Презентация на тему Лекция 1 Лекарственные средства из группы производных бензолсульфокислот Доц. Яворская Л.П.

Лекция 1
Лекарственные средства из группы производных бензолсульфокислот

Доц. Яворская Л.П.

План
1. Лекарственные средства из группы хлорпроизводных амидов бензолсульфокислоты – хлорамины, пантоцид.
2. Производные алкилуреидов бензолсульфокислот как гипогликемические средства – хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид.

Сульфатная кислота – H2SO4 HO–SO2–OH HO–SO3H
Бензолсульфокислота (бензенсульфатная к-та, сульфобензойная к-та) – продукт замещения одной группы –ОН в молекуле сульфатной к-ты на бензеновое ядро –С6Н5:
С6Н5–SO2–OH С6Н5–SO3H Графическая формула:

Введение сульфогруппы –SO3H в ароматическое ядро придает веществу кислотных свойств, способствует растворимости его в воде и понижает токсичность.
Бензолсульфокислота образует ряд производных, среди которых имеются важные лекарственные средства – производные амидов (хлорамин, пантоцид) и алкилуреидов (хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид).

Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты
Амид бензолсульфокислоты – С6Н5– SO2NH2

Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты имеют общую формулу
где R – H, COOH
R1 – Na, Cl
Замена одного або двух атомов Гидрогена в бензолсульфамидной группе на Хлор приводит к образованию нестойких соединений – хлораминов, которые легко разлагаются с выделением „активного хлора”, который проявляет окислительные свойства. Поэтому хлорамины имеют вираженные антисептические и дезинфицирующие свойства.

Известны различные хлорамины.
1. Хлорамин Б и дихлорамин Б (буква Б означает, что исходным сырьем для синтеза является бензол, вырабатывается у нас)

2. Хлорамин Т и дихлорамин Т (буква Т означает, что исходным сырьем для синтеза является толуол, вырабатывается за рубежом).

Дихлорамины имеют большее содержание активного хлора.
Сущность действия хлораминов состоит в том, что они в водной среде гидролизуют с образованием гипохлоритной кислоты HClO, которая проявляет сильные окислительные свойства за счет кислородного распада:
HClO → HCl + O 2HClO → 2HCl + O2
или выделения ”активного хлора” Cl2:
2HOCl → Cl2 + Н2O2 → Cl2 + Н2O + О
или
4HOCl → 2Cl2 + 2Н2O + О2

Аналогичное действие имеют гипохлориты, например, натрия гипохлорит NaClO, который в воде гидролизует до гипохлоритной кислоты:
NaClO + НОН ⇔ NaОН + НСlO
Но преимущество хлораминов перед гипохлоритами состоит в том, что они не образуют щелочи NaОН, которая разъедает поверхность раны.

Хлорамин
Сhloraminum

Химическое название: натрия N-хлор-4-метилбензол-сульфонимида тригидрат, N-хлорбензолсульфамид-натрия тригидрат.

Получение
Синтез хлорамина из толуола.
а) Получение п-хлорангидрида толуолсульфокислоты (п-толуолсульфохлорида) при взаимодействии толуола С6Н5СН3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидрид сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl:

б) Получение амида п-толуолсульфокислоты (п-толуолсульфамида) в результате взаимодействия п-толуолсульфохлорида с аммиаком NH3:

Осадок толуолсульфамида отфильтровывают и промывают водой от хлоридов.
в) Хлорирование п-толуолсульфамида при обработке его раствором натрий гипохлорита NaClO:

В реакционной смеси не должно быть избытка NaClO, так как образующаяся при его гидролизе щелочь NaOН (см. выше) изменяет протекание реакции в сторону образования соединения, не имеющего активного хлора, а атом Гидрогена амидогруппы проявляет раздражающее действие.
Чтобы не допустить этой реакции, в третьей стадии синтеза к реакционной смеси прибавляют концентрированный раствор натрий хлорида NaCl.

Свойства
Описание. ГФУ. Кристаллический порошок белого або белого с желтоватым оттенком цвета.
Растворимость. Легко растворим в воде Р, растворим в 96 % спирте Р, практически нерастворим в эфире Р.
Содержит 25–29 % активного хлора* (* активный хлор – это хлор Cl2, который способен вытеснять из калий йодида KI свободный йод I2).

На воздухе хлорамин разлагается под действием углекислого газа СО2 и слышен запах хлор(І) оксида Cl2O:

При быстром нагревании хлорамин разлагается со взрывом и вспышкой.

Идентификация
А. Гидролиз препарата и действие водного раствора на индикаторы.
H3C–С6Н4–SO–NСl–ONa + HOH → H3C–С6Н4–SO2–NH2 + NaСlO
NaClO + НОН ⇔ NaОН + НСlO
2HClO → 2HCl + O2↑
4HOCl → 2Cl2 + 2Н2O + О2
В. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате хлорид-ионов.
Cl– + Ag+ → AgCl↓

С. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате сульфат-ионов
SO42– + Ba2+ → BaSO4
D. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате ионов Na+

Нефармакопейная реакция
1. ГФ ІХ. Реакция с раствором KI в присутствии хлороформа (идентификация хлора – продукта хлорного распада).

Испытания на чистоту
1. Прозрачность раствора.
2. Цветность раствора.
3. рН раствора S.
4. Ортопроизводные.
5. Остаток, нерастворимый в этаноле.

Количественное определение
Йодометрия, титрованне по заместителю

Cl2 + 2KI → I2 + 2KCl;
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6.
Еm = М. м./2

Хранение
В воздухонепроницаемом контейнере, у захищ. от света, сухом и прохладном месте, при темп. от 8 °С до 15 °С.
Применение. Наружное антисептическое и дезодорирующее средство.
Применяют для лечения инфицированных ран (1,5–2 % р-ры – промывание ран, смачивание тампонов и салфеток), дезинфекции рук (0,25–0,5 % р-р), обработки неметал. инструментария, обеззараживания предметов ухода за больными (1–3 % р-р), при туберкулезной инфекции (5 % р-р).
Для дезинфекции иногда используют “активированные” растворы хлорамина: добавление NH3, (NH4)2SO4 или NH4Cl усиливает бактерицидные свойства растворов.

Пантоцид Pantocidum
Не менее 50 % активного хлора

Химическое название: N-дихлор-п-карбоксибензолсульфамид, п-дихлорсульфамидобензойная кислота. Это производное дихлорамина.

Получение
Синтез пантоцида из толуола. Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорамина). а) Получение хлорангидрида толуолсульфокислоты при взаимодействии толуола С6Н5СН3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl:

б) Получение амида толуолсульфокислоты в результате взаимодействия п-толуолсульфохлорида с аммиаком NH3:



Осадок толуолсульфамида отфильтровывают и промывают водой от хлоридов.
в) Окисление толуолсульфамида при обработке его хромовой смесью (р-р K2Cr2O7 и конц. H2SO4) до п-сульфамидобензойной кислоты:

г) Пропускание газа хлора Cl2 сквозь щелочной раствор п-сульфамидобензойной к-ты до полного осаждения пантоцида:

г) Пропускание газа хлора Cl2 сквозь щелочной раствор п-сульфамидобензойной к-ты до полного осаждения пантоцида:

Свойства
Описание. Белый порошок со слабым запахом хлора.
Растворимость. Очень мало растворим в воде и разбавленных к-тах, легко растворим в р-рах едких и углекислых щелочей.
Натриевая соль пантоцида легко растворима в воде. Поэтому таблетки пантоцида всегда содержат 50 % безводного натрия карбоната.

Идентификация
Гидролиз препарата и действие водного раствора на индикаторы.

2HClO → 2HCl + O2↑
4HOCl → 2Cl2 + 2Н2O + О2

2. Реакция с раствором КІ в присутствии хлороформа (идентификация хлора – продукта хлорного распада).

Испытания на чистоту
Количественное определение

Cl2 + 2KI → I2 + 2KCl

Йодометрия, титрованне по заместителю

4HOCl → 2Cl2 + 2Н2O + О2
Cl2 + 2KI → 2KCl + I2
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
Em = М. м. Cl2/2 = А. м. Cl

Хранение
В плотно укопоренном контейнере, предохраняющем от действия света, в сухом и прохладном месте (чтобы не допустить разложения препарата и уменьшения содержания активного хлора).
Применение. Активное антисептическое средство.
Применяют главным образом для обеззараживания воды (поэтому слышен слабый запах хлора), используя таблетки, содержащие пантоцид 0,0082 г, безводный Na2CO3 0,0036 г и NaCl 0,1082 г. Одна таблетка содержит 3 мг активного хлора.

Для обеззараживания воды применяют по 1 таблетке пантоцида на 0,5–0,75 л воды, а при сильном заражении воды на тот же обьем воды используют до 2 таблеток пантоцида. Обеззараживание происходит в течение 15 минут.
Используют пантоцид также для дезинфекции рук (1–1,5 % р-ы), спринцеваний и обработки ран (0,1–0,5 % р-ры).

Лекарственные средства – производные алкилуреидов бензолсульфокислот

Бензолсульфокислота – С6Н5–SO2OH

Мочевина (карбамид) – амид карбонатной кислоты Н2СО3

Уреиды –N-ацилпроизводные мочевины:

Алкилуреиды бензолсульфокислоты:

Алкилуреиды бензолсульфокислоты понижают уровень сахара в крови и поэтому применяются для лечения диабета ІІ типа (инсулинонезависимого диабета). Известно более 15 тысяч сульфамидных препаратов с гипогликемическим действием, среди которых важное место занимают сульфонилмочевины и их производные (хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид).

Хлорпропамид
Chlorpropamidum
Chlorpropamide

Химическое название: N-(п-хлорбензолсульфонил)-N’-пропилмочевина.

Получение
Синтез хлорпропамида из хлорбензола.
а) Получение хлорангидрида п-хлорбензолсульфокислоты (п-хлорбензолсульфохлорида) при взаимодействии хлорбензола С6Н5Сl с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl:

б) Получение амида п-хлорбензолсульфокислоты (п-хлорбензолсульфамида) в результате взаимодействия п-хлорбензолсульфохлорида с аммиаком NH3:

в) Конденсация п-хлорбензолсульфамида с мочевиной H2N–CO–NH2 и пропиламином С3Н7NH2:

2. Синтез хлорпропамида из хлорбензола с использованием фосгена.
Синтез состоит из ряда стадий.
а) см. метод 1 – получают п-хлорбензолсульфамид:

б) Конденсация п-хлорбензолсульфамида с фосгеном Cl–CO–Cl

в) Конденсация с пропиламином С3Н7NH2:

Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Температура плавления 126–130 °С.
Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте, ацетоне, бензоле и хлороформе, мало растворим в эфире, растворим в растворах едких щелочей*.
*Наличие сульфамидной группы –SO2–NH– обуславливает кислую реакцию спиртовых растворов, а также растворимость таких препаратов в воде.

Идентификация
Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза.

2. Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза.

3. Минерализация препарата и выявление Сульфура и Хлора.
а) Выявление в фильтрате сульфат-ионов

SO42– + Ba2+ → BaSO4

б) Выявление в фильтрате хлорид-ионов

Cl– + Ag+ → AgCl↓
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O

[Ag(NH3)2]Cl + 2HNO3 → AgCl↓ + 2NH4NO3

4. УФ-спектроскопия. Определение удельного показателя поглощения растворов хлорпропамида в этаноле или НСІ.
Испытания на чистоту
1. Общие примеси хлоридов – в пределах эталонов.
2. Сульфаты (недопустимая примесь). 0,3 г препарата взбалтывают с 30 мл воды и фильтруют. Фильтрат не должен давать реакции на сульфаты.
3. Потеря массы при высушивании. Не должна превышать 0,5 %.
4. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

Количественное определение
Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора

Em = М. м.

2. Гравиметрия.
Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укопоренном контейнере, в сухом, защищенном от света месте (чтобы не допустить гидролиза препарата).
В. р. д. внутрь 0,3 г. В. с. д. внутрь 1,0 г.
Применение. Гипогликемическое (сахаропонижающее, антидиабетическое) средство.
Действие производных сульфонилмочевины связано со стимуляцией ими β-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина, а также увеличением количества инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях. Одной из важных особенностей этих препаратов является их эффективность при пероральном применении. Эти препараты обычно назначают больным при легких формах сахарного диабета в возрасте старше 35 лет.

По химическому строению и фармакологическому действию хлорпропамид близок к бутамиду, однако более активен и оказывает сахаропонижающее действие в меньших дозах. Антибактериального эффекта не проявляет. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (пик концентрации в крови достигается через 2–4 часа). Медленно выделяется почками, главным образом в неизмененном виде. Длительность действия после однократного приема составляет 24–36 часов, поэтому хлорпропамид можно принимать 1 раз в сутки.
Назначают внутрь утром перед едой (или во время завтрака), начиная с 0,5 г препарата 1 раз в день. В случае плохой переносимости препарат назначают непосредственно после еды. Некоторым больным рекомендуют в вечерние часы еще принимать другие препараты этой группы (сульфонилмочевины). Хлорпропамид в вечернее время принимать не рекомендуется.

При нормализации уровня сахара в крови дозу препарата уменьшают до 0,125 г через каждые 2 недели.
При замене инсулина хлорпропамидом ориентировочная доза 0,25 г хлорпропамида вместо 20 ЕД инсулина.
Противопоказания: нарушение функции печени и почек, а также лицам пожилого возраста. Не рекомендуется принимать препарат при инсулинозависимом диабете (диабете І типа).
Форма выпуска: таблетки по 0,1 г и 0,25 г.

Бутамид
Butamidum
Tolbutamide*
Tolbutamidum

Химическое название: N-(п-метилбензолсульфонил)-N’-бутилмочевина.

Получение
1. Синтез бутамида из толуола. Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорпропамида и хлорамина). а) Получение хлорангидрида п-толуолсульфокислоты (п-толуолсульфохлорида) при взаимодействии толуола С6Н5СН3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl:

б) Получение амида п-толуолсульфокислоты (п-толуолсульфамида) в результате взаимодействия п-толуолсульфохлорида с аммиаком NH3:

в) Конденсация Na-п-толуолсульфамида с бутилизоцианатом* С4H9–N=C=O, а затем взаимодействие с хлоридной кислотой HCl:

Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха или с очень слабым запахом, слегка горького вкуса. Температура плавления 126–130 °С.
Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в 95 % спирте, легко растворим в ацетоне и хлороформе, мало растворим в эфире.

Идентификация
1. Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза

2. Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза

3. Минерализация препарата и выявление Сульфура.
SO42– + Ba2+ → BaSO4
4. УФ-спектроскопия.
Испытания на чистоту
1. Общие примеси хлоридов – в пределах эталонов.
2. Сульфаты (недопустимая примесь). 0,3 г препарата взбалтывают в течение 2 минут с 30 мл воды и фильтруют. Фильтрат не должен давать реакции на сульфаты.
3. Потеря массы при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100–105 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

4. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

Количественное определение
ГФ Х. Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора

Em = М. м.

2. Гравиметрия.

Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укопоренном контейнере, в сухом месте.
В. р. д. внутрь 1,5 г.
В. с. д. внутрь 4,0 г.
Применение. Гипогликемическое (антидиабетическое) средство.
Бутамид – один из основных представителей пероральных гипогликемизирующих производных сульфонилмочевины. Понижение уровня сахара наиболее выражено в первые 5–6 часов после прийома препарата и продолжается до 12 часов (после однократного применения).

Назначают в начале лечения по 2 г в сутки: 1 г (2 таблетки по 0,5 г) утром за 1 час до еды и 1 г – в 5–6 часов вечера. Увеличение дозы свыше 2 г к нарастанию эффекта обычно не приводит. При нормализации уровня сахара в крови поддерживающая доза – по 0,5 г утром и во второй половине дня.
Если больной принимал инсулин (не менее 40 ЕД в сутки), то бутамид назначают в дозе 1 г 2 раза в сутки, а инсулин уменьшают наполовину. Если инсулина больному требуется менее 10 ЕД в сутки, то применяя бутамид, инсулин можно отменить.
Лечение больных бутамидом производят под тщательным наблюдением врача (определенная диета, систематический анализ крови на содержание сахара, общий анализ крови).

Противопоказания: заболевания печени и почек, лейкопения, острые инфекционные болезни, при беременности и лактации, в детском и юношеском возрасте, оперативных вмешательствах, при аллергических рекакциях на сульфаниламидные препараты.
Форма выпуска: таблетки по 0,25 г и 0,5 г.

Букарбан Машк. Bucarban
Карбутамид*
Надизан, Оранил

Химическое название: N-(п-аминобензолсульфонил)-N’-бутилмочевина или N-(4-аминобензолсульфонил)-N’-н-бутилкарбамид.
Букарбан по химическому строению отличается от бутамида наличием аминогруппы –NH2 в п-положении бензенового цикла (вместо метильной группы –СН3).

Получение 1. Синтез букарбана из ацетанилида.

Ацетанилид получают ацетилированием анилина с помощью ацетатной кислоты СН3СООН или ацетангидрида (СН3СО)2О:

Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорпропамида и хлорамина). а) Взаимодействие ацетанилида Н3С–СО–NH–С6Н5 с хлорсульфоновой к-той (хлорангидридом сульфатной к-ты) HO–SO2–Cl с образованием хлорангидрида п-ацетилсульфаниловой к-ты (ацетсульфанилхлорида):

б) Конденсация п-aцетсульфанилхлорида с калий цианатом K–O–C≡N (изомерен с изоцианатом K–N=C=O) с образованием п-ацетаминобензолсульфонилизоцианата:

в) Реакция с н-бутиламином С4H9NН2 c последующим гидролизом ацетилбукарбана с образованием букарбана:

Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок. Температура плавления 140–143 °С.
Растворимость. Нерастворим в воде, легко растворим в щелочах (наличие в молекуле сульфамидной группы –SО2–NH–) и разбавленных минеральных кислотах ( наличие в молекуле аминогруппы –NH2), растворим в спирте.

Идентификация
Реакция на первичную ароматическую аминогруппу (ГФУ) (получение азокрасителя с помощью реакции диазотирования с последующим азосочетанием).

2. Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза

3. Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза

4. Минерализация препарата и выявление Сульфура.
SO42– + Ba2+ → BaSO4
5. ИК-спектроскопия.

Количественное определение
Нитритометрия, прямое титрование

5NaNO2 +2KIО3 + 2HCl → I2 + 5NaNO3 + 2KCl + H2O
Еm = М. м.

2. Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора

Em = М. м.

Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укопоренном контейнере, в сухом месте.
Применение. Оральное антидиабетическое (гипогликемическое) средство. Букарбан проявляет более сильное гипогликемическое действие по сравнению с бутамидом, но более токсичен.
В связи с наличием в молекуле аминогруппы –NH2 при бензеновом цикле, что характерно для сульфаниламидных препаратов антибактериального действия, этот препарат может вызывать изменения микрофлоры кишечника и желудочно-кишечные нарушения.

Кроме того, он чаще вызывает кожно-аллергические явления и нарушения кровообразования.
Применяют орально по 0,5–3 г в день. Показания и дозы такие же, как для бутамида. Возможна комбинация с инсулином.
Лечение больных букарбаном производят под тщательным наблюдением врача (систематический анализ суточной мочи и крови на содержание глюкозы, общий анализ крови не реже 1 раз в 2 недели).
Противопоказания такие же, как для бутамида.
Форма выпуска: таблетки по 0,5 г в упаковке по 50 шт.

Глибенкламид ГФУ, дополн. 1
Glibenclamidum
Maninil*
Глюкобене

Химическое название: 1-[[4-[2-[(5-хлор-2-метоксибензоил)амино]этил]фенил]сульфонил]-3-циклогексилкарбамид

Свойства
Описание. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета.
Растворимость. ГФУ, дополн. 1. Практически нерастворим в воде Р, умеренно растворим в метиленхлориде Р, мало растворим в 96 % спирте Р и метаноле Р.
Идентификация
А. Определение температуры плавления.
В. УФ-спектроскопия.
С. ИК-спектроскопия.
D. Тонкослойная хроматография.

Е. Флуоресценция раствора субстанции в сульфатной кислоте.
Испытания на чистоту
1. Прозрачность и цветность раствора. Раствор субстанции в 96 % спирте Р должен быть прозрачным.
2. Сопутствующие примеси полупродукта синтеза определяют методом тонкослойной хроматографии.

3. Общие примеси тяжелых металлов – в пределах эталона. Не более 0,002 % (20 ppm).
4. Потеря массы при высушивании. Не должна превышать 1,0 %.
5. Сульфатная зола. Сульфатная зола из 1,0 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

Количественное определение
Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора

Еm = М. м.

Хранение. В плотно укупорен. контейнере, в защищен. от света месте.
Применение. Гипогликемическое (антидиабетическое) средство ІІ поколения.
Подобно другим антидиабетическим производным сульфонилмочевины, глибенкламид является стимулятором β-клеток поджелудочной железы. В отличие от других противодиабетических препаратов проявляет большую активность, быстрее всасывается, относительно хорошо переносится. Максимальная кон-ция в крови наступает через 1–2 часа, длительность действия 8–12 часов. Принимают внутрь после еды 1–2 раза в день, начиная с 0,0025 г.
Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг) по 20 штук в упаковке.