Лекція 21 Похідні дибензазепіну, бенздіазепіну як транквілізатори і нейролептики: методи синтезу, властивості, аналіз. Доц. Яворська Л.П. презентация

Содержание

ПЛАН Лекарственные средства, производные дибензазепина (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амитриптилин, карбамазепин). Лекарственные средства из группы транквилизаторов производных бензодиазепина: хлордиазепоксид, мезапам, диазепам, оксазепам, феназепам, нитразепам.

Слайд 1Лекція 21

Похідні дибензазепіну, бенздіазепіну як транквілізатори і нейролептики: методи синтезу, властивості,

аналіз.


Доц. Яворська Л.П.

Слайд 2ПЛАН
Лекарственные средства, производные дибензазепина (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амитриптилин, карбамазепин).
Лекарственные средства

из группы транквилизаторов производных бензодиазепина: хлордиазепоксид, мезапам, диазепам, оксазепам, феназепам, нитразепам.

Слайд 3
Производные дибензоазепина
Азепин — семичленный гетероцикл с одним атомом

азота, дибензоазепин и его дигидропроизводные (иминодибензил) представляют собой гетероциклические системы, включающие по два бензольных ядра:




Производные дибензазепина применяются как антидепрессанты (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амитриптилин) и противосудорожные средства (карбамазепин).

Слайд 4 В 1957 г. была обнаружена антидепрессивная активность у N-(3-диметиламинопропил)-

иминодибензила гидрохлорида (имипрамин), получившего название имизин . Затем были синтезированы ряд близких к нему по химической структуре соединений аналогичного действия производных дибензоазепина, дигидродибензоазепина, дибензоциклогептена, диазафеноксазина. Учитывая наличие в молекулах препаратов трех циклов, они получили название трициклических антидепрессантов. Одним из их представителей является препарат карбамазепин, производное дибензоазепина.

Слайд 5
Карбамазепин (Финлепсин) По физическим свойствам карбамазепин представляет собой кристаллическое вещество практически нерастворимое

в воде и эфире, растворимое в этаноле и хлороформе



Слайд 6Идентификация карбамазепина
Подлинность карбамазепина устанавливают по цветной реакции его смеси с азотной

кислотой, нагревание которой на водяной бане приводит к появлению оранжево-красной окраски.
Воздействие ультрафиолетового излучения (с длиной волны 365 нм) на кристаллы препарата вызывает интенсивное синее свечение.
Подтвердить подлинность препарата можно так же по ИК-спектру, который сравнивают со спектром сравнения.

Слайд 7Количественное определение карбамазепина
Методом УФ-спектрофотометрии в максимуме поглощения (285 нм),

используя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут путем сравнения результатов измерений со стандартным образцом препарата.
Хранение
Хранят карбамазепин по списку Б, в плотно укупоренной таре.
Применение
Применяют как противосудорожное и противоэпилептическое средство внутрь в виде таблеток по 0,2 г.

Слайд 8

Имипрамин (Imipraminum) Имизин







5-(3-диметиламинопропил)-
10,11 - дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепина гидрохлорид
Амитриптилин (Amitriptylinum)







5-(3-диметиламино-пропилиден)-10,11 –дигидродибензоцикло-гептена гидрохлорид

Слайд 9

Дезипрамин (Desipraminum)






5-(3-метиламинопропил)-
10,11 - дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина гидрохлорид
Кломипрамин (Clomipraminum)






3-хлор-5-(3-диметил-аминопропил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепина гидрохлорид


Слайд 10Применение
Имипрамин – антидепрессант со стимулирующим эффектом. Применяется при депрессивных состояниях различной

этиологии, у детей при функциональном энурезе. Выпускают в таблетках по 25 мг и ампулах по 2 мл 1,25 % раствора.
Дезипрамин – деметилированный аналог имизина. Применение такое же. Выпускают в драже по 25 мг.
Кломипрамин применяют при разных формах депрессии, в отличии от имипрамина не усиливает чувство страха и тревоги. Выпускают в капсулах и таблетках по 10, 25 и 50 мг; в ампулах по 2 мл 1,25 % раствора.
Амитриптилин –наиболее часто назначаемый трициклический антидепрессант. Выпускают в таблетках по 0,025 мг и в ампулах по 2 мл 1 % раствора.

Слайд 11
Производные бензодиазепина
3Н-1,4-Бензодиазепин – гетероциклическая система, включающая

ядро бензена и семичленный гетероцикл с двумя атомами Нитрогена в положении 1,4 – 1,4-диазепина:





Интерес к этим препаратам был вызван их активным транквилизирующим (успокаивающим центральную нервную систему) действием.

Слайд 12 Лекарственные средства из этой

группы начали применять с начала 60-х годов ХХ ст. В настоящее время в мировой практике применяется около 20 препаратов из группы 1,4-бензодиазепина. К ним относятся современные транквилизаторы, обладающие седативным эффектом при минимальном воздействии на двигательные и мыслительные функции. В отличие от нейролептиков не проявляют антипсихотической активности. Они обладают анксиолитическим (противотривожным), седативно-гипнотическим, снотворным, противосудорожным действием.

Слайд 13
Изучение зависимости между химической структурой молекулы и транквилизирующей активностью

показало, что у бензодиазепинового цикла необходимо наличие в положении 5 фенильного радикала; в положении 7 — атома хлора, брома или нитрогруппы; кетогруппы или вторичного амина — в положении 2. Исходя из этого осуществлен синтез целого ряда препаратов, производных бензодиазепина, имеющих общую формулу:


Слайд 14
Хлозепид
Chlozepidum
Хлордиазепоксид*,
Элениум
Elenium
Химическое название: 2-метиламино-5-фенил-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепин-4-оксид
Синтезирован научной

группой Л.Штернбаха с фирмы “Гофман – Ля Рош”

Слайд 15Свойства хлозепида: Белый или светло-желтый мелкокристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим

в воде, умеренно растворим в спирте.
Хлозепид (элениум) – Первый препарат из группы бензодиазепинов.
Седативное действие на ЦНС, противосудорожная активность, умеренный снотворный эффект.
Применяют при невротических состояниях, сопровождающихся тревогой, бессонницей, повышенной раздражительностью.
Форма выпуска: таблетки по 0,005 г, драже

Слайд 16
2. Мезапам
Mezapam
Нобриум,
Рудотель
Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин


Слайд 17 Свойства мезапама. Светло-желтый или светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок

без запаха. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте, эфире и хлороформе.
Применение. Оказывает седативное, противосудорожное и миорелаксантное действие. Успокоительное действие сочетается с некоторым активирующим эффектом – “дневной” транквилизатор. В меньшей степени влияет на трудоспособность в течение дня. Применяют при нервно-психических нарушениях.
Форма выпуска: табл. по 0,010 г и гранулы для приготовления суспензии для детей (в 20 гранулах содержится 0,040 г мезапама)

Слайд 18
3. Диазепам


Diazepamum
Сибазон
Валиум
Реланиум
Седуксен

Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он



Слайд 19Свойства диазепама. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристалли-ческий порошок

без запаха. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе.
Применение. Один из основных бензодиазепиновых транквилизаторов. Усиливает действие снотворных, наркотических, седативных препаратов, алкоголя.
Применяют при нервно-психических заболеваниях, судорогах.
Форма выпуска: табл. по 0,001, 0,002, 0,005 г; 0,5 % р-р для в/в или в/м введения.

Слайд 20
4. Оксазепам


Oxazepam
Нозепам
Nozepamum
Тазепам

Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-3-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он


Слайд 21 Свойства оксазепама. Кристаллический порошок от белого до светло-желтого

цвета без запаха. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, хлороформе, эфире.
Применение. По строению и фармакологичес-кому действию близок к хлозепиду и диазепаму, однако менее токсичен, действие менее резкое и слабее, лучше переносится.
Применяют при неврозах, психопатиях, нарушениях сна, судорожных состояниях.
Форма выпуска: табл. по 0,01 г

Слайд 23 Свойства нитразепама. Светло-желтый или светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический

порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте и эфире, умеренно растворим в хлороформе.
Применение. Выраженное снотворное действие. Применяют при нарушениях сна, неврозах и психопатиях с преобладанием тревоги, для лечения шизофрении, маниакально-депрессивных психозов, нарушений мозгового кровообращения. Во время лечения нельзя принимать алкоголь.
Форма выпуска: табл. по 0,005 г.

Слайд 24
6. Феназепам*
Phenazepamum

Химическое название: 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он


Слайд 25 Свойства феназепама. Белый или белый с кремовым оттенком

кристаллический порошок. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте.
Применение. Высокоактивный транквилизатор, оказывает противосудорожное, снотворное и миорелаксантное действие. Применяют при неврозах, психопатиях, алкогольной абстиненции.
Форма выпуска: табл. по 0,0005, 0,001, 0,0025 г, р-р для инъекций в специальном растворителе.

Слайд 26
Синтез 1,4-бенздиазепинов на примере оксазепама (нозепама)


Слайд 27Идентификация
С целью подтверждения подлинности препаратов используются их физические и химические свойства.

Общие

физические свойства
В молекулах препаратов из группы диазепинов содержится азометиновый фрагмент =С=N– (внутренние основания Шиффа), поэтому все субстанции имеют светло-желтое с различным оттенком окрашивание, мало растворимы или практически нерастворимы в воде. Они имеют определенную температуру плавления, характерные полосы поглощения света в УФ- и ИК-областях спектра, что используется в анализе.

Слайд 28Кислотно-основные свойства
Хлозепид и мезапам имеют выраженные основные свойства (азометиновый фрагмент),

а нитразепам, феназепам, нозепам – амфолиты (кислотные свойства в их молекулах обусловлены подвижностью атома Гидрогена и способностью к кето-енольной и лактам-лактимной таутомерии). За счет кислотных свойств эти препараты растворяются в щелочах и образовывают нерастворимые комплексы с солями тяжелых металлов (например, Со2+). Наличие центра основности (азометинового фрагмента) обусловливает растворение этих препаратов в разбавленных кислотах, а также осаждение общеалкалоидными реактивами (Драгендорфа, Майера); образующиеся при этом осадки имеют характерные формы кристаллов.


Слайд 29Реакции окисления
Наличие частично гидрированного бензодиазепинового цикла обусловливает способность препаратов данной группы

легко окисляться, например, реактивом Марки, раствором калий перманганата и др. При нагревании с перхлоратной кислотой HClO4 феназепам окисляется с образованием продукта желто-зеленого цвета с зеленой флуоресценцией.

Гидролитическое расщепление
Для подтверждения подлинности и количественного определения этих препаратов можно использовать реакции гидролитического расщепления с последующей идентификацией продуктов гидролиза.

Слайд 30






1. Щелочной гидролиз. При нагревании субстанции с кристаллическим NaOH в открытом

тигле происходит жесткое расщепление молекул с выделением аммиака или соответствующего амина. Некоторые препараты (феназепам, нозепам) при этом образуют окрашенные плавы из-за одновременного расщепления и окисления субстанции.
2. Кислотный гидролиз. При кислотном гидролизе разрушается одновременно и азометиновая и амидная группы, что приводит к образованию производного бензофенона желтоватого цвета (проявляется на УФ-спектре) и освобождению первичной ароматической аминогруппы (получение азокрасителя с целью идентификации и количественного определения).
Азокраситель можно получить в случае нитрозепама после восстановления нитрогруппы.




Слайд 31
В результате кислотного гидролиза, например нозепама, образуется 2-амино-5-хлорбензофенон, который диазотируют:
В качестве

азосоставляющих используют β-нафтол (нозепам), резорцин (феназепам), N-(1-нафтил)-этилендиаминдигидрохлорид (нитразепам).

Слайд 32
О положительной реакции свидетельствует появление красного окрашивания

(различных оттенков).
Для идентификации нозепама выполняют реакцию на амидокарбинольную часть молекулы. После нагревания спиртового раствора препарата с концентрированной фосфорной кислотой и добавления фуксинсернистой кислоты появляется фиолетовое окрашивание.

Слайд 33
Реакция основана на гидролизе амидокарбинольной группы с образованием формальдегида, который связывается

фуксинсернистой кислотой, восстанавливая при этом хиноидную структуру красителя (в присутствии сернистой кислоты):

Слайд 34
Проба Бейльштейна (определение ковалентно связанных атомов галогенов)
Подтвердить наличие органически связанных атомов

галогенов (во всех препаратах, кроме нитрозепама) можно с помощью пробы Бейльштейна. Для этого в пламя горелки вносят несколько кристаллов субстанции на прокаленной медной проволоке; пламя окрашивается в сине-зеленый (Хлор, Бром) цвет. Метод базируется на способности купрум оксида CuO разлагать при высокой температуре органические галогенсодержащие вещества с образованием галогенидов купрума.

Слайд 35

Минерализация препаратов и определение галогенид-ионов
При положительной пробе Бейльштейна проводят минерализацию субстанции

(сжигание в колбе с кислородом, нагревание с раствором щелочи в присутствии цинка и др.), затем определяют образовавшиеся галогенид-ионы.
1. Реакции на хлорид-ионы:
а) ГФУ: реакция с раствором аргентум нитрата AgNO3 в присутствии кислоты нитратной HNO3; образуется белый творожистый осадок AgCl, который нерастворим в нитратной кислоте, но легко растворим в разведенном растворе аммиака:
AgNO3 + HCl = AgCl↓ + HNO3
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O

Слайд 36









б) действие окислителей (калия дихромата (ГФУ), манган диоксид и др.)

в присутствии кислоты сульфатной; выделяется газ хлор (нюхать нельзя – ядовитый газ!):
6KCl + K2Cr2O7 + 7H2SO4 = 3Cl2↑ + Cr2(SO4)3 + 4K2SO4 + 7H2O
MnO2 + 4HCl = MnCl2 + Cl2 + 2H2O
Для идентификации выделяющегося газа хлора ГФУ предлагает поместить около отверстия пробирки кусочек фильтровальной бумаги, пропитанной раствором дифенилкарбазида Р. Пары газа хлора окисляют дифенилкарбазид (бесцветный) до дифенилкарбазона (оранжево-желтое окрашивание), а затем до дифенилкарбадиазона, вследствии чего индикаторная бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет:




Слайд 37




2. Реакции на бромид-ионы:
а) ГФУ: реакция с аргентумом нитратом

AgNO3 в среде нитратной кислоты HNO3; образуется светло-желтый творожистый осадок аргентума бромида AgBr, который медленно растворяется в растворе аммиака Р:
Ag+ + Br– = AgBr↓
AgBr + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Br + 2H2O

б) ГФУ: реакция с плюмбум(IV) оксидом PbO2 в среде ацетатной кислоты CH3COOH; полоска фильтровальной бумаги, импрегнированная раствором фуксина обесцвеченного Р приобретает фиолетовое окрашивание:
2KBr + PbO2 + 4CH3COOH = Br2 + Pb(CH3COO)2 + 2CH3COOK + 2H2O




Слайд 38

Выделившийся бром Br2 действует на индикаторную бумагу, пропитанную раствором фуксина обесцвеченного

Р:




в) ГФУ, N: К подкисленному хлоридной кислотой раствору препарата прибавляют свежеприготовленный раствор хлорамина, хлороформ и встяхивают; хлороформный слой приобретает желто-бурое окрашивание:


Слайд 39















г) реакция с купрум(ІІ) сульфатом CuSO4 в

присутствии концентрированной H2SO4; образуется черный кристаллический осадок купрум(ІІ) бромида CuBr2:
2Br– + Cu2+ → CuBr2 ↓
При прибавлении воды осадок исчезает.

Испытания на чистоту
Специфическими примесями в субстанциях бензодиазепинов могут быть продукты полусинтеза или соответствующие аминобензофеноны (исходные продукты синтеза). Их наличие определяют методами тонкослойной хроматографии, УФ-спектрофотометрии и другими чувствительными физико-химическими методами.

Слайд 40







Количественное определение
1. Ацидиметрия, неводное титрование (наиболее точный метод).
Раствор точной навески субстанции

в ледяной CH3COOH или в ацетангидриде (СН3СО)2О титруют 0,1 М раствором перхлоратной кислоты HСlO4 в присутствии кристаллического фиолетового до изменения окрашивания от фиолетового до сине-зеленого.

Слайд 41



2. Нитритометрия после кислотного гидролиза

Точную навеску продукта гидролиза растворяют в воде Р, подкисляют разбавленной HCl, прибавляют кристаллический калий бромид KBr (катализатор!) и при постоянном перемешивании (медленно!) титруют стандартным раствором натрий нитрита NaNO2 при температуре не выше 18–20 °С.
Точку эквивалентности можно фиксировать с помощью индикаторов или потенциометрически (без индикатора).
Em = M. м.
В основе определения лежит диазотирование свободной ароматической аминогруппы:



Слайд 42

3. Аргентометрия после минерализации препарата
а). Аргентометрия по методу Мора.

Прямое титрование исследуемого раствора препарата стандартным раствором AgNO3 в нейтральной среде в присутствии индикатора калий хромата.
NaCl + AgNO3 = AgCl↓ + NaNO3
Избыточная капля титранта AgNO3 взаимодействует с индикатором с образованием осадка оранжево-красного цвета Ag2CrO4:
2AgNO3 + K2CrO4 = Ag2CrO4↓ + 2KNO3
Em = M. м.
б). Аргентометрия по методу Фольгарда, обратное титрование. К исследуемому раствору прибавляют двухкратный избыток стандартного р-ра AgNO3. Избыток аргентум нитрата оттитровывают раствором NH4SCN в присутствие индикатора (NH4)Fe(SO4)2 до красно-розового окрашивания.
HCl + AgNO3 = AgCl↓ + HNO3
AgNO3 + NH4SCN = AgSCN↓ + NH4NO3
3NH4SCN + (NH4)Fe(SO4)2 = Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Еm = M. м.

Слайд 43 в). Аргентометрия по методу Фаянса–Ходакова. Прямое

титрование исследуемого раствора препарата стандартным р-ом AgNO3 в присутствии адсорбционного индикатора – флуоресцеина.
NaCl + AgNO3 = AgCl ↓ + NaNO3
4. Метод Кьельдаля (определение содержания общего Нитрогена)
а). Классический.
С этой целью органическую субстанцию минерализуют кипячением в специальном приборе в присутствии K2SO4, CuSO4 и концентрированной H2SO4. При этом Нитроген переходит в NH4HSO4, который при взаимодействии со щелочью (30 % раствор) NaOH образует аммиак:
NH4HSO4 + 2NaOH → NH3↑ + Na2SO4 + 2H2O
Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу-приемник с ортоборатной (борной) кислотой H3BO3:
NH3 + H3BO3 → NH4BO2 + H2O
2NH3 + 4H3BO3 → (NH4)2B4O7 + 5H2O

Слайд 44 Образовавшиеся соли (метаборат NH4BO2 и тетраборат аммония (NH4)2B4O7) титруют 0,1

М раствором хлоридной кислоты HCl в присутствии смешанного индикатора (смесь метилового красного и метиленового синего (2:1):
NH4BO2 + HCl + H2O → NH4Cl + H3BO3
(NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O → 2NH4Cl + 4H3BO3
Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов Нитрогена в молекуле субстанции.

Хранение. Список сильнодействующих препаратов.
Отпускать строго по рецептам.

Слайд 45Спасибо за внимание!


Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.


Для правообладателей

Яндекс.Метрика