Место таргетной терапии в лечении пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи презентация

и шеи

Гузь Александр Олегович
Врач-онколог, заведующий отделением опухолей головы и шеи
ГБУЗ Челябинский областной клинический онкологический диспансер

Ижевск 2016

обязательно отражает мнение, идеи и взгляды Merck Biopharma

Раскрытие информации

v2.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2014. Available from: http://globocan.iarc.fr. Accessed on May 24.
3.Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. под ред. А.Д.Каприна, В.В.Старинского, Г.В. Петровой. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, Москва, 2016 г.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ), диагностированный на поздних стадиях, отличается высокой смертностью

* Включая рак губы, ротовой полости, гортани, носоглотки и других отделов глотки

>90% случаев рака головы
и шеи* являются плоскоклеточным раком1

Общемировая заболеваемость ПРГШ*: 633 000 случаев в год1

Заболеваемость ПРГШ* в Европе:
114 000 случаев в год 2

Заболеваемость ПРГШ* в России в 2014г: 19 934 случаев3

Случаи ПРГШ* составляют 5% от общего количества новых злокачественных новообразований во всем мире1

Общемировая смертность от ПРГШ*: 355 000 случаев в год1

Смертность
от ПРГШ* в Европе:
57 000 случаев
в год

Смертность от ПРГШ* в России в 2014г: 10 903 случаев3

А.Д.Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой, 2016

клинические, так и психосоциальные факторы2

Продление жизни

Излечение

Сохранение органа

Качество жизни

Основные задачи лечения

Может определять выбор лечения при сравнимой эффективности разных вариантов

У пациентов с резектабельным заболеванием, у которых предполагаемые функциональные результаты хирургического вмешательство являются неблагоприятными, и не хирургический подход не приведет к ухудшению выживаемости1

1. Soo K-C, et al. Br J Cancer 2005;93:279–286;
2. Ang KK. Oncologist 2008;13:899–910

основе ЛТ

Сочетанная терапия

Последовательная терапия

TPF

ХЛТ

Цетуксимаб + ЛТ2

Только ЛТ

(Х)ЛТ

Цетуксимаб+ ЛТ3,4

TPF, доцетаксел, карбоплатин и 5-фторурацил

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers V1,2015; 2. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578; 3. Lefebvre J-L, et al. J Clin Oncol 2013;31:853–859; 4. Ghi MG, et al. ICHNO 2015 (Abstract No. OC-006)

Цетуксимаб + ЛТ

(Х)ЛТ

Хирургическое вмешательство

Наблюдение

et al. Radiat Oncol 2012;7:215; 3. Huguenin P, et al. J Clin Oncol 2004;22:4665–4673; 4. Jeremic B, et al. J Clin Oncol 2004;22:3540–3548; 5. Homma A, et al. Cancer J 2004;10:326–332; 6. Denis F, et al. J Clin Oncol 2004;22:69–76; 7. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578; 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers V1,2015

Рекомендации по лечению местнораспространенного ПРГШ: NCCN

*Категория 1: На основании высокого уровня доказательности эксперты NCCN единогласно согласились об адекватности данного вмешательства
Категория 2B: На основании более слабых доказательств достигнут консенсус NCCN об адекватности данного вмешательства
NCCN, Национальная, всеобъемлющая онкологическая сеть

al (2003), J Clin Oncol 21: 92-98

Oncol 2003;21:92–98; 2. Al-Sarraf M, et al. J Clin Oncol 1998;16:1310–1317; 3. Bernier J, et al. N Engl J Med 2004;350:1945–1952; 4. Cooper JS, et al. N Engl J Med 2004;350:1937–1944; 5. Forastiere AA, et al. N Engl J Med 2003;349:2091–2098

Подготовлено на основании: Karamouzis MV, Gibson MK, Argiris A. The Contribution of Chemotherapy. In: Functional preservation and quality of life in head and neck radiotherapy. Harari P (Ed), 2009

*Монотерапия цисплатином, 100 мг/м2 1 раз/ 3 нед

Проявления токсичности степени ≥3 при применении высоких доз цисплатина* (объединенные данные из 5 исследований III фазы)1–5

3 цикла лечения цисплатином

1. Bernier J, et al. N Engl J Med 2004;350:1945–1952;
2. Espeli V, et al. Oral Oncol 2012;48:266–271

Никаких различий в соблюдении режима ЛТ между группами не выявлено

состоянием самих пациентов

Критерии пациента
Возраст > 70 лет1,2
Потеря веса > 20%2
Курение3,4
В анамнезе употребление нефротоксичных препаратов2
ECOG > 12
Отсутствие социальной и домашней поддержки/ухода2

Сопутствующая патология
Дисфункция почек: клиренс креатинина менее 60 мл/мин2,3
Снижение слуха2
Печеночная/дыхательная недостаточность2
Неврологические расстройства2
Сердечно-сосудистые заболевания2
ВИЧ/СПИД (3 стадия, снижение CD клеток менее 350)2

1. Machtay M, et al. J Clin Oncol 2008;26:3582–3589; 2. Ahn MJ, Oral Oncol 2016;53:10–16; 3. Miller RP, et al. Toxins 2010;2:2490–2518; 4. Galloway T, et al. Available at: http://www.uptodate.com/contents/management-of-late- complications-of-head-and-neck-cancer-and-its-treatment. Last accessed February 2016

et al. Radiat Oncol 2012;7:215; 3. Huguenin P, et al. J Clin Oncol 2004;22:4665–4673; 4. Jeremic B, et al. J Clin Oncol 2004;22:3540–3548; 5. Homma A, et al. Cancer J 2004;10:326–332; 6. Denis F, et al. J Clin Oncol 2004;22:69–76; 7. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578; 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers V1,2015

Рекомендации по лечению местнораспространенного ПРГШ: NCCN

*Категория 1: На основании высокого уровня доказательности эксперты NCCN единогласно согласились об адекватности данного вмешательства
Категория 2B: На основании более слабых доказательств достигнут консенсус NCCN об адекватности данного вмешательства
NCCN, Национальная, всеобъемлющая онкологическая сеть

питания

Проблемы со стороны кожи

Мукозит

Смерть

Продление выживаемости

МР = местнораспространенный; РРГ = рак ротоглотки

1. Calais G, et al. J Natl Cancer Inst 1999;91:2081–2086; 2. Bourhis J, et al. Lancet Oncol 2012;13:145–153;

эксперты NCCN единогласно согласились об адекватности данного вмешательства
Категория 2B: На основании более слабых доказательств достигнут консенсус NCCN об адекватности данного вмешательства
NCCN, Национальная, всеобъемлющая онкологическая сеть

1. Adelstein DJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:92–98; 2.Tsan DL, et al. Radiat Oncol 2012;7:215; 3. Huguenin P, et al. J Clin Oncol 2004;22:4665–4673; 4. Jeremic B, et al. J Clin Oncol 2004;22:3540–3548; 5. Homma A, et al. Cancer J 2004;10:326–332; 6. Denis F, et al. J Clin Oncol 2004;22:69–76; 7. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578; 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers V1,2015

JA, et al. Lancet Oncol 2010;11:21–28

*p<0,01 для сравнения с только ЛТ; **p<0,05

Таргетная терапия позволяет добиться высокой эффективности лечения при невысоком уровне токсичности

Цетуксимаб + ЛТ

Неметастатический ПРГШ
III и IV стадии

N=424

ЛТ

R

Первичная конечная точка:
Локорегионарный контроль

Вторичные конечные точки:
Общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, частота ответов, безопасность

Рандомизированное исследование III фазы Bonner 1,2 :

(%)

100

80

60

40

20

0

0

10

20

30

40

50

60

14,9
месяца

24,4 месяца

Частота контроля в течение 3 лет

47%

34%

Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

HR 0,68 (95% ДИ 0,52–0,89) p=0,005

ЛТ (n=213)

Цетуксимаб + ЛТ (n=211)

2010;11:21–28

HR 0,73 (95% ДИ 0,56–0,95) p=0,018

ЛТ (n=213)

Цетуксимаб + ЛТ (n=211)

70

36%

... так и общую выживаемость

пациентов с местнораспространенным ПКРГШ

Добавление Цетуксимаба к ЛТ
не увеличивает тяжесть проявлений токсичности*

Специфичные для Цетуксимаба нежелательные явления
Поддающиеся коррекции и обратимые

Специфичные для ЛТ нежелательные явления
Значимое увеличение отсутствует

Медиана длительности мукозита или дисфагии в общей популяции была схожа в обеих группах
*За исключением инфузионных реакций и угревидной сыпи, которые обычно не наблюдаются при проведении только ЛТ

et al NEJM 2006; 354: 567-578; 2. Forastiere et al. NEJM 2003; 349:2091-8; 3. Copper et al NEJM 2004; 350:1937-44; 4. Calais G et al J Nat I Cancer Inst 1999; 91: 2081-2086; 5. Wendt TG et al J Clin Oncol 1998; 16: 1318-1324

2

0

1

3

4

5

6

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Общая выживаемость

ЛТ + Цетуксимаб

Только ЛТ

Только ЛТ

ЛТ + Цетуксимаб

88%

72%

42%

33%

Критерии для взаимодействия с ОВ: p= не значимо

p16

p16

p16

Bonner JA, et al. ICHNO 2015 (Abstract No. PD-036)

HR 0,93 (95% ДИ 0,59–1,48)

HR 0,38 (95% ДИ 0,15–0,94)

KPS, Функциональный статус по шкале Karnofsky

ХЛТ у больных МР ПРГШ

Levy AR, et al. Curr Med Res Opin 2011;27:2253‒2259

1: Pignon et al. мета-анализ; 2: Все оригинальные исследования с значением р 0,10, принятым для Forastière et al. (на основании Levy et al. 2011 с изменениями с целью исправления ошибки в публикации); 3: Все оригинальные исследования с значением р 0,99 для Forastière et al.; 4: Только исследования со смертностью, сопоставимой с Bonner et al. в группе ЛТ; 5: Все оригинальные исследования с локорегионарным контролем в качестве конечной точки; 6: Только исследования со смертностью, сопоставимой с Bonner et al. в группе ЛТ; 7: То же самое, что и 6 с скорректированным отношением рисков, используемым вместо значений без коррекции для Huguenin et al.

Общая
выживаемость

Локорегионарный
контроль

Цетуксимаб + ЛТ и ХЛТ могут расцениваться как одинаково эффективными при местнораспространенном ПРГШ: при выборе лечения необходимо ориентироваться на профиль токсичности данных препаратов

ЛТ; Затем на 2-8-й неделях по  250 мг/м2  1 раз в неделю. ЛТ проводится на 2-8-й неделях.  

Режим дозирования Цетуксимаба при местнораспространенном ПРГШ в комбинации с ЛТ

руководствам ESMO «Цетуксимаб + ЛТ характеризуется более высокой частотой ответов, увеличением выживаемости без прогрессирования [!!!] и общей выживаемости по сравнению с только ЛТ»
(Уровень доказательности II, B)2

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers V1. 2015;
2. Grégoire V, et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5): vi184–vi186

ESMO, Европейское общество медицинской онкологии

Злокачественные опухоли головы и шеи

Плоскоклеточный рак головы и шеи: Практические клинические руководства по диагностике, лечению и наблюдению EHNS-ESMO-ESTRO

Альтернативным вариантом может быть одновременное с лучевой терапией назначение Цетуксимаба (400 мг / м2 за неделю до лучевой терапии и 250 мг/м2
еженедельно в процессе ее), что обеспечивает увеличение общей продолжительности жизни и улучшает локорегионарный контроль в сравнении с лучевой терапией, но не увеличивает токсичность.(RUSSCO)

В руководствах NCCN рекомендуется применение Цетуксимаба в качестве первичной системной терапии в сочетании с ЛТ при местнораспространенном ПКРГШ за пределами носоглотки, или в составе последовательной ХТ после индукционной ХТ (Категория 1 доказательности)1

ЛТ, но характеризуется высокой токсичностью и значимой частотой несоблюдения режима терапии

Цетуксимаб + ЛТ улучшает общую выживаемость по сравнению с ЛТ без ухудшения качества жизни

Цетуксимаб+ ЛТ демонстрирует локорегиональный контроль в течение 3-х лет
Цетуксимаб эффективен вне зависимости от статуса HPV (р16)

отрицает
История болезни
Первые симптомы заболевания появились в ноябре 2014 года:
Боль в горле справа
Увеличение лимфоузлов шеи справа
Общий осмотр
Статус ECOG 0
Увеличенные лимфоузлы шеи I-II уровня справа до 35 мм
Общее состояние удовлетворительное.

Локальный статус
Справа в области миндалины экзофитная опухоль до 2 см с переходом на корень языка. Во 2b уровне справа увеличенный до 3 см лимфоузел, плотный, смещаемый.

Гистологическое заключение
Плоскоклеточная неороговевающая карцинома низкой степени дифференцировки.
HPV -

и увеличения размеров правой миндалины до 20*14 мм, SUV 13,3, увеличение лимфоузлов шеи справа до 30*24 мм, SUV 14,5. Мелкоочаговый фиброз обоих легких.

Дисфагия 0 ст.

Клинический пример N1

режим 2 Гр/фр.
35 фракций 70 Гр первичный очаг, 50 Гр лимфоузлы шеи.
Таргетная терапия:
Цетуксимаб нагрузочная доза 400 мг/м2 за 7 дней до начала ЛТ.
Еженедельно 250 мг/м2, 2-8 неделю.

Лучевые реакции
Эпителиит 2 степени, дерматит 2 ст.
Кожная токсичность
1-2 степени.

Лучевые реакции купированы через 3 недели после окончания ЛТ.

Клинический пример N1

Лечение

правой половины ротоглотки и правого корня языка, постлучевой рубец,
без признаков локального рецидива.
Лимфатические лимфоузлы шеи по данным УЗИ шеи и при пальпации не определяются.

Rg легких, УЗИ органов брюшной полости: данных за отдаленные метастазы не выявлено.

Клинический пример N1

250 мг/м2 еженедельно)

Режим дозирования Цетуксимаба при рецидивирующем/ метастатическом ПРГШ

Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127

Цисплатин (100 мг/м2 в/в, день1)
[или Карбоплатин (AUC 5 мг/мл/мин, день1)]
+
5-Фторурацил (1000 мг/м2 /день в/в, дни 1–4)

Цетуксимаб
(250 мг/м2 еженедельно)
До прогрессирования

До 6 курсов (длительность 1 курса = 3 недели)

года:
Осиплость.
Чувство инородного тела при глотании.
Общий осмотр
Статус ECOG 0-1
Регионарные лимфоузлы не увеличены
Общее состояние удовлетворительное.

Локальный статус

Правая половина гортани занята экзофитной опухолью, опухоль локализована в вестибуляном и среднем отделе, переходит на подскладочный отдел. Парез правой половины гортани.
Лимфатические узлы шеи не увеличены.

Rg органов грудной клетки
Данных за отделенные метастазы нет.
Клиническое обследование
Патологии не выявлено

Клинический пример N2

ст.
Дисфагия 0 ст.
ХБС 0 баллов по ШВО.

С учетом стадии заболевания, поражения всех отделов гортани пациенту спланировано хирургическое лечение в объеме: ларингэктомия, селективная лимфаденэктомия с двух сторон II-V уровней, трахеостомия

Клинический пример N2

заключение:Плоскоклеточная ороговевающая карцинома гортани высокой степени дифференцировки G1, толщина опухоли 0.8 cм, с прорастанием в фиброзно-хрящевую оболочку. Края резекции – роста опухоли не обнаружено. Метастазов в 7 лимфоузлах слева, 8 справа, а также 8 лимфоузлах основного органокомплекса не выявлено.
Периневральной инвазии и опухолевых эмболов не выявлено.
С 07.06.2016 по 18.07.2016 проведен послеоперационный курс лучевой терапии на ложе удаленной опухоли + зона субклинического распространения + лимфатические узлы шеи (I, II уровень) с РОД 2 Гр до СОД=50 Гр + лимфатические узлы шеи (II, IV, V уровень) с РОД 2 Гр до СОД 46 Гр.

Клинический пример N2

появление инфильтрата над трахеостомой.
28.08.2016: вскрытие и дренирование абсцесса, расширение трахеостомы.
Гистологическое заключение: рост плоскоклеточного рака.
МСКТ лицевого черепа от 29.09.2016г МСКТ признаки продолженного роста в проекции трахеостомы, аксиальным размером 45*33 мм, протяженностью не менее 55 мм, нельзя исключить инвазию в обе доли щитовидной железы, стенку пищевода.
Rg органов грудной клетки, УЗИ шеи, УЗИ органов брюшной полости:
Данных за регионарные и отдаленные метастазы не выявлено

Клинический пример N2

нагрузочная доза в 1 неделю, далее еженедельно 250 мг/м2 до прогрессирования заболевания или появлением непереносимой токсичности

+

Цисплатин 100 мг/м2;; 5-Фторурацил 1000 мг/м2 96 часовая инфузии в 1, 22, 43 день с оценкой динамики от лечения после 3 курсов.

Клинический пример N2

–Фторурацил - 9040 мг,
Цисплатин - 220 мг,
1-е введение Цетуксимаба 400 мг/м2 - 900 мг.

4.10.2016 2-е введение Цетуксимаба 250 мг/м2 - 560 мг.

11.10.2016 3-е введение Цетуксимаба 560 мг.

18.10.2016 4-е введение Цетуксимаба 560 мг.

Токсические реакции и нежелательные явления

ECOG 0-1
Угреподобная сыпь на лице
Кожная токсичность - нет
Снижение клиренса креатинина - нет.

Клинический пример N2

форма: раствор для инфузий
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, антитела моноклональные
Код АТХ: L01ХС06
 Показания к применению
метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и «диким» типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;
метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и «диким» типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;
местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;
рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;
рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПГРШ) в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.
Способ применения и дозы
Терапию препаратом Эрбитукс® необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
При всех показаниях Эрбитукс® вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/ м2 площади поверхности тела. Первую дозу следует вводить медленно, со скоростью, не привышающей 5 мг/мин. Рекомендуемая продолжтельностьинфузии состовляет 120 минут. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/ м2 площади поверхности тела при рекомендуемой длительности инфузии 60 минут. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин
Противопоказания
выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
применение препарата Эрбитукс® в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.
Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского
применения ЭРБИТУКС® (ERBITUX®)

заболеваниях в анамнезе, пожилом возрасте.
Побочное действие
головная боль; конъюнктивит; диарея, тошнота, рвота; кожные реакции; гипомагниемия; дегидротация, в том числе в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела; инфузионно-зависимые реакции легкие и средней степени тяжести; мукозиты, в некоторых случаях тяжелые; инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу, утомляемость; повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ).
Особые указания
Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS
Препарат Эрбитукс® не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус мутации генов RAS не определен. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении польза/риск при использовании препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина.
Особые группы пациентов
В клинические исследования до настоящего времени включались только пациенты, имевшие нормальную функцию почек и печени (т. е. концентрация креатинина в сыворотке крови в ≤1,5 раза, активность трансаминаз – в ≤5 раз, концентрация билирубина – в ≤1,5 раза выше верхней границы нормы).
Цетуксимаб не исследовался у пациентов, имевших одно или несколько из следующих изменений лабораторных показателей: концентрация гемоглобина <9 г/дл; количество лейкоцитов <300 мм3; абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм3; количество тромбоцитов <100000/мм3.
Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.
Применение у детей
Эффективность цетуксимаба у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Никаких новых данных по безопасности у этих пациентов по сравнению с уже имеющейся информацией, полученной в процессе I фазы клинических исследований, не поступало.
Применение у лиц пожилого возраста
Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен.

Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу:
«Представительство компании Арес Трейдинг С.А.»,
Российская Федерация, 125445 Москва, ул. Смольная 24Д,
офис ООО «Мерк»
Тел.: (495) 937-33-04, факс: (495) 937-33-05,
e-mail: safety@merck.ru

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского
применения ЭРБИТУКС® (ERBITUX®)s