Основы физиологии и патологии системы гемостаза презентация

Содержание

Система гемостаза - биологическая система поддержания жидкого состояния крови и остановки кровотечений Послiдовнiсть реакцiй гемостаза при зупинцi кровотечi Вазоконстрикцiя (секунди) Утворення первичноï тромбоцитарноï пробки

Слайд 1Доктор медицинских наук , профессор
КУЗЬМИНА А.П.

ОСНОВЫ ФИЗИОЛОГИИ И
ПАТОЛОГИИ
СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА




Слайд 2
Система гемостаза - биологическая система
поддержания жидкого состояния крови и остановки


кровотечений


Послiдовнiсть реакцiй
гемостаза при зупинцi кровотечi
Вазоконстрикцiя (секунди)
Утворення первичноï тромбоцитарноï пробки
- до 2 хвилин
Утворення фибринового згустка - 5-15 хвилин
Процес репарацiï (заживленyя рани) з втягненням фибринолiзу - вiд днiв до тижнiв

Компоненти системи гемостаза
Судинно-тромбоцитарна ланка
Система згортання (коагуляцiï) кровi
Антикоагулянти
Фибринолитична система


Слайд 3

Субстрати гемокоагуляцiï

Тромбоцити

Тромбоцитарна пробка







Фибриноген згусток фибрина



iндуктори агрегацii (АДФ, коллаген,
адреналин, тромбiн), тромбоксан А2

Ингибиторы агрегации (лекарственные), простациклин (PG I2)



Активацiя зовн. та внутр. шляху
згортання кровi, тромбiнемiя

Фiзiологiчнi антикоагулянти, гепарини


сосуда
до 100 мкм


сосуда
более 100 мкм

Слайд 4
с у д и н а
Эндотелиальные клетки

Антитромботические свойства эндотелия:
Синтез

простациклина - ПГI2 (ингибитора адгезии
и агрегации тромбоцитов)
Синтез тромбомодулина (связывание тромбина
и активация протеина С)
Синтез тканевого активатора плазминогена t-РА
Синтез гликоаминогликанов, АДФазы


Тромбогенные свойства эндотелия:
Синтез фактора Виллебранда (усиление адгезии
тромбоцитов)
Синтез тканевого фактора (активация внешнего
механизма свертывания)
Синтез ингибитора активатора плазминогена РАI
Синтез фактора Vи фактора агрегации тромбоцитов

Коллаген (субэндотелий) - адгезия тромбоцитов

Тромборезистентность -
состояние покоя

Состояние при
повреждении сосуда

Маркеры повреждения эндотелия: фактор Виллебранда, тромбомодулин, PAI-I



Вазоконстрикция.
Рост и миграция ГМК

Вазодилятация
(NО, простациклин и др.)



















Слайд 5Адгезiя и активацiя тромбоцитiв
Нормальнi
тромбоцити
в кровотоцi
Агрегацiя
тромбоцитов
и тромбоутворення
Адгезiя тромбоцитов
до пошкодженного
эндотелiю
i активацiя

Слайд 6Тромбоцити
Ендотолiй судин
Фосфолiпиди


Арахидонова
Кислота


PGG2, PGH2


Тромбоксан А2


Тромбоксан В2
(в cечi)
Фосфолiпiди


Арахидоновая
Кислота


PGG2, PGH2


PGI2
(простациклин)


6-кето-PGF2a
Агрегация тромбоцитов
Фосфолипаза А2
Циклооксигеназа

I
Ингибируется
аспiрином

Тромбоксан-
синтетаза

Простациклин-
синтетаза

PGЕ2,
PGD2,
РGH2



Стимуляцiя

Ингибiцiя

Слайд 7Маркери активацiï
тромбоцитiв
•
Гиперагрегацiя тромбоцитiв
•
Зростання ПФ 3
•
Зростання ПФ 4
•
Зростання β-тромбоглобулiна
Зростання кiлькостi циркулируючих


агрегатiв тромбоцитiв

•

Гиперагрегацiя тромбоцитiв

Слайд 8Фактори згортання кровi

Слайд 9Принципиальная схема
превращения фибриногена в фибрин

Растворимое
состояние
Сгусток

Слайд 10Динамика преобразования фибриногена в фибрин в плазме
крови в присутствии тромбина малой

активности


Слайд 11Маркеры тромбинемии
•
Фибринопептид А
•
D-димер
•
Фрагменты протромбина 1+2
•
Комплекс тромбин-антитромбин III
Растворимый фибрин (РФМК)
Фибрин-мономер
•
•

Слайд 12


Основные физиологические
антикоагулянты



Самостоятельно и в комплексе
с гепарином инактивация факторов


свертывания IIа (тромбина), Xa, Ixa

Инактивация факторов
свертывания Va и VIIIa

Связывает и инактивирует
тромбин, приводя к активации
протеина С

Ингибитор комплекса
«ТФ + ф. VIIa + ф. Xа + Са++»

АНТИТРОМБИН III

Протеины С+S, APC

Название Механизм действия



Тромбомодулин

Ингибитор внешнего пути
свертывания - TFPI

Слайд 13









Схема фибринолиза
Внутренний механизм

Внешний механизм

Фактор XII Тромбомодулин Эндотели- Из клеток
зависимый Протеин С (а) альные крови Тканевые

XII → XIIa → XIIf

А к т и в а т о р ы

Прекалликреин
+
ВМ кининоген

Калликреин
+
ВМ кининоген

Проактиватор

Ингибитор
трансформации

П л а з м и н о г е н

П Л А З М И Н

Активатор

Антиплазмины I ряда
(α2-антиплазмин и др.)

Ингибиторы II ряда
(РАI-1, PAI-2)




Слайд 14




АДГЕЗiЯ




АГРЕГАЦiЯ I



АГРЕГАЦiЯ II




СГУСТОК, ТРОМБ


РЕТРАКЦiЯ

Схема
тромбоцитарного
гемостаза

Пошкодження судин

Колаген АДФ Гемолiз

Лабилiзацiя Визволення Са++
мембраны
тромбоцитiв

Фактор
Вилебранда

Реакцiя виз-
волення (АДФ,
адреналiн )


Са++, Мg,
бiлковi
плазмовi
кофактори

Изменение формы,
образование отростков,
активация ф/липазы А2

Арахидоновая кислота

Тромбоксан А2

Реакция
визволення
(4-й фактор,
β-тромбоглобулiн,
ростовой фактор, тромбоспондiн

Тромбiн

Фибриноген

Фiбрин




Слайд 15Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза

Методика определения аспиринорезистентности

1. При наличии высокой спонтанной или индуцированной агрегации тромбоцитов больному назначают 250-325 мг аспирина/сутки.
2. Через 2-3 дня и через 5 дней от начала приема аспирина повторяют анализ агрегатограммы, используя в качестве индуктора агрегации адреналин. В случае эффективности аспиринотерапии (снижении интенсивности агрегации в 5-7 раз) дозу аспирина снижают до минимальной (75-160 мг/сут), поддерживающей агрегацию, сниженную от исходной в 3-4 раза.
3. При неэффективности приема аспирина (более слабом подавлении агрегации) назначают тиклопидин (под контролем числа лейкоцитов в крови). Учитывают особенность тиклопидина в том, что он начинает действовать в отличие от аспирина не сразу, а спустя 5-6 дней после начала его приема в дозе 500 мг/сут. В связи с этим, при переводе больного с аспирина на тиклопидин сначала назначают оба препарата, а с 6-7 дня отменяют аспирин и оставляют больного на тиклопидине под контролем агрегатограммы. Более предпочтителен препарат этой группы (ингибиторов рецепторов IIb-IIIa) нового поколения – клопидогрель или плавикс, действующий уже через 2-3 дня от начала приема (в дозе 75 мг/сут) и дающий меньший риск развития агранулоцитоза.

Данные Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, Барнаул

Слайд 16 Схема обследования (7) для контроля за

лечением гепаринами (обычными):
√ Основные методы:
АПТВ индекс АПТВ 1,5-2,0
Уровень растворимого
фибрина в плазме норма (до 5,0 мг%)
√ Дополнительные:
Количество тромбоцитов отсутствие снижения
Активность антитромбина III более 80%


•

Должные значения

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза

Слайд 17Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
Схема обследования (8)

для контроля за
лечением непрямыми антикоагулянтами:
√ Основные методы:
Протромбиновый тест МНО 2,0-3,5
Вспомогательные:
√ Уровень протеинов С и S НО 0,55-0,75
(при скрининге в Глобал- (норма более 0,8)
тесте)

•

Должные значения

Слайд 18Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
При

определении МНО расчеты проводят в два этапа

Этап первый: определяют протромбиновое отношение (ПО) в единицах по формуле:
ПО = (ПВ больного /ПВ контрольной нормальной плазмы)
Этап второй: ПО возводят в степень международного индекса чувствительности тромбопластина - МИЧ (или ISI - International Sensitivity Index), который должен быть указан в маркировке фирмой-изготовителем) и таким образом рассчитывают МНО (или INR - International Normalized Ratio).
Например, протромбиновое время плазмы больного, получающего варфарин - 42 с. Протромбиновое время контрольной нормальной плазмы - 14 с. МИЧ (или ISI), указанный в инструкции к тромбопластину - 1,1. Отсюда МНО для данного больного равно ПОМИЧ =
(42 : 14)1,1 = 3,35. Нормальное МНО, вне приема непрямых антикоагулянтов, близко к 1,0.
Таким образом, чем выше МНО, тем значительнее полученная гипокоагуляция и тем чаще и опаснее геморрагические осложнения. Вместе с тем, определение МНО, в сравнении с протромбиновым индексом, позво­ляет более точно подобрать дозу антикоагулянта и уменьшить риск кровотечений, связанных с его передозировкой.

Слайд 19 Схема обследования (9) для контроля за

лечением фибринолитиками:

√ Концентрация фибриногена более 1,0 г/л
√ Уровень D-димера свыше 500 нг/мл
√ Концентрация плазминогена не менее 65%

•

Должные значения

- Стрептокиназа (стрептаза, авелизин)
- Урокиназа (проурокиназа)
- Ацилированный комплекс плазминоген/стрептокиназа (APSAC)
- Тканевой активатор плазминогена (альтераза, актилизе)

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза

Слайд 20Иными словами перед лабораторией стоит
задача найти с помощью минимального числа


тестов кратчайший путь к диагнозу, отказавшись
от мало полезного однотипного обследования
больных с разными видами патологии.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза

Слайд 213. Отказ от дублирующих или малоценных,
а также устаревших

и неточных методов
исследования

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза

Методы исследования Недостатки Современная замена

1. Время свертывания Низкая стандартизация АПТВ
2. Время рекальцификации Низкая стандартизация АПТВ
3. Аутокоагуляционный тест Низкая стандартизация, АПТВ, активность АТ III
отсутствие мировых
аналогов
4. Толерантность плазмы Низкая стандартизация Тромбин-гепариновое время,
к гепарину активность АТ III
5. Фибриноген В, этаноло-
вый и протаминсульфат- Мало информативное Тесты на тромбинемию.
ный тесты качественное выражение О-фенантролиновый
результатов («+» или «-»), тест
частота ложных данных

Слайд 225. Интерпретация показателей коагулограммы
с учетом возможного влияния медикаментов:

∙ гепаринотерапия (прежде всего обычным гепарином),
∙ антикоагулянтов непрямого действия (варфарин),
∙ антиагрегантов (аспирин, плавикс)
∙ активаторов и ингибиторов фибринолиза (стрептаза, э-АКК),
∙ заместительная терапия компонентами крови и кровезаме-
нителями (гемодилюция, гиперцитратемия, гипокоагуляция
на фоне трансфузий реополиглюкина, 6% раствора гидрокси-
этилкрахмала – инфукола, волеками, HES).

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза

Слайд 23Антиагреганты и вторичная профилактика у пациентов с высоким риском
Д.м.н., профессор Кузьмина

А.П.

Слайд 24Everyone talks about changing the world. No one talks about changing

himself. Leo Tolstoy

Collaborative meta­analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients
Antithrombotic Trialists' Collaboration

BMJ 2002;324:71–86

195 исследований (448) 135640 пациентов (1994 - 142/68814)

Слайд 25Сравнение с мета-анализом 1994 года

Кол-во б-ных Кол-во событий
1994 2002 1994 2002
АА терапия vs контроль:
Инсульт или ТИА в анамнезе 10255 18270 2062 3530
Острый инсульт 29 40821 5 3528
Стабильная стенокардия 551 2920 69 352
Фибрилляция предсердий 1792 2770 195 466
Б-ни периферических артерий 4939 9214 486 605
Диабет 1200 4961 55 820
Различные режимы:
Аспирин<75мг vs контроль 357 3655 45 670
Aспирин<75мг vs >75мг 56 3570 7 488
Тиенопиридины vs аспирин 0 19185 0 2033
Aспирин+курантил vs aспирин 5317 10404 628 1262
Aспирин+IIb/IIIa vs aспирин 0 24802 0 2733

Слайд 26Влияние АА терапии на сосудистые события
Старый ИМ 12

13,5% 17%

Группа Работ АА контроль

Острый ИМ 15 10,4% 14,2%

Инсульт/ТИА 21 17,8% 21,4%

ОНМК 7 8,2% 9,1%

Прочие 140 8,0% 10,2%

Кроме ОНМК 188 11,7% 14,8%

Все работы 195 10,7% 13,2%

Слайд 27Влияние АА терапии на сосудистые события
% сосудистых событий + 1

SE

Меньше случаев на
1000 пациентов (SE)

Лечние, сред. в мес.

Значение Р

Старый Острый Инсульт ОНМК Прочие
ИМ ИМ + ТИА

0

10

20

Слайд 28Частота различных сосудистых событий у б-ных со старым ИМ
% сосудистых

событий + 1 SE

Меньше случаев на
1000 пациентов(SE)

Значение Р

Нефатальный Сосудистая Любая
реинфаркт реинсульт смерть смерть

Средняя длительность терапии - 2 года

0

5

10

Слайд 29Частота различных сосудистых событий у б-ных с острым ИМ
% сосудистых

событий + 1 SE

Меньше случаев на
1000 пациентов(SE)

Значение Р

Нефатальный Сосудистая Любая
реинфаркт реинсульт смерть смерть

Средняя длительность терапии - 1 мес

0

5

10

Слайд 30Частота различных сосудистых событий у больных с перенесенным инсультом/ТИА
% сосудистых

событий + 1 SE

Меньше случаев на
1000 пациентов(SE)

Значение Р

Нефатальный Сосудистая Любая
реинфаркт реинсульт смерть смерть

Средняя длительность терапии - 3 года

0

5

10

Слайд 31Частота различных сосудистых событий у больных с острым (ишемическим) инсультом
%

сосудистых событий + 1 SE

Меньше случаев на
1000 пациентов(SE)

Значение Р

Нефатальный Сосудистая Любая
реинфаркт реинсульт смерть смерть

Средняя длительность терапии - 3 нед.

0

2,5

5

Слайд 32Влияние АА терапии на сосудистые события у б-ных ИБС
Нестаб. стен.

12 8% 13,3%

Группа Работ АА контроль

АКШ 25 4,8% 4,7%

ТЛАП 9 2,7% 5,5%

ХИБС 7 9,9% 14,1%

Подгруппа 55 6,2% 8,9%

Все работы 195 10,7% 13,2%

ЗСН 2 6,1% 10,3%

Слайд 33Влияние АА терапии на сосудистые события у б-ных с высоким риском

эмболий

Группа Работ АА контроль

ФП 4 15,3% 18,4%

Б-ни клапанов 3 18% 18 %

Коррекция 7 7,6% 13,2%

Подгруппа 14 13,5% 16,8%

Все работы 195 10,7% 13,2%

Слайд 34Влияние АА терапии на сосудистые события у пациентов с заболеваниями перифер.

артерий

Группа Работ АА контроль

Пер.хромота 26 6,4% 7,9%

Периф. шунт 12 5,4% 6,5 %

ТЛАП 4 2,5% 3,6%

Подгруппа 42 5,8% 7,1%

Все работы 195 10,7% 13,2%

Слайд 35Влияние АА терапии на сосудистые события при прочих заболеваниях с высоким

риском

Группа Работ АА контроль

Гемодиализ 14 2,9% 4,9%

Сах. диабет 9 15,7% 16,7 %

Каротиды 6 10,6% 12,8%

Подгруппа 29 11,2% 12,6%

Все работы 195 10,7% 13,2%

Слайд 36Прямое сравнение различных режимов АА терапии
1000vs75-325 7 14,1%

14,5%

Группа Работ 1 Режим 2

>75vs<75 3 14,2% 13,2%

+тиклопидин 1 4,8% 5,9%

+курантил 25 11,8% 12,4%

+sulfinpyrazone 2 13,4% 17,3%

Подгруппа 10 14,1% 13,8%

Подгруппа 43 10,3% 11,9%

0

1,0

0,5

1,5

Regimen 1 better Regimen 2 better
Treatment effect P<0,0001

+IIb/IIIa 15 9,9% 11,8%

Разные дозы аспирина

Комбинация vs аспирина

Odds ratio (CI) % Odds
Regimen 1 : Regimen2 reduction
(CE)

Слайд 37Непрямое сравнение различных АА препаратов
Sulfinpyrazone 19 13,1%

14,9%

Группа Работ ДрАА Аспирин

Triflusal 2 3,2% 6,1%

Sulotroban 1 2,0% 3,4%

Picotamide 4 2,6% 4,1%

Тиклопидин 42 8,1% 11,1%

Подгруппа 101 9,5% 12,0%

0

1,0

0,5

1,5

Another better Aspirin better
Treatment effect P<0,0001

Другие АА 9 6,3% 11,4%

Odds ratio (CI) % Odds
Another : Aspirin reduction
(CE)

Sulocyidil 6 12,9% 16,1%

Курантил 15 14,5% 16,8%

Слайд 38Прямое сравнение различных АА препаратов
Sulfinpyrazone 5 16,2%

13,1%

Группа Работ ДрАА Аспирин

Triflusal 3 10,1% 10,9%

Клопидогрел 1 10,1% 11,1%

Indobufen 3 5,3% 4,1%

Тиклопидин 4 21,1% 23,2%

Подгруппа 27 11,6% 12,3%

0

1,0

0,5

1,5

Another better Aspirin better
Treatment effect P<0,0001

Другие АА 6 1,4% 1,4%

Odds ratio (CI) % Odds
Another : Aspirin reduction
(CE)

Ridogrel 2 9,6% 12,2%

Курантил 3 16,7% 16,5%

Слайд 39ВЫВОДЫ
Мета-анализ подтвердил, что:
Антиагрегантная терапия эффективна при кратковременном лечении больных с ОИМ

и нестабильной стенокардией
Длительное лечение улучшает результаты лечения у пациентов после инфаркта миокарда, инсульта или ТИА
Суточная доза аспирина 75­325мг является эффективной
Мета-анализ установил, что:
Антиагрегантная терапия предупреждает сосудистые события у б-ных со стабильной стенокардией, перемежающей хромотой и (если противо-показаны непрямые антикоагулянты) при фибрилляции предсердий
Антиагрегантная терапия может быть начата сразу при остром ишемическом инсульте с дальнейшим длительным продолжением
Суточная доза аспирина 75-150 мг так же эффективна как более высокие дозы при длительной терапии
Тиенопиридины являются достойной альтернативой у пациентов с противопоказаниями к аспирину
Кратковременое добавление антагонистов IIb/IIIa гликопротеинов предупреждает сосудистые события у пациентов при коронарной ангиопластике и/или при нестабильной стенокардии, но увеличивет риск больших кровотечений

Слайд 40Структура тиенопиридинов


Circulation. 1999;100:1667-1672

Слайд 41
Каждый третий больной устойчив
к антитромбоцитарной терапии
аспирином*
* The American Journal

of Cardiology. Vol. 88, Issue 3, P. 230-235

ИПАТОН® эффективен у таких больных благодаря другому механизму действия






Тромбоцит



Аспирин




ТхА 2

Активаторы
агрегации тромбоцитов

АДФ

!




Ипатон

?

Слайд 42Механизм действия тиенопиридинов
Circulation. 1999;100:1667-1672

Слайд 43Сравнение эффективности тиенопиридинов с аспирином
Stroke. 2000;31:1779-1784

Слайд 44Побочные эффекты
Stroke. 2000;31:1779-1784

Слайд 45


АКТУАЛЬНI ПИТАННЯ ТЕРАПII
АНТИКОАГУЛЯНТАМИ


Слайд 46Принципи лабораторноï дiагностики
основних видiв патологiï гемостаза

Методика визначення аспиринорезистентностi

1. При наявностi высокоï спонтанноï або iндукованоï агрегацiï тромбоцитiв приззначають 250-325 мг аспирина/добу.
2. Через 2-3 днi и через 5 днiв вiд початку прийома аспирина повторяïють аналiз агрегатограмми (iндуктор агрегации – адреналiн). В випадку ефективностi аспиринотерапiï (зниження iнтенсивностi агрегацii в 5-7 раз) дозу аспирина знижують до мiнiмальноï (75-160 мг/добу), пiдтримуючи агрегацiю, знижену вiд вихiдноï в 3-4 рази.
3. При неефективностi прийому аспирина (слабкому пригнiченнi агрегацii) приззначають тиклопидин.(дiє на вiдмiну вiд аспирина не зразу, а через 5-6 днiв пiсле початку його прийома в дозi 500 мг/добу. В связку з цим, при переводi з аспирина на тиклопидин спочатку призначають обидва препарати, а з 6-7 дня вiдмiняють аспирин i оставляють хворого на тиклопидинi пiд контролем агрегатограмми. Перевага - (iнгибитори рецепторiв IIb-IIIa) нового поколення – клопидогрель або плавикс, дiє вже через 2-3 днi вiд початка прийома (в дозi 75 мг/добу).

Данные Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, Барнаул

Слайд 47 Схема обстеження (7) для контроля за

лiкуванням гепаринами (трад.):
√ Основнi методи:
АПТВ iндекс АПТВ 1,5-2,0
РФМК норма (до 5,0 мг%)
√ Допомiжнi:
Кiлькiсть тромбоцитiв норма
Активнiсть антитромбина III бiльше 80%


•

Должные значения

Принципи лабораторноï дiагностики
основних видiв патологiï гемостаза

Слайд 48Принципи лабораторной дiагностики
основних видiв патологiï гемостаза
Методи дослiдження

Недолiки Сучасна замiна

1. Время згортання Низька стандартизацiя АПТВ
2. Время рекальцификацii Низька стандартизацiя АПТВ
3. АКТ Низька стандартизацiя АПТВ, активнiсть АТ III Вiдсутнiсть свiтових стандартiв
аналогiв
4. Толерантнiсть плазми Низкая стандартизация Тромбин- гепариновий час,
до гепарину активнiсть АТ III
5. Фiбриноген В, етаноло-
вий и протамiнсульфат- Мало информативне Тести на тромбинемiю.
ный тесты О-фенантролиновый
результати («+» или «-»), тест

Слайд 49Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
Схема обстеження (8)

для контроля за
лiкуванням непрямими антикоагулянтами:
√ Основнi методи:
Протромбиновий тест МНО 2,0-3,5
Допомiжний:
√ Уровень протеинов С и S НО 0,55-0,75
(при скрининге в Глобал- (норма бiльш 0,8)
тесте)

•

Должные значения

Слайд 50

Механiзм антикоагулянтноï
дiï гепарина

VIII

VIIa + ТФ + кальций

IXa

Xa


Фiбриноген

Фiбрин-мономер

Фiбрин-олiгомер

Сгусток фибрина
Пептиды А,

В
+


TFPI

Ca
+
ф/липиды

Ca
+
ф/липиды


X


IIа


IIа


Гепарин + Антитромбiн III

Va

Слайд 51Структура гепарина
м.м. 2.000 - 30.000 да

Слайд 52


Препарати гепаринiв
гепарин
м.м. 3.000-30.000
Фракционированний
гепарин
клексан,
фрагмин)
м.м. 3.000-7.000
Механiзм
дiï
гепаринiв
Прiоритетна дiя

анти-Xа-действие
Прiоритетна

дiя
анти-IIа- дiя
(антитромбинова)



Нове поколiння НМГ:
Арикстра
Сан-Орг

Слайд 53Порiвняльна характеристика традиц. (ТГ)
i низкомолекулярного гепарина (НМГ)
1. Боологична усв.

30% 60%
2. Перiод напiвдiï в крови, хв. 40-90 190-270
3. Тривалiсть антитромботического
ефекта, часы: а) подшкiрне введення 6-8 24-48
б) внутр/iвенне введення 1,5-3 8-12
4. Необхiднiсть лабораторного контролю
при введеннi: а) профилактичних доз + -
б) лiкув. доз + +
5. Частота подшкiрного введення на добу
а) профiлактика 2-4 1
б) лiкування 4-6 2
6. Спiввiдношення дiï анти-Xa/анти-Iiа 1:1 2-4:1
7. Антитромботичний ефект в еквидозах 1,0 3,0
8. Афiннiсть до фактора Виллебранда,
клiтинам кровi i бiлкам гостроï фази +++ +
9. Частота развитку вторинноï iммунноï 1-3 0,2-1
тромбоцитопенii, %
10. Здiбнiсть викликати остеопороз +++ +/-

ТГ

НМГ

Слайд 54Тромбоцитопенiя* в дослiдженнях при ОКС
* -

активного лечения

Фраксипарин Энокспарин Дальтепарин Гирудин

Слайд 55 Факторы ризику тромбоемболiй
Тромбофiлii
Перенесеннi тромбози
Венозна недостатнiсть
Набряки
Серцева недостатнiсть
Ожирiння
Гиперлiпiдемii, аторосклероз
Гипергомоцистеинемiя
Цукровий

дiабет
Злоякiснi новоутворення
Травми кiнцiвок
Операцii на кiнцiвках
Iмобiлiзацiя i тривалий лiжковий режим
Мало рухiвне життя
Курево
Прийом контрацептивiв

Слайд 56Різниця між низькомолекулярними гепаринами

Прикладні та клінічні дані

Слайд 57 Mw (Da) Метод фракціювання
Еноксапарин-Na 3500-5500 β-елімінація+лужна деполімеризація
Надропарин-Ca 3600-5000 Дезамінування+кислотна деполімеризація
Ревипарин-Na 4500-5000 Дезамінування+кислотна деполімеризація
Дальтепарин-Na 5600-6400 Дезамінування+кислотна деполімеризація
Тинзапарин-Na 5600-7500 β-еліминація +

гепариназа
Цертопарин-Na 6000-6700 Дезамінування+амілнітрит
НФГ 5000-30,000 Екстракція з свинячого або волового киш-ка

Молекулярна маса та метод фракціювання

Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

Метод фракціювання та особливий виробничий процес обумовлюють різне розпреділення
молекулярної маси

НФГ, нефракціонований гепарин

Слайд 58Хімічна структура
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
Різні виробничі

процеси обумовлюють різну хімічну структуру

Слайд 59Краще співвідношення anti-Xa:anti-IIa
та множинний механізм дії

Висока біодоступність ,період півжиття та дозо-незалежна

елімінація1,2

Передбачувана фармакокінетика1,2


Потенційно менша імуногенність1, 2

Переваги НМГ в порівнянні з НФГ

1. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;10:688-98

Властивості НМГ

Переваги НМГ

Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості НМГ
забезпечують клінічні та практичні переваги

Потенціал для більшої ефективності та
меншої кровоточивості2
Просте дозування1
Можливість призначення на дому
Потенціал для зниження вартості лікування
Передбачувана антикоагуляція з першої дози1
Зниження необхідності в моніторигу2
Зниження лабораторних витрат
Значно менша частота гепарин -індукованої тромбоцитопенії2




НМГ, низькомолекулярні гепарин; НФГ, нефракціонований гепарин


Слайд 60Анти-Xa:Анти IIa співвідношення для НМГ
Анти-Xa Анти-IIa Співвідношення
(IU/mg сухої р-ни) (IU/mg сухої р-ни)
Еноксапарин1 102.8 24.9 4.1
Надропарин1 103.6 29.9 3.5
Ревипарин2 127 36 3.5
Дальтепарин1 167.2 64.2 2.4
Тинзапарин1 99.6 53.7 1.9
Цертопарин1 106.4 44.7 2.4
НФГ3 193 193 1.0
1. European Pharmacopeia

Commission (March 1994)
2. Knoll Pharma
3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501

Анти-Xa активність виміряна амідолітичним методом (хромогенна субст. S-2222). Анти-IIa активність - з допомогою активованого часткового тромбопластинового часу4

НМГ, низькомолекулярні гепарини
НФГ, нефракціонований гепарин

Слайд 61Зареєстровані покази в Зах. Європі та США

Низькомолекулярні гепарини мають різні зареєстровані

покази, які базуються на результатах клініч. досліджень

Покази Еноксапарин Надропарин Ревипарин Дальтепарин Тинзапарин Цертопарин
Профілактика ТГВ у :
Терапевтич. Хворих ✔ 40 mg qd ✔ ✔
Загальна хірургія ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ - помірний ризик 20 mg qd
- високий ризик 40 mg qd
Ортопедич. хірургія ✔ 40 mg qd ✔ ✔ ✔ ✔
30 mg qd (USA)
Лікування:
ТГВ ✔ 1 mg/kg bid ✔ ✔ ✔
ТГВ + емболія легеневої артерії ✔ 1 mg/kg bid ✔ ✔
1.5 mg/kg qd
Нестабільна стенокардія/не-Q ИМ ✔ 1 mg/kg bid ✔ ✔
Гемодіаліз ✔ 1 mg/kg ✔ ✔








Слайд 62

Всесвітня Організація Охорони Здоров’я (ВОЗ)

“Робоча група прийшла до згоди … абсолютно

зрозуміло, що всі низькомолекулярні гепарини відрізняються з багатьох аспектів (молекулярна маса, фізикохімічні властивості,
анти Xa/ анти IIa співвідношення, і т.д.) ….”

WHO Working Group
on Biological Standardization
of Unfractionated Heparin

WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 September 1999

Слайд 63Вказівки FDA (Управління з контролю якості ліків та продуктів харчування США)
“FDA

попереджує лікарів та адміністраторів охорони здоров’я щодо використання НМГ, що НМГ не можуть бути взаємозамінні як з гепарином, так і між собою !"

From the Food and Drug Administration
Stuart L Nightingale, MD Associate Commissioner for Health Affairs



Nightingale SL JAMA 1993;270:1672

Слайд 64Вказівки American College of Chest Physicians’ (ACCP)
“Особливості асоційовані з одним НМГ

, не можуть бути екстрапольовані на інші НМГ. З тієї ж причини дані клінічних досліджень можуть трактуватися тільки в контексті використання певного НМГ а не повинні поширюватися на інші НМГ.”

5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy



Hyers TM, et al. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S

Слайд 65Рекомендації Міжнародного Форуму Кардіологів (ICF)
“ Недивлячись на те, що НМГ схожі

в багатьох аспектах, різниця в молекулярній структурі обумовлює різну анти-фактор Xa и анти-фактор IIa активність, відмінність в фармакокінетиці. Ці препарати повинні трактуватися як абсолютно різні ліки"

International Cardiology Forum Revised Guidelines for
the diagnosis and management of unstable angina
and non-Q-wave myocardial infarction, 2000



Antman EM, et al. Am Heart J 2000;139:461-75

Слайд 66Рекомендації American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)
“ Недивлячись на те,

що фармакологічно, НМГ мають багато спільного, вони відрізняються за численними аспектам, і тому особливо важливо оцінювати кожен НМГ індивідуально, а не як представника взаємозамінних похідних.”

From the 1999 Update of
American College of Cardiology/American Heart Association
Practice Guidelines

Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:890-911

Слайд 67Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ
клексан
години
клексан

Слайд 68Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ
Клексан
години

Слайд 69КЛЕКСАН - єдиний серед НМГ з дведеною (в подвійних-сліпих дослідженнях) більшою

ефективністю, ніж НФГ


FRAXIS2 (надропарин)
n=3468

FRIC3 (дальтепарин)
n=1482

TIMI 11B4 (еноксапарин)
n=3910

ESSENCE5 (еноксапарин)
n=3171





-1.3%

3,9%

-14.9%

-16.2%

1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21
2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8
4. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52

НМГ краще

НФГ краще

Лікування нестабільної стенокардії та не-Q інфаркту міокарда: комбінована кінцева точка на 14 день1

Зниження
ризику (RRR)


Достовір
ність

NS

P=0.03

P=0.02

НМГ, низькомолекулярні гепарини,;НФГ, нефракціо-
нований гепарин

NS

Слайд 70Венозна тромбоемболія у хірургічних хворих
КЛЕКСАН - НМГ з дведеною ефективністю

в профілактиці тромбоемболічних ускладнень в загальній та онкохірургії

Samama n=3173

ENOXACAN n=6314

3. Samama MM, et al. Br J Surg 1998;75:128-131.
4. ENOXACAN Study Group Br J Surg 1997;84:1099-1099

Клексан 20 мг 1 р\добу
Гепарин 5000 х 3 р\добу
7 днів
В загальній хірургії

Клексан 40 мг 1 р\добу
Гепарин 5000 х 3 р\добу
10 днів
В онкохірургії

Слайд 71
Заключення
Різні НМГ є абсолютно різними сполуками, що мають унікальний фізичний, фармакокінетичний

і фармакодинамічний профіль
Різні НМГ викликають різні неантитромбін III - обумовлені ефекти, включаючи профіль вивільнення фактору тканевого шляху (TFPI) і фактору фон Віллебранда (vWF)
В клінічних дослідженнях, різнні НМГ показали різну ефективність, тому кожен НМГ повинен оцінюватися в світлі результатів проведених досліджень

Слайд 72

Заключення

Національні та міжнародні регуляторні агенства та клінічні рекомендаці визначають низькомолекулярні гепарини

як відмінні один від одного, не взаємозамінні препарати!

WHO, FDA, EMEA
ACC, AHA, ACCP, ICF

Выбір лікарем того або іншого НМГ повинен базуватися на рівні клінічних доказів та наявності офіційно затверджених показів до використання в конкретній клінічній ситуації

Слайд 73Частота призначення різних НМГ в світі

Слайд 74


АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ
АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Профессор, доктор медицинских наук
КУЗЬМИНА А.П.


Слайд 75

Препараты, понижающие свёртываемость крови
 Дезагреганты (ацетилсалициловая

кислота, плавикс и др.)
 Антикоагулянты
- прямые (гепарин, НМГ, гирулог)
- непрямые (варфарин)
 Тромболитики (стрептокиназа, актилизе)

Слайд 76
Возрождение интереса к применению антикоагулянтов непрямого действия
Стало очевидным, что при многих

видах патологии необходима пролонгированная (в течение 3-12 мес и более) или многолетняя антикоагулянтная терапия, и что в этих случаях вслед за начальным (в течение 7-10 дней) периодом применения гепаринов целесообразно переходить на длительный прием внутрь АНД.
Доступность для отечественных лабораторий современных методов контроля и мониторинга приема АНД, в т.ч. при исследовании капиллярной крови
Пересмотр и снижение терапевтических концентраций АНД с 3,5-4,5 по МНО до 2,0-3,5, потенциально менее опасных по угрозе осложнений и, вместе с тем, достаточных для эффективного снижения тромбогенной опасности 1.
Относительная дешевизна препаратов в сравнении
с гепаринами, особенно НМГ.
Появление на отечественном рынке одного из наи-
более оптимальных АНД – варфарина
(зарегистрирован фирмой Никомед)

Dalen JE, Hirsh J. Sixth ACCP Consensus Conference on
Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119:370S

1

Слайд 77
Основные представители класса непрямых антикоагулянтов


Кумарины
- варфарин
(мареван, кумадин)
- пелентан
(диндерал, неодикумарин,

дикумарил)
- синкумар (аценокумарин, аценокумарол)

Индандионы
- фенилин
(фениндион,
диндеван,
фенилининдандион)
- омефин

полужизнь

40-70 ч

3-10 ч

2-5 ч

полужизнь

4-9 ч

Лечение оральными антикоагулянтами в мире получает 1 на 200 человек, в России – 1 на 10 000.


Слайд 78Варфарин
Факторы свертывания
Антагонизм витамина К
Механизм действия варфарина и других АНД
Витамин К
VII
IX
X
II



Антикоагулянты
Протеины

С и S

Слайд 79 Уровни интенсивности достигаемой гипокоагуляции
В зависимости со значениями МНО (международного нормализованного
отношения)

при назначении оральных антикоагулянтов различают три
уровня интенсивности гипокоагуляции:

Высокий МНО от 2,5 до 3,5

Средний МНО от 2,0 до 3,0

Низкий МНО от 1,6 до 2,0

и два периода индуцированной гипокоагуляции при подобранной (фиксированной)
дозировке варфарина:

нестабильный период (до 6 недель от начала приема варфарина)
стабильный период (после 6 недель).

WHO Expert Committee on Biological Standartization. 33rd Report. Technical Report
Series No. 687/ WHO, Geneva 81, 1983.


Слайд 80

Показания Значения МНО


Лечение венозных тромбоэмболий и ТЭЛА
Профилактика венозных тромбоэмболий
Профилактика системных тромбоэмболий при мерцательной
аритмии, пороках сердца

Профилактика системных тромбоэмболий при механических
протезах клапанов сердца:
- двустворчатые клапаны в аортальной позиции
- двустворчатые или одностворчатые клапаны в митральной
позиции
- с мерцательной аритмией

Профилактика сист.тромбоэмболий при биопротезах клапанов
сердца, остром переднем Q-инфаркте миокарда
Вторичная профилактика инфаркта миокарда
Критическая ишемия нижних конечностей

Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме

Профилактика тромбозов на фоне химиотерапии IV стадии
рака молочной железы
Первичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с высоким
риском сердечно-сосудистых осложнений при наличии противо-
показаний к аспирину



Показания для приема непрямых антикоагулянтов

(Dalen JE, Hirsh J. 2001; Козлова Т.В., 2003)

2,0-3,0

2,0-3,0

2,5-3,5

2,0-3,0

2,5-3,5
+ аспирин

2,0-3,0

2,5-3,5

1,3-1,8

Слайд 81Профилактика повторных ишемических инсультов у больных с мерцательной аритмией
Оценка преимущества по

сравнению с аспирином и плацебо

1992 год крупное исследование EAFT. Варфарин дозировался до МНО 2,5-4,0.
Риск ишемического инсульта в год в группе варфарина – 4%
- в группе аспирина – 10%
- в группе плацебо – 12%.
Относительный риск снижения частоты ИИ:
- на варфарине в сравнении с плацебо – 66%
- на аспирине в сравнении с плацебо – 14%.
Не зафиксировано ни одного случая осложнения в виде геморрагического инсульта.

В исследовании SPAF III при выдерживании МНО 2,0-3,0 зафиксированы осложнения в виде внутричерепных геморрагий у 4,2% у лиц старше 75 лет и 0,5% - у лиц более молодого возраста.

Опыт применения варфарина в неврологии



Слайд 82Противопоказания к терапии варфарином
Беременность (в I триместре из-за токсического действия на

костную и нервную систему ребенка) и лактация
Ситуации, когда риск кровотечения выше, чем потенциальная клиническая выгода от терапии антикоагулянтами
- приём алкоголя и наркотиков
- пациенты с деменцией и психотическим состоянием
не находящиеся под наблюдением

- кровотечения при язвах желудочно-кишечного тракта (язвы желудка и 12-типерстной и подвздошной кишки, неспецифический язвенный колит) и злокачественных новообразованиях;
- геморрагические диатезы;
- дефицит протеинов С и S;
- выраженные нарушения функции
печени и почек;
- тяжелая артериальная гипертензия.

Слайд 83



Факторы, влияющие на эффект от приема варфарина
I. Регулярность
приема

варфарина

II. Влияние сопутствующего
приема медикаментов,
особенностей питания и
соматической патологии

III. Правильность
лабораторного
контроля (по МНО)

IV. Генетически обуслов-
ленная резистентность
к варфарину

Слайд 84Генетические аномалии чувствительности к варфарину
Резистентность (снижение чувствительности) к варфарину обусловлена аномалией

рецептора гепатоцита к этому препарату и требует для достижения терапевтического эффекта 5-20-кратного увеличения привычной дозы (приблизительно с 5 мг до 25-100 мг). O‘Reili et al., 1983; Alving et al., 1985.

С другой стороны - резкое повышение чувствительности к варфарину может проявиться при двух вариантах мутации фактора IX, когда кровотечение может возникнуть без существенного удлинения свертывания в протромбиновом тесте (уровень фактора IX снижается до 1-3%, в то время как факторы протромбинового комплекса – до 30-40% от нормы). Jorgensen et al., 1987; Chu et al., 1996; Oldenburg et al., 1997.

Эти аномалии и мутации редки и наблюдаются в популяции менее, чем в 1,5%. Hirsh et al., 2001.

Слайд 85Содержание витамина К в некоторых продуктах (мкг/100 г)
Продукты

Содержание витамина К

Говяжья печень 93
Сливочное масло 30
Сыр 35
Яйцо 11
Молоко 1
Капуста 125
Салат 129
Шпинат 415
Зеленый чай 712

Суточная потребность – 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут)



Pекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов (Москва, 27-28 марта 2002)

Витамин К
накапливается
в печени и
может стать
причиной
варфариноре-
зистентности

Слайд 86Обучение пациентов
Пациент должен вести дневник (значение МНО, доза препарата, сопутствующая терапия,

изменения самочувствия)
Обучение основным концепциям безопасности и эффективной антикоагулянтной терапии
Обсуждение важности регулярного контроля свёртывания крови (МНО)
Информация о невозможности приёма некоторых лекарств и алкоголя

Слайд 87Факторы, влияющие на дозу и антикоагулянтный эффект варфарина

Ослабляют Усиливают
антикоагулянтный эффект антикоагулянтный эффект

Повышенное поступление витами- Недостаточное поступление витамина
на К с пищей (вегетариантское пи- К с пищей
тание, географические особенности Недостаточная адсорбция витамина К
питания) в кишечнике (малабсорбция, обструк-
Стимуляция активности системы ция желчевыводящих путей)
цитохрома Р450) в печени, повышаю- Недостаточная продукция витамина К
щий метаболизм варфарина (меди- в кишечнике (антибиотики)
каменты, хронический алкоголизм) Снижение синтеза факторов сверты-
Генетическая резистентность к вания (болезни печени, острая алко-
варфарину гольная интоксикация)
Снижение катаболизма факторов Повышение катаболизма факторов
II, VII, IX, X, протеинов С и S и вита- II, VII, IX, X, протеинов С и S и витами-
мина К при гипотиреозе на К при гипертиреозе










Слайд 88Препараты, влияющие на эффекты варфарина
Ослабляющие

Барбитураты, карбамазепин,


хлордиазепоксид, холестирамин,
гризеофульвин, нафциллин,
рифампицин, дихлоксациллин,
азатиоприн, циклоспорины

Потенциирующие

Амиодарон, анаболические стероиды, циметидин, клофибрат, эритромицин, флуконазол, изониазид, метронидазол, миконазол, омепразол, фенилбутазон, пропроналол, сульфинпуразон, ацетаминофен, хлорал гидрат, ципрофлоксацин, дисульфирам, фенитон, тамоксифен, тетрациклин, аспирин, ифосфамид, кетопрофен, ловастатин, метозалон, морецизин, норфлоксацин, офлоксацин, пропоксифен, толметин, цефазолин, гепарин, индометацин, сульфисоксазол

Gropp, Bussey, 1997; Hirsh et al., 2001

Слайд 89Варфарин: основной побочный эффект - кровотечение
Факторы, которые могут вызвать риск кровотечения:

-

Интенсивное воздействие антикоагулянтов
Сопутствующие заболевания (почечная недостаточность,
- нарушение функции печени, злокачественные опухоли)
- Применение других препаратов
Неточное следование инструкции по применению
Возраст старше 80 лет
Клинические проявления:

Кровь в моче и стуле
Чрезмерное менструальное кровотечение
Образование синяков
Обильные носовые кровотечения/кровоточивость дёсен
Кровоточивость при поверхностных поражениях
Кровотечения из патологических образований (опухоль, язва и других)

Слайд 90
(
)
ПВ больного в секундах
нормальное ПВ в секундах
МНО =
МИЧ
МНО = Международное

нормализованное отношение
МИЧ = Международный индекс чувствительности тромбопластина

Расчет результатов протромбинового теста

Нормальное ПВ в секундах
ПВ больного в секундах

ПТИ =

x 100 (%)

Устаревший вариант

Слайд 91Реализация стандарта INR (МНО) в США
College of American Pathologits Coagulation Survey

Set. (1997)

21%

97%

Слайд 92ПАМЯТКА БОЛЬНОМУ
ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАРФАРИНОМ

Фамилия_________________ Имя______________ Отчество_______________
Диагноз:____________________________________________________________
АВО______Rh______
Адрес контрольной лаборатории_______________________________________
ФИО ответственного

врача ___________________________________________
АДРЕС ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО КАБИНЕТА (ЛАБОРАТОРИИ)

Слайд 93Потенциальные проблемы с INR (МНО)
Недостаток надежности показателя в первые дни приема

варфарина и у пациентов с печеночной патологией

Возможное завышение результатов МНО у больных с антифосфолипидным синдромом при использовании тромбопластинов с низкими индексами чувствительности – МИЧ

Точность определения МИЧ (ISI) тромбопластина предприятием-изготовителем

Влияние на определение МНО особенностей, связанных с различной конструкцией и чувствительностью коагулометров

Неправильное вычисление МНО, связанное с некачественной контрольной нормальной плазмой

Влияние на результаты определения МНО концентрации цитрата


Слайд 94Контроль:
- в начале лечения …………. ежедневно (через день) + АПТВ
при

установившемся уровне МНО …… еженедельно
затем ………………………………………. ежемесячно
(Ольбинская Л.И., Гофман А.М., 2000)

Необходимая частота определения МНО по протромбиновому тесту

После приема АНД клинически значимая гипокоагуляция достигается при снижении витамин К-зависимых факторов свертывания до 18-60% от нормы
(Kumar S. et al., 1990)

Слайд 95Алгоритм стартового лечения варфарином (I)
Pекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий

и патологии сосудов (Москва, 27-28 марта 2002)

Слайд 96Алгоритм стартового лечения варфарином (II)
Pекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий

и патологии сосудов (Москва, 27-28 марта 2002)

Слайд 97Алгоритм дозирования варфарина
1 – Назначить витамин К1, 2,5-5 мг
2 – Витамин

К1, 2,5-5 мг
3 – Повторять протромбиновый тест 2 дня после увеличения или снижения дозы варфарина

Слайд 98Вариация суточных доз варфарина в стабильной фазе антикоагулянтной терапии (МНО 2,0-3,0;

160 больных)

Табл. Доза, мг

Данные ЦНИЛ Алтайского медицинского университета за 2002-2003 г.г.

5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
3/4



21,3% наблюдений

37,5% наблюдений

Число больных

Слайд 99МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТОВ АНТИКОАГУЛЯНТОВ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
По параметру МНО в протромбиновом тесте
По

АПТВ
По ликвидации тромбинемии (орто-фенантролиновый тест)

СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ
1. Лабораторный мануальный мониторинг со стандартизированным по МИЧ тромбопластином
2. Коагулометричесский мониторинг по МНО с компьютерной программой пересчета
2.1. При контроле в сервисном центре
2.2. При тестировании самим больным (self-testing) на портативных
коагулометрах типа «Avocet»
А) На плазме крови, полученной из вены
Б) На капиллярной крови, полученной из прокола кожи на пальце (по методике А.П. Момота, И.А. Тараненко)

J Clin Path 1985; 38:133-134; WHO Tech Rep Ser. #687 983.

Слайд 100Проблема малотравматичного и доступного лабораторного контроля за приемом непрямых антикоагулянтов Исследование «капиллярной»

крови


Слайд 101Зарубежные варианты методов контроля за приемом АНД по протромбиновому тесту в

“капиллярной” крови

Тест-система «CoaguChek» для анализа нестабилизированной цельной
«капиллярной» крови на портативном анализаторе фирмы «Roche
Diagnostics». Аналог: TAS/Rapidрoint Coag «Bayer Diagnostics»1.
Особенности:
- использование стрипов с тромбопластин-кальциевым реагентом, куда
наносится кровь, автоматизированная оценка результатов.
- возможность контроля за приемом АНД в домашних условиях пациентом.

1 – рекомендованы Комитетом по стандартизации
Международного общества тромбозов и гемостаза (2001)

Слайд 102Методика выполнения исследований “капиллярной” крови по протромбиновому тесту при контроле за

приемом АНД

Ход определения:
1. Исследуемый образец крови в объеме 0,1 мл инкубируют в кювете
коагулометра при +37оС;
2. Затем в кювету вносят 0,1 мл тромбопластин-кальциевой смеси (+37оС),
включают таймер и определяют время свертывания.
3. Аналогично исследуют капиллярную кровь, стабилизированную цитратом натрия, взятую от
практически здорового человека.
Оценка результатов:
Результаты в МНО определяют по формуле:


(

)

ПВ пациента в секундах
нормальное ПВ в секундах

МНО=

МИЧ


Техпластин-тест (К)

Разработана сотрудниками ЦНИЛ Алтайского медицинского университета

Слайд 103
Сравнение результатов ПТ, выраженных в МНО, при исследовании БТП и капиллярной

крови у больных, получающих АНД


МНО в «капиллярной» крови

МНО в бедной тромбоцитами плазме

1 2 3 4

4


3



2



1








































r= 0,98
(p<0,001)

Бедная тромбоцитами
плазма венозной крови




Капиллярная
кровь

Тараненко И.А., 2002

Слайд 104Рекомендуемое оборудование для контроля за приемом непрямых антикоагулянтов в капиллярной крови

Коагулометр

«Минилаб 701», имеет оптический и механический варианты измерения результатов
2-х канальный
Россия, А/О «ЮНИМЕД» т. (095) 935-86-50.

Слайд 105Переход с прямых антикоагулянтов на непрямые при пролонгированной профилактике тромбоэмболий




НМГ



дни лечения

Лечение варфарином необходимо начинать не отменяя гепарин.
Оба препарата применяются совместно в течение 4-5 дней.

Антикоагулянтный эффект от приема варфарина в полной мере наблюдается
через 2 суток, но пик антитромботического эффекта– через 96 часов или 4 суток
от начала приема и связан с максимальным в этот срок снижением фактора II
(Wessler, Gitel, 1984; Patel et al., 1996)

Варфарин

4-5 дней
(МНО 2,0-3,0)

Слайд 106Різниця між низькомолекулярними гепаринами

Прикладні та клінічні дані

Слайд 107 Mw (Da) Метод фракціювання
Еноксапарин-Na 3500-5500 β-елімінація+лужна деполімеризація
Надропарин-Ca 3600-5000 Дезамінування+кислотна деполімеризація
Ревипарин-Na 4500-5000 Дезамінування+кислотна деполімеризація
Дальтепарин-Na 5600-6400 Дезамінування+кислотна деполімеризація
Тинзапарин-Na 5600-7500 β-еліминація +

гепариназа
Цертопарин-Na 6000-6700 Дезамінування+амілнітрит
НФГ 5000-30,000 Екстракція з свинячого або волового киш-ка

Молекулярна маса та метод фракціювання

Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

Метод фракціювання та особливий виробничий процес обумовлюють різне розпреділення
молекулярної маси

НФГ, нефракціонований гепарин

Слайд 108Хімічна структура
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
Різні виробничі

процеси обумовлюють різну хімічну структуру

Слайд 109Краще співвідношення anti-Xa:anti-IIa
та множинний механізм дії

Висока біодоступність ,період півжиття та дозо-незалежна

елімінація1,2

Передбачувана фармакокінетика1,2


Потенційно менша імуногенність1, 2

Переваги НМГ в порівнянні з НФГ

1. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;10:688-98

Властивості НМГ

Переваги НМГ

Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості НМГ
забезпечують клінічні та практичні переваги

Потенціал для більшої ефективності та
меншої кровоточивості2
Просте дозування1
Можливість призначення на дому
Потенціал для зниження вартості лікування
Передбачувана антикоагуляція з першої дози1
Зниження необхідності в моніторигу2
Зниження лабораторних витрат
Значно менша частота гепарин -індукованої тромбоцитопенії2




НМГ, низькомолекулярні гепарин; НФГ, нефракціонований гепарин


Слайд 110Анти-Xa:Анти IIa співвідношення для НМГ
Анти-Xa Анти-IIa Співвідношення
(IU/mg сухої р-ни) (IU/mg сухої р-ни)
Еноксапарин1 102.8 24.9 4.1
Надропарин1 103.6 29.9 3.5
Ревипарин2 127 36 3.5
Дальтепарин1 167.2 64.2 2.4
Тинзапарин1 99.6 53.7 1.9
Цертопарин1 106.4 44.7 2.4
НФГ3 193 193 1.0
1. European Pharmacopeia

Commission (March 1994)
2. Knoll Pharma
3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501

Анти-Xa активність виміряна амідолітичним методом (хромогенна субст. S-2222). Анти-IIa активність - з допомогою активованого часткового тромбопластинового часу4

НМГ, низькомолекулярні гепарини
НФГ, нефракціонований гепарин

Слайд 111Зареєстровані покази в Зах. Європі та США

Низькомолекулярні гепарини мають різні зареєстровані

покази, які базуються на результатах клініч. досліджень

Покази Еноксапарин Надропарин Ревипарин Дальтепарин Тинзапарин Цертопарин
Профілактика ТГВ у :
Терапевтич. Хворих ✔ 40 mg qd ✔ ✔
Загальна хірургія ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ - помірний ризик 20 mg qd
- високий ризик 40 mg qd
Ортопедич. хірургія ✔ 40 mg qd ✔ ✔ ✔ ✔
30 mg qd (USA)
Лікування:
ТГВ ✔ 1 mg/kg bid ✔ ✔ ✔
ТГВ + емболія легеневої артерії ✔ 1 mg/kg bid ✔ ✔
1.5 mg/kg qd
Нестабільна стенокардія/не-Q ИМ ✔ 1 mg/kg bid ✔ ✔
Гемодіаліз ✔ 1 mg/kg ✔ ✔








Слайд 112

Всесвітня Організація Охорони Здоров’я (ВОЗ)

“Робоча група прийшла до згоди … абсолютно

зрозуміло, що всі низькомолекулярні гепарини відрізняються з багатьох аспектів (молекулярна маса, фізикохімічні властивості,
анти Xa/ анти IIa співвідношення, і т.д.) ….”

WHO Working Group
on Biological Standardization
of Unfractionated Heparin

WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 September 1999

Слайд 113Вказівки FDA (Управління з контролю якості ліків та продуктів харчування США)
“FDA

попереджує лікарів та адміністраторів охорони здоров’я щодо використання НМГ, що НМГ не можуть бути взаємозамінні як з гепарином, так і між собою !"

From the Food and Drug Administration
Stuart L Nightingale, MD Associate Commissioner for Health Affairs



Nightingale SL JAMA 1993;270:1672

Слайд 114Вказівки American College of Chest Physicians’ (ACCP)
“Особливості асоційовані з одним НМГ

, не можуть бути екстрапольовані на інші НМГ. З тієї ж причини дані клінічних досліджень можуть трактуватися тільки в контексті використання певного НМГ а не повинні поширюватися на інші НМГ.”

5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy



Hyers TM, et al. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S

Слайд 115Рекомендації Міжнародного Форуму Кардіологів (ICF)
“ Недивлячись на те, що НМГ схожі

в багатьох аспектах, різниця в молекулярній структурі обумовлює різну анти-фактор Xa и анти-фактор IIa активність, відмінність в фармакокінетиці. Ці препарати повинні трактуватися як абсолютно різні ліки"

International Cardiology Forum Revised Guidelines for
the diagnosis and management of unstable angina
and non-Q-wave myocardial infarction, 2000



Antman EM, et al. Am Heart J 2000;139:461-75

Слайд 116Рекомендації American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)
“ Недивлячись на те,

що фармакологічно, НМГ мають багато спільного, вони відрізняються за численними аспектам, і тому особливо важливо оцінювати кожен НМГ індивідуально, а не як представника взаємозамінних похідних.”

From the 1999 Update of
American College of Cardiology/American Heart Association
Practice Guidelines

Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:890-911

Слайд 117Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ
клексан
години
клексан

Слайд 118Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ
Клексан
години

Слайд 119КЛЕКСАН - єдиний серед НМГ з дведеною (в подвійних-сліпих дослідженнях) більшою

ефективністю, ніж НФГ


FRAXIS2 (надропарин)
n=3468

FRIC3 (дальтепарин)
n=1482

TIMI 11B4 (еноксапарин)
n=3910

ESSENCE5 (еноксапарин)
n=3171





-1.3%

3,9%

-14.9%

-16.2%

1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21
2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8
4. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52

НМГ краще

НФГ краще

Лікування нестабільної стенокардії та не-Q інфаркту міокарда: комбінована кінцева точка на 14 день1

Зниження
ризику (RRR)


Достовір
ність

NS

P=0.03

P=0.02

НМГ, низькомолекулярні гепарини,;НФГ, нефракціо-
нований гепарин

NS

Слайд 120Венозна тромбоемболія у хірургічних хворих
КЛЕКСАН - НМГ з дведеною ефективністю

в профілактиці тромбоемболічних ускладнень в загальній та онкохірургії

Samama n=3173

ENOXACAN n=6314

3. Samama MM, et al. Br J Surg 1998;75:128-131.
4. ENOXACAN Study Group Br J Surg 1997;84:1099-1099

Клексан 20 мг 1 р\добу
Гепарин 5000 х 3 р\добу
7 днів
В загальній хірургії

Клексан 40 мг 1 р\добу
Гепарин 5000 х 3 р\добу
10 днів
В онкохірургії

Слайд 121
Заключення
Різні НМГ є абсолютно різними сполуками, що мають унікальний фізичний, фармакокінетичний

і фармакодинамічний профіль
Різні НМГ викликають різні неантитромбін III - обумовлені ефекти, включаючи профіль вивільнення фактору тканевого шляху (TFPI) і фактору фон Віллебранда (vWF)
В клінічних дослідженнях, різнні НМГ показали різну ефективність, тому кожен НМГ повинен оцінюватися в світлі результатів проведених досліджень

Слайд 122

Заключення

Національні та міжнародні регуляторні агенства та клінічні рекомендаці визначають низькомолекулярні гепарини

як відмінні один від одного, не взаємозамінні препарати!

WHO, FDA, EMEA
ACC, AHA, ACCP, ICF

Выбір лікарем того або іншого НМГ повинен базуватися на рівні клінічних доказів та наявності офіційно затверджених показів до використання в конкретній клінічній ситуації

Слайд 123Частота призначення різних НМГ в світі

Слайд 124ЛЕКЦИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Доктор медицинских наук
Профессор Кузьмина А.П.

Слайд 125Инфаркт миокарда
Острый коронарный синдром обычно является результатом внезапного снижения коронарного кровотока

в результате тромбоза поверх атеросклеротических изменений в сосуде

Слайд 126Инфаркт миокарда: тромбообразование поверх атеросклеротической бляшки




Thrombus

Слайд 127Менеджмент острого инфаркта миокарда
Цели:
Предотвратить смерть
Минимизировать дискомфорт и дистресс для

пациента
Ограничить повреждение миокарда

Стратегия:
Восстановить репеперфузию миокарда до наступления необратимых имзменений:
Механически (оперативные вмешательства)
Фармакологически (индуцирование тромболизиса )

Слайд 128Фибринолитическая терапия ABCD

Слайд 129Цели фибринолизиса
Van de Werf et al, Eur Heart J 2003

Слайд 130Инновационные технологии Беринегр Ингельхайм в кардиологии
тромболитики
Actilyse® - Золотой стандарт тромболитической терапии

при - ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
ТЕЛА
Metalyse® - новый тромболитик для лечения ИНФАРКТА МИОКАРДА, даже на догоспитальном этапе

Слайд 131Идеальный тромболитический агент
Быстро действующий
Высокая эффективность в пределах 60-90 мин с улучшением

кровотока (стадия 3 TIMI)
Низкая частота побочных эффектов (особенно кровотечения и инсульта)
Низкая частота ре-окклюзий
Легко вводится (болюс в сравнении с длительной инфузией)
Простой режим дозирования
Хороший прогноз в долгосрочном периоде
Сохраняющий финансовые ресурсы

Слайд 132Современные доступные тромболитики
Третья генерация тромболитиков
тенектеплазе (TNK-tPA) Metalyse
Вторая генерация тромболитиков
альтеплазе - рекомбинантный

тканевой активатор плазминогена Actilyse (t-PA or rt-PA), ретеплазе (rPA)

Первая генерация тромболитиков
стрептокиназа, урокиназа, анистреплазe





Слайд 133Основные характеристики
тромболитиков
• Молекул. вес (D) 47 000 54 000 65 000 65 000 53 600
• Тип активации

непрямой прямой прямой прямой прямой плазминогена
• Фибриноспецифичность - + + + + ++++ ++
• Plasma half life time (min) ~20 10-15 4 - 6 20 37
• Скорость тромболизиса + + + + + + ++++ ++++
• Системные эффекты + + + + + + + - ++
• Добавочн. вв гепарин нет да да да да
• Устойчиость к РAI нет нет нет да нет
• Гипотензии да нет нет нет нет
• Аллергич. реакции да нет нет нет ?

Стрептокиназа

Урокиназа

Актилизе

TNK

n-PA


Слайд 134Альтеплазе, Actilyse
«Золотой стандарт» фибринолитической терапии
14% относительное снижение 30-дневной смертности (абсолютное снижение

с 7.3 до 6.3%) с использованием ускоренного режима (GUSTO I)
Но есть ряд ограничений:
В/в инфузия ограничивает догоспитальное введение
Даже ускоренное введение занимает 90 минут



































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































NH2

COOH

Слайд 135Y
Y
Y
Тенектеплазе, TNK-TPA,Metalyse


































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































Ala-Ala-Ala-Ala
for Lys-His-Arg-Arg
between 296 and 299



448
glycosylation sites
Gln for


Asn at 117

Asn for
Thr at 103

disulphide bonds

Active site at 478

“T”

“N”

“K”

Более выражена фибрин-специфичность по сравнению с Актилизе
Более продолжительное нахождение в плазме, чем альтеплаза (20 мин и 4-6 мин)
±0.5 mg/kg единичный в\в болюс
Резистентен к PAI-1

NH2

COOH

Слайд 136
Метализе® (TNK t-PA) – в УКРАИНЕ
58 тромболизисов из них 4

догоспитальных

первый и единственный тромболитик, эквивалентный по эффекту ускоренному режиму rt-PA (АКТИЛИЗЕ)
“Маловероятно, что когда-либо будут созданы новые препараты которые,
- будут вызывать быстрое восстановление TIMI -3 уровня кровотока у более чем 75% пациентов
- или которые смогут продемонстрировать значительно более низкую летальность на 30 день ОИМ, чем при ускоренном введении альтеплазы”.

Prof. Frans Van de Werf, MD,
XXII ESC Congress, Amsterdam August 29, 2000

Тромболитики будущего


Слайд 137Единственный тромболитик который можно вводить на догоспитальном этапе (на дому, в

скорой, в самолете и т.д.)
Однократный в\в БОЛЮС (5-10 сек)
Расчет дозы в зависимости от веса пациента
Обязательно входит в состав т.н.
«ПРЕЗИДЕНТСКОГО ПАКЕТА» по неотложной помощи в мире.

Слайд 138Начало
симптомов
Решение вызвать скорую
Прибытие
скорой
Приезд в
госпиталь
Оформление
и решение
в госпитале
Окончательный


диагноз

Ангиопластика

Тромболизис
(госпитальный)

Решение
Вызвать
скорую

Прибытие
скорой

Окончательный
диагноз

Догоспитальный
тромболизис
МЕТАЛИЗЕ


Изменения в лечении ИМ в Европе после 2000 года


Госпитальный тромболизис
МЕТАЛИЗЕ

Как есть

Как должно быть

Начало
симптомов

Слайд 139Догоспитальный тромболизис: потенциально предотвращает развитие некроза миокарда
Lamfers et al, Heart 2003
P

Слайд 140Догоспитальный тромболизис
Убедитесь, что от начала симптомов прошло не более 6 часов:


Метализе® зарегистрирован для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST или внезапно возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса
Убедитесь в правильности постановки диагноза:
Для подтверждения диагноза достаточно стандартной 12-канальной ЭКГ, которую интерпретирует специалист на месте или передает по телефону в клинику для консультации со специалистом и принятия решения о ТЛТ с помощью Метализе®
Убедитесь, что у больного отсутствуют абсолютные противопоказания к тромболизису при ИМ (см. инструкцию)

Слайд 141Цель дозирования Метализе® в зависимомти от веса пациента
Safety
Efficacy
Безопасность
Эффективность

Слайд 142Дозирование Метализе®
Однократный в\в болюс
в течение 5–10 секунд
Соотношение: 1 ml =

5 mg = 1000 ЕД


Слайд 143Адъювантная терапия (1) - АСК

Ацетил-салициловая кислота (Аспирин) и гепарин должны быть

назначены как можно раньше, от момента постановки диагноза, для ингибирования тромбогенного процесса при инфаркте миокарда.
Аспирин нужно назначать как можно раньше после выявления симптомов инфаркта миокарда и продолжать прием длительно. Рекомендуемая начальная доза для перорального приема сотавляет 150 – 325 мг в день. Если пациент неспособен глотать, начальная доза 100 – 250 мг может быть введена внутривенно. Дальнейшее дозирование и длительность применения аспирина определяются лечащим врачом.

Слайд 144Адьювантная терапия (2)- Гепарин

Гепарин должен быть назначен как можно раньше после

диагностики инфаркта миокарда и продолжен последующие 48 часов. Доза гепарина зависит от массы тела пациента. Для пациентов с весом 67 кг или менее рекомендован начальный внутривенный болюс гепарина не более 4000 ЕД, с последующей инфузией не более 800 ЕД/час. Для пациентов с массой тела более 67 кг рекомендован начальный внутривенный болюс, который не превышает 5000 ЕД, с последующей инфузией не более 1000 ЕД/час.
Если пациент уже получает гепарин – первичный в/в болюс не вводят.
Скорость инфузии должна быть отрегулирована таким образом, чтобы удерживать АЧТВ на уровне 50 – 75 сек (т.е. время в 1,5 – 2,5 раза превышающее нормальный показатель) или уровень гепарина в плазме от 0,2 до 0,5 МЕ/мл).

Слайд 145Actilyse – единственный тромболитик, разрешенный к применению при трех показаниях
Инфаркт миокарда
Ишемический

инсульт
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)

Слайд 146Метализе® - уникальный тромболитик с возможностью догоспитального введения
Быстро действующий тромболитик (раннее

востановление кровотока ТІМІ 3)
Легко применяетсв в виде однократного внутривенного болюса ( в\в за 5 -10 сек)
Усиленный профиль безопасности
Увеличенная фибринспецифичность
Лучше фрагментирует тромб, благодаря повышенной устойчивости к разрушению ингибитором активатора плазминогена 1-го типа (РАІ-1)
Оптимальная эффективность, благодаря дозированию в зависимости от веса пациента
Метализе® – максимально приближает специализированную помощь к пациенту, благодаря возможности применения на догоспитальном этапе.

Слайд 147Метализе ™
“ВРЕМЯ = МИОКАРД”

Слайд 148Дякую за увагу !

Похожие презентации

Перечень стандартов для медицинских организаций, участвующих в поэтапном переходе к оказанию медицинской помощи 300
Возбудители раневых и гнойно-воспалительных инфекций 1123
Заболевания, связанные с воздействием повышенного и пониженного атмосферного давления, профилактика 481
Воспалительные заболевания височно-нижнечелюстного сустава 994
Общая рецептура. Жидкие лекарственные формы 886
Żywienie w chirurgii 581

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.

Для правообладателей

Яндекс.Метрика