Современные принципы этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С презентация

Г.Г.

КАФЕДРА ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ И ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ АО «МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ АСТАНА»

липидов и белков Е1,Е2 - обеспечивают связывание вируса с клеткой и проникновение в нее
Вирус может существовать в организме в виде набора близкородственных,но не идентичных вирусных частиц - квазивиды
6 генотипов, более 90 субтипов
6 неструктурных белков (N) и 3 структурных белка

3

1b,2a, 2b,3а

1c

3

4

4

4

5

6

6

1a, 1b, 2а, 3а

антител к различным белкам
2. Спектр антител (антитела к отдель-
ным белкам Core, NS3, NS4, NS5)
3. РНК вируса ГС

НА ЭКСПЕРТНОЙ КОМИССИИ ПО ВОПРОСАМ РАЗВИТИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ПРОТОКОЛ N6 ОТ «05» МАЯ 2014 ГОДА

• Эрадикация ВГС с целью предотвращения развития цирроза печени, ГЦК и смерти (рекомендация A1)
• У пациентов с циррозом печени – снижение частоты декомпенсации и риска ГЦК (для данной группы пациентов необходимо продолжать скрининг ГЦК) (рекомендация A1)
• Конечная точка терапии – устойчивый вирусологический ответ (УВО) – неопределяемый уровень HCV RNA (<15 МЕ/мл) на 24 неделе после окончания терапии (рекомендация A1)

ЦЕЛИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ:

быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения терапии (рекомендация А1)
Лечение пациентов со стадией фиброза F3-F4 по METAVIR должно проводиться в первоочередном порядке (рекомендация А1)
Лечение пациентов со стадией фиброза F2 по METAVIR показано в плановом порядке
У пациентов с менее тяжелым заболеванием (F0-F1) проведение терапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке (рекомендация B1)

противовирусной терапии

NIH Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology 2002;36:S3-S20.

стандартные (обычные) пегилированные

Самые первые применялись
для лечения гепатита С


ПЕГИНТРОН - ПЕГАСИС
первый из ПЕГ – последний

Подавляют репликацию вирусов гепатита В, С, D
Повышают чувствительность клеток мишеней к собственному интерферону
Стимулируют продукцию эндогенного интерферона
Обладают иммуномодулирующим свойством

кислот

Блокирование внутриклеточного деления вируса

HCV

РНК HCV

Предел определения

6 месяцев

Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000.

– early virological response)
Снижение вирусной нагрузки более, чем на 2log от исходной или неопределяемый уровень РНК HCV на 12 неделе лечения
Ответ по окончании лечения (End-of-treatment response)
Неопределяемый уровень РНК HCV после окончания лечения (24 недели для генотипа HCV 2/3, 48 недель для HCV генотип 1)
Устойчивый вирусологический ответ (SVR- sustained virological response
Неопределяемый уровень РНК HCV через 24 недели (6 месяцев) после окончания лечения
Неответчики – Non-response
Выявляемый уровень РНК HCV после окончания лечения
Рецидив - Relapse
Неопределяемый уровень РНК HCV после окончания лечения, но становится определяемым в течение 6 месяцев после окончания лечения

Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000.

мг

Пегасис 180мкг 1 раз/нед + рибавирин 1000-1200 мг

24 недели

48 недель

– исходная вирусная нагрузка

12 неделя

ПЦР количественный – вирусная нагрузка

Результат: вирус не определяется или снижение вирусной нагрузки более, чем на 2log от исходного

ПЦР (HCV) качественный

6 мес после лечения

ПЦР (HCV) качественный

Результат: снижение вирусной нагрузки менее, чем на 2log от исходного

Завершается полный курс лечения

Есть РВО

Нет РВО

Прекращение лечения

УВО

наблюдение

л е ч е н и е

диагноз

гепатологии и колопроктологии, 2002

Факторы, влияющие на течение и прогноз ХГС

пациентов в Европе и Северной Америке генотипом 1 ВГС не превышает 40–50 %.
Плохо переносится пациентами
Необходимость проведения длительных курсов лечения (24–48 недель)
Развитие резистентности у возбудителя
В связи с непереносимостью интерферона или наличием противопоказаний к его применению эту комбинацию не может получать значительная часть больных

Zeng Q.L., Zhang J.Y., Zhang Z., et al. Sofosbuvir and ABT-450: terminator of hepatitis C virus? World J Gastroenterol. 2013 Jun 7;19(21):3199–206.

(избирательно ингибирующие репликацию вируса) группы ингибиторов протеазы NS3/4A: боцепревир и телапревир
Применение боцепревира и телапревира в составе тройной терапии (с рибавирином и пегинтерфероном) позволило повысить эффективность лечения пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС.
Тройная терапия была одобрена в качестве нового стандарта лечения больных генотипом 1 ВГС в США, Европе и Японии.

Heim M.H. 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nat Rev Immunol. 2013;13:535–42.

антител к различным белкам
2. Спектр антител (антитела к отдель-
ным белкам Core, NS3, NS4, NS5)
3. РНК вируса ГС

пациентов, при инфекции, вызванной генотипом ВСГ 1b, у больных с генотипом IL28B CC и в отсутствие выраженного фиброза или цирроза печени
Телапревир и боцепревир провоцируют развитие резистентности вирусов, что может приводить к неэффективности лечения
Оба препарата имеют короткий период полувыведения, вызывающий необходимость трехкратного приема в сутки, снижающий приверженность к лечению
Препараты оказывают ингибирующее действие на цитохром P4503A4 - множественные клинически значимые лекарственные взаимодействия.
Препараты могут вызывать серьезные побочные эффекты - анемия, утомляемость, сыпь, зуд, тошнота

Park C., Jiang S., Lawson K.A .Efficacy and safety of telaprevir and boceprevir in patients with hepatitis C genotype 1: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2013 Nov 16. [Epub ahead of print]

печени - 48,6 % при применении телапревира и 38 % – боцепревира, связанная с ними летальность – 2 %
Тяжелые реакции гиперчувствительности - поражения кожи, с летальными исходами при применении телапревира
Прямые затраты на достижение 1 случая УВО составляют примерно 189 тыс. долл.
Компания Merck в 2015 году прекращает производство и дистрибуцию в США препарата от гепатита С  «Victrelis (Боцепревир)"

Backus L.I., Belperio P.S., Shahoumaian T.A., Cheung R., Mole L.A. Comparative effectiveness of the hepatitis C virus protease inhibitors boceprevir and telaprevir in a large US cohort. Aliment Pharmacol. Ther. 2014;39:93–103.

применению
Ингибитор протеазы NS3/4A
1 раз в сутки 12 недель в сочетании с 24- или 48-недельным курсами приема пегинтерферона и рибавирина
Показания - генотип 1 ВГС, у пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не леченных или в отношении которых оказалась неэффективной предшествующая терапия
УВО при применении симепревира в составе тройной терапии - 93–96 % больных, ранее не получавших лечение
УВО - в 68–79 % случаев среди больных, не ответивших на предыдущую противовирусную терапию
Эффективность симепревира существенно ниже у пациентов с полиморфизмом NS3 Q80K, инфицированных генотипом 1а ВГC
Побочные эффекты - кожные сыпи, зуд, тошнота, реакции фотосенсибилизации
Объявленная производителем (Янссен) цена симепревира – 22 120 долл. за упаковку, содержащую 28 капсул по 150 мг и рассчитанную в среднем на месяц лечения
Стоимость 3-месячного курса составит 66 360 долл.

печени (EASL)
22-26 апреля 2015 г.
Вена (Австрия)

печени (стадия F3-F4 по шкале Metavir)
Декомпенсированный цирроз
ВИЧ/ВГС
ВГВ/ВГС
Ожидающие или прошедшие трансплантацию печени
С клинически-значимыми внепеченочными проявлениями инфекции
С дебилитирующей усталостью

Высокий риск будет оставаться реальностью для пациентов во многих европейских странах до тех пор, пока не будут снижены цены на противовирусные препараты.
Рекомендуются - безинтерфероновые режимы терапии.

В конце ноября 2013 г. рекомендован к регистрации в Евросоюзе Европейским комитетом по лекарственным препаратам для человека
Ингибитор белка NS5B (вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы) - ключевая роль в процессе репликации ВГС
Пролекарство превращается в фармакологически активный метаболит GS-461203 в результате внутриклеточной трансформации
Период полувыведения GS-461203 терапевтические концентрации в крови 27 часов - однократный прием в сутки
4 клинических исследований III фазы (FISSION, POSITRON, FUSION и NEUTRINO) - достижение УВО через 12 недель после окончания терапии

Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jan;15(1):121–30

(HARVONI «Gilead Sciences, Inc») +/- рибавирин: генотипы 1, 4, 5 и 6
Паритапревир / ритонавир / омбитасвир + дасабувир  +/- рибавирин: генотип 1
Софосбувир + симепревир +/- рибавирин: генотип 1 и 4
Софосбувир + даклатасвир  +/- рибавирин: любые генотипы
Паритапревир / ритонавир / омбитасвир +/- рибавирин: генотип 4

печени - «софосбувир / ледипасвир» (HARVONI «Gilead Sciences, Inc») 8 недель и без рибавирина
Пациенты с ВГС генотип 1 и с признаками цирроза - добавить рибавирин к терапии 24 недели.
ВГС генотип 1b - рекомендации по лечению не отличаются.

интерферон альфа-2а + рибавирин + симепревир: генотипы 1 и 4

ледипасвир (генотипы 1, 4, 5, и 6)
софосбувир + даклатасвир (любые генотипы)

Тематические ссылки:
• New EASL guidelines prioritise interferon-free hepatitis C treatment
• Download the guidelines from the EASL website

- 2 %
12-недельный курс лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином – 1 %
24-недельный курс рибавирина с пегинтерфероном - 11 %
Серьезные и тяжелые нежелательные реакции во всех исследованиях софосбувира наблюдались очень редко
Наиболее частые побочные эффекты - утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница

Нежелательные явления (FISSION) %

лечения одного пациента - более 80 тыс. дол.
Цена 1 таблетки препарата в рамках программы сострадательного доступа во Франции – 666 евро
3-месячный курс лечения, содержащего интерферон - 59 195 евро
6-месячный курс безинтерфероновой двойной терапии – 113 890 евро
12-недельный курс софосбувира в суточной дозе 400 мг - 68–136 долл. (исследования VALENCE)

Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jan;15(1):121–30

с использованием комбинации «гразопревир + элбасвир» позволял вылечить 95% ранее нелеченных пациентов с ВГС генотип 1, 4 или 6.
Комбинированный таблетированный препарат «гразопревир/элбасвир» вскоре пройдёт лицензирование в Соединённых Штатах Америки, Европе и некоторых других странах и возможно будет одобрен для применения к концу 2015 года.
Препарат станет третьим комбинированным препаратом, используемым в безинтерфероновых схемах терапии и выпускаемый одной и той же компанией.

Тематические ссылки:
• Grazoprevir / elbasvir highly effective in previously untreated hepatitis C

- пациенты с любыми генотипами ВГС (1 - 6), с выраженным нарушением функции печени в результате цирроза печени или прошедшие трансплантацию печени:

12-недельный безинтерфероновый курс терапии по схеме «софосбувир + даклатасвир + рибавирин»
Стойкий вирусологический ответ
83% пациентов с гепатитом С и тяжёлыми проявлениями цирроза печени
94% пациентов, прошедших трансплантацию печени
пациенты с трудно поддающимся лечению ВГС генотип 3

с хроническим ВГ С 1-го генотипа в 25 странах.
Сочетание трех различных механизмов действия прерывает процесс репликации вируса гепатита С - устойчивый вирусологический ответ у пациентов разных групп

Исследуемая схема
ABT-450/ритонавира (150/100 мг) в сочетании с омбитасвиром (АВТ-267) в дозе 25 мг, 1 раз в сутки
дасабувира (АВТ-333) 250 мг, в комбинации с рибавирином (дозируется по массе тела) или без него, 2 раза в сутки.

человека Европейского агентства по лекарственным средствам: VIEKIRAX для перорального приема без применения интерферона (омбитасвир/паритапревир/ритонавир) + EXVIERA (дасабувир) в сочетании с рибавирином или без него - генотипы 1 и 4.
VIEKIRAX – 150 мг паритапревира, ингибитора протеазы NS3/4A и 100 мг ритонавира с 25 мг омбитасвира, ингибитора NS5A (1 раз в день)
EXVIERA - 250 мг дасабувира, ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5B (2 раза в день) без рибавирина или с рибавирином.
Новая схема AbbVie содержит три антивирусных препарата прямого действия, каждый из которых блокирует конкретный белок, задействованный в процессе репликации вируса гепатита С.
Генотип 4 - паритапревир/ритонавир (150 мг/100 мг) и омбитасвир (25 мг) 1 раз в день с рибавирином (2 раза в день)

Положительное заключение основано на результатах шести клинических исследований фазы 3 (SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, PEARL-II, PEARL-III, PEARL-IV и TURQUOISE-II), в которых приняли участие более 2300 пациентов в 25 странах, а также исследовании фазы 2 (PEARL-I), проведенного среди пациентов с генотипом 4 без цирроза, также как и предварительных данных исследования ТURQUOISE-I для пациентов с генотипом 1 и ко-инфицированных пациентов с ВИЧ-1 и исследования CORAL-I среди пациентов с трансплантацией печени.