Выполнил:
Студент 6 курса 21 группы
лечебного факультета
Жуликов Ярослав
Научный руководитель:
к.м.н., ассистент кафедры онкологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова
Синельников Игорь Евгеньевич
- Главная
- Разное
- Дизайн
- Бизнес и предпринимательство
- Аналитика
- Образование
- Развлечения
- Красота и здоровье
- Финансы
- Государство
- Путешествия
- Спорт
- Недвижимость
- Армия
- Графика
- Культурология
- Еда и кулинария
- Лингвистика
- Английский язык
- Астрономия
- Алгебра
- Биология
- География
- Детские презентации
- Информатика
- История
- Литература
- Маркетинг
- Математика
- Медицина
- Менеджмент
- Музыка
- МХК
- Немецкий язык
- ОБЖ
- Обществознание
- Окружающий мир
- Педагогика
- Русский язык
- Технология
- Физика
- Философия
- Химия
- Шаблоны, картинки для презентаций
- Экология
- Экономика
- Юриспруденция
Метастатическая увеальная меланома презентация
Содержание
- 1. Метастатическая увеальная меланома
- 2. Клинические особенности увеальной меланомы У 50% пациентов
- 3. Региональные методы лечения метастазов в печень
- 4. Химиотерапия метастатической увеалальной меланомы Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
- 5. Мишени для таргетной терапии метастатической увеальной меланомы
- 6. Ингибиторы MEK
- 7. Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
- 8. Tumor Mutational Screening Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
- 9. Response Pattern Differs Between Treatment Arms Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
- 10. Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
- 11. Безопасность Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
- 12. Безопасность Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
- 13. Ингибитор PKC (AEBO71)
- 14. Характеристика пациентов
- 15. Дизайн исследования * Phase I dose-escalation study
- 16. Результаты Стабилизация заболевания была достигнута у 70 пациентов (50%), частичный ответ у 2 (2%).
- 17. * Phase I dose-escalation study of the
- 18. Применение мультикиназных ингибиторов
- 19. Ингибиторы cMET
- 20. Клиническое исследование II фазы по изучению эффективности
- 21. Результаты исследования
- 22. SUAVE Trial: Sunitinib versus dacarbazine as first-line
- 23. Иммунотерапия метастатической увеальной меланомы
- 24. Slide 7 Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
- 25. Анти-PD-1/PD-L1 терапия метастатической увеальной меланомы * Algazi
- 26. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости
- 27. Комбинированная терапия ингибиторами контрольных точек иммунной системы
- 28. Благоприятные прогностические факторы для пациентов с метастатической
- 29. Перспективы в лечении метастатической меланомы
- 30. Молекулярно-генетическая классификация меланомы
- 31. Новая молекулярно-генетическая классификация * Integrative Analysis Identifies
- 32. Перспективы в иммунотерапии увеальной меланомы
- 33. Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса Во I/II
- 34. Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса TIGIT
- 35. PRAME PRAME-раковый тестикулярный ген. Высокая экспрессия PRAME
- 36. Прогностическая значимость экспрессии PRAME * PRAME
- 37. Адоптивная Т-клеточная терапия
- 38. Адоптивная Т-клеточная терапия метастатической увеальной меланомы Характеристика
- 39. Результаты исследования 7 (35%) пациентов имели объективный
- 40. Эпигенетические подходы к лечению метастатической увеальной меланомы
- 41. Новая молекулярно-генетическая классификация * Integrative Analysis Identifies
- 42. BAP1 *New Strategies in Pleural Mesothelioma: BAP1
- 43. Ингибиторы HDAC
- 44. Адаптировано из доклада Richard Carvajal at 2013
- 45. Рациональность комбинирования HDACi и ингибиторов контрольных точек
- 46. Деметилирующие агенты
- 47. Влияние 5-aza на формирование клеточного иммунного ответа
- 48. Выводы Всем пациентам с метастатической увеальной
Клинические особенности увеальной меланомы У 50% пациентов через 10 лет после лечения первичной опухоли наблюдается появление отдаленных метастазов; Только гематогенное метастазирование; У 93% пациентов первым пораженным органом является печень, другие регионы
Слайд 1СНК Онкологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова
«Метастатическая увеальная меланома: Почему ничего
не работает?»
Слайд 2Клинические особенности увеальной меланомы
У 50% пациентов через 10 лет после лечения
первичной опухоли наблюдается появление отдаленных метастазов;
Только гематогенное метастазирование;
У 93% пациентов первым пораженным органом является печень, другие регионы метастазирования: легкие (24%), кости (16%);
Только гематогенное метастазирование;
У 93% пациентов первым пораженным органом является печень, другие регионы метастазирования: легкие (24%), кости (16%);
На данный момент времени, нет ни одной терапевтической опции для метастатической увеальной, достоверно повышающей общую выживаемость!
Слайд 3Региональные методы лечения метастазов
в печень
Хирургическое:
SIRT (Selective Internal Radiation Therapy);
Трансартериальная химиоэмболизация;
Внутриартериальная
химиотерапия;
Изолированная химиоперфузия (мелфаланом);
Чрескожная перфузия печени;
Изолированная химиоперфузия (мелфаланом);
Чрескожная перфузия печени;
Не влияют на медиану общей выживаемости!
Слайд 4Химиотерапия метастатической увеалальной меланомы
Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual
Meeting
Слайд 5Мишени для таргетной терапии метастатической увеальной меланомы
Мутации GNAQ/GNA11 в 92% случаев,
GNA11 более прогностически неблагоприятная
Активирующая мутация PLCB4 2,5%
Потеря гетерозиготности PTEN 76%, мутации в кодирующих регионах 11%
Активирующие мутации в гене BRAF <1% (чаще меланома радужки)
Экспрессия HGF в 57% случаев
Экспрессия cMET в 70% случаев
Экспрессия IGF-1R 20-80%
Активирующая мутация PLCB4 2,5%
Потеря гетерозиготности PTEN 76%, мутации в кодирующих регионах 11%
Активирующие мутации в гене BRAF <1% (чаще меланома радужки)
Экспрессия HGF в 57% случаев
Экспрессия cMET в 70% случаев
Экспрессия IGF-1R 20-80%
mTOR
Слайд 9Response Pattern Differs Between Treatment Arms
Presented By Richard Carvajal at 2013
ASCO Annual Meeting
Слайд 15Дизайн исследования
* Phase I dose-escalation study of the protein kinase C (PKC)
inhibitor AEB071 in patients with metastatic uveal melanoma.
Sophie Piperno-Neumann, Ellen Kapiteijn, James M. G. Larkin, Richard D. Carvajal et al.
Sophie Piperno-Neumann, Ellen Kapiteijn, James M. G. Larkin, Richard D. Carvajal et al.
Слайд 16Результаты
Стабилизация заболевания была достигнута у 70 пациентов (50%), частичный ответ у
2 (2%).
Слайд 17* Phase I dose-escalation study of the protein kinase C (PKC) inhibitor
AEB071 in patients with metastatic uveal melanoma.
Sophie Piperno-Neumann, Ellen Kapiteijn, James M. G. Larkin, Richard D. Carvajal et al.
Sophie Piperno-Neumann, Ellen Kapiteijn, James M. G. Larkin, Richard D. Carvajal et al.
15 нед.
Результаты
Слайд 20Клиническое исследование II фазы по изучению эффективности кабозатиниба у пациентов с
метастатической меланомой
*Phase II randomised discontinuation trial of the MET/VEGF receptor inhibitor cabozantinib in metastatic melanoma.
Adil Daud et al. British Journal of Cancer (2017) 116, 432–440
Слайд 22SUAVE Trial: Sunitinib versus dacarbazine as first-line treatment in patients with
metastatic uveal melanoma (#9031)
Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
Слайд 25Анти-PD-1/PD-L1 терапия метастатической увеальной меланомы
* Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN,
Munhoz RR, Eroglu Z, Piulats JM, et al. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer. 2016
Слайд 26Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости
2,6 мес.
7,7 мес.
На момент анализа
данных у 5 пациентов не наблюдалось прогрессирования заболевания (более 13,8 мес.) и 20 пациентов были живы.
* Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, Munhoz RR, Eroglu Z, Piulats JM, et al. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer. 2016
Слайд 27Комбинированная терапия ингибиторами контрольных точек иммунной системы
N=15
Из них 6 получали пембролизумаб
и 2 ипилимумаб в монотерапии перед переходом на комбинированную терапию.
Достигнуто 2 частичных ответа (16,7%) и 2 стабилизации заболевания (16,7%).
Достигнуто 2 частичных ответа (16,7%) и 2 стабилизации заболевания (16,7%).
2,8 мес.
* Prognostic factors and outcomes in metastatic uveal melanoma treated with programmed cell death-1 or combined PD-1/cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 inhibition.
Markus V. Heppt et al.
European Journal of Cancer 82 (2017) 56e65
Слайд 28Благоприятные прогностические факторы для пациентов с метастатической увеальной меланомой, получающих иммунотерапию
Мужской
пол
ECOG 0-1
Нормальный уровень ЛДГ
Нормальный уровень С-реактивного белка
Относительное количество лимфоцитов ≥17.5%
Относительное количество эозинофилов ≥1.5%
Наличие метастазов в кости
ECOG 0-1
Нормальный уровень ЛДГ
Нормальный уровень С-реактивного белка
Относительное количество лимфоцитов ≥17.5%
Относительное количество эозинофилов ≥1.5%
Наличие метастазов в кости
* Prognostic factors and outcomes in metastatic uveal melanoma treated with programmed cell death-1 or combined PD-1/cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 inhibition.
Markus V. Heppt et al. European Journal of Cancer 82 (2017) 56e65
0 б.- медиана общей выживаемости не достигнута
1 б.- мОВ 15,6 мес.
2 б.- мОВ 5,9 мес.
3 б.- мОВ 1,2 мес.
Слайд 31Новая молекулярно-генетическая классификация
* Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets
in Uveal Melanoma.
A. Gordon Robertson, Juliann Shih, Christina Yau et al.
Cancer Cell 32, 204–220, August 14, 2017
A. Gordon Robertson, Juliann Shih, Christina Yau et al.
Cancer Cell 32, 204–220, August 14, 2017
Слайд 33Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса
Во I/II фазе клинического исследования ECHO-202/KEYNOTE-037 комбинации
эпакадостата (IDO1i) и пембролизумаба (анти-PD-1) объективный ответ наблюдался у 35 из 63 (56%) пациентов с метастатической меланомой, включая 9 полных ответов (14%). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,4 мес. в общей популяции.
Выживаемость без прогрессирования у ранее не леченных по поводу метастатической меланомы пациентов, получавших 100 мг эпакадостата и 200 мг пембролизумаба составила:
6 мес.- 64%
12 мес.- 55%
18 мес.- 55%
Выживаемость без прогрессирования у ранее не леченных по поводу метастатической меланомы пациентов, получавших 100 мг эпакадостата и 200 мг пембролизумаба составила:
6 мес.- 64%
12 мес.- 55%
18 мес.- 55%
Слайд 34Иммунотерапия увеальной
меланомы 2 класса
TIGIT экспрессируется на поверхности Treg, CTLs, NK-клеток,
его лигандами являются CD155 и CD112. CD155 обладает самым высоким сродством к TIGIT. Гиперэкспрессия CD155, по некоторым данным, наблюдается у 90% метастатических меланом кожи.
TIGIT со своими лигандами- CD155, CD112, а также молекулами-двойниками с противоположными функциями- CD226, CD96, регулируют активность NK- и T-клеток. Увеличение влияния CD155/CD112 и TIGIT, приводит к ингибированию противоопухолевого иммунного ответа и может лежать в основе первичной резистентности к анти-PD1 терапии.
TIGIT со своими лигандами- CD155, CD112, а также молекулами-двойниками с противоположными функциями- CD226, CD96, регулируют активность NK- и T-клеток. Увеличение влияния CD155/CD112 и TIGIT, приводит к ингибированию противоопухолевого иммунного ответа и может лежать в основе первичной резистентности к анти-PD1 терапии.
Слайд 35PRAME
PRAME-раковый тестикулярный ген. Высокая экспрессия PRAME наблюдается в увеальных меланомах 1b
класса и 2 класса с увеличением количества копий 8q и наблюдается в 50% образцов метастазов увеальной меланомы. PRAME способен стимулировать формирование клеточного иммунного ответа и цитолиз опухолевых клеток, как его завершающий этап. Наиболее часто экспрессия PRAME повышена в увеальных меланомах с потерей 6p, 8p и увеличением копийности 8q.
* Epigenetic reprogramming and aberrant expression of PRAME are associated with increased metastatic risk in Class 1 and Class 2 uveal melanomas. Matthew G. Field et al. Oncotarget, Vol. 7, No. 37, 2016.
Слайд 36Прогностическая значимость экспрессии PRAME
* PRAME as a Potential Target for
Immunotherapy in Metastatic Uveal Melanoma.
Gulcin Gezgin. JAMA Ophthalmology 2017.
Gulcin Gezgin. JAMA Ophthalmology 2017.
Слайд 38Адоптивная Т-клеточная терапия метастатической увеальной меланомы
Характеристика пациентов, N=21:
Отсутствие терапии по поводу
метастатической меланомы в течении более 4 нед. до включения в исследование
ECOG 0-1, ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес.
Лейкоциты более 3*10^9/мл, HB≥80 г/л, тромбоциты ≥100*10^9/мл, АЛТ и АСТ<3,5 норм, нормальныйуровень общего билирубина, креатинин< 1·6 mg/dL.
9 (43%) ранее получали anti-CTLA-4 и/или anti-PD-1/PD-L1
Оценка ответа по критериям RECIST 1.0.
ECOG 0-1, ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес.
Лейкоциты более 3*10^9/мл, HB≥80 г/л, тромбоциты ≥100*10^9/мл, АЛТ и АСТ<3,5 норм, нормальныйуровень общего билирубина, креатинин< 1·6 mg/dL.
9 (43%) ранее получали anti-CTLA-4 и/или anti-PD-1/PD-L1
Оценка ответа по критериям RECIST 1.0.
* Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage, single-arm, phase 2 study.
Smita S Chandran, Robert P T Somerville, James C Yang et al.
Lancet Oncol 2017
Слайд 39Результаты исследования
7 (35%) пациентов имели объективный ответ, из них 6 частичных
ответов и 1 полный, продолжительностью более 21 месяца.
Слайд 41Новая молекулярно-генетическая классификация
* Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets
in Uveal Melanoma.
A. Gordon Robertson, Juliann Shih, Christina Yau et al.
Cancer Cell 32, 204–220, August 14, 2017
A. Gordon Robertson, Juliann Shih, Christina Yau et al.
Cancer Cell 32, 204–220, August 14, 2017
Слайд 42BAP1
*New Strategies in Pleural Mesothelioma: BAP1 and NF2 as Novel Targets
for Therapeutic Development and Risk Assessment. Marc Ladanyi.
Clin Cancer Res; 18(17); 4485–90. ©2012 AACR.
Clin Cancer Res; 18(17); 4485–90. ©2012 AACR.
Слайд 44Адаптировано из доклада Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting
Ингибиторы гистоновых
деацетилаз (HDACi) ингибирует пролиферацию на клеточных линиях увеальной меланомы в результате ареста в фазе G1
Этот эффект более выражен на клеточных линиях с мутациями GNAQ/GNA11 и альтерациями BAP1
HDACi in vitro способствует дифференцировке увеальных меланом 2 класса в 1
HDACi ингибируют клеточный рост in vivo
Этот эффект более выражен на клеточных линиях с мутациями GNAQ/GNA11 и альтерациями BAP1
HDACi in vitro способствует дифференцировке увеальных меланом 2 класса в 1
HDACi ингибируют клеточный рост in vivo
Роль HDACi в терапии увеальной метастатической меланомы
Слайд 45Рациональность комбинирования HDACi и ингибиторов контрольных точек
* Histone deacetylase inhibitors in
the generation of the anti-tumour immune response. Graham R Leggatt et al.
Immunology and Cell Biology (2012) 90, 33–38(2012)
Immunology and Cell Biology (2012) 90, 33–38(2012)
Слайд 47Влияние 5-aza на формирование клеточного иммунного ответа
* Epigenetic silencing of TH1-type
chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy. Dongjun Peng, Ilona Kryczek, Nisha Nagarsheth et al. Nature 2015
Слайд 48Выводы
Всем пациентам с метастатической увеальной меланомой следует предлагать участие в
клинических исследованиях, если таковые имеются, либо назначать ингибиторы контрольных иммунных точек, при наличии благоприятных прогностических факторов.
Предпочтение стоит отдавать назначению анти-PD-1 препаратов или комбинации анти-PD-1 и анти-CTLA-4.
На данный момент нет результатов исследований комбинированной таргетной терапии.
Перспективы в лечении увеальной меланомы связаны с персонализацией терапии в зависимости от молекулярного класса опухоли.
Применение препаратов, направленных на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, у пациентов с метастатической увеальной меланомой, как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, требует дальнейшего изучения.
Предпочтение стоит отдавать назначению анти-PD-1 препаратов или комбинации анти-PD-1 и анти-CTLA-4.
На данный момент нет результатов исследований комбинированной таргетной терапии.
Перспективы в лечении увеальной меланомы связаны с персонализацией терапии в зависимости от молекулярного класса опухоли.
Применение препаратов, направленных на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, у пациентов с метастатической увеальной меланомой, как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, требует дальнейшего изучения.
