Лекция 4 презентация

4

несинонимичные замены в кодирующих частях генов – основная причина существования различных фенотипов
Значительная часть такой вариации – нейтральная ? задача отбора предположительно функциональных вариантов

Осмысленная с точки зрения биоинформатики задача:
Хорошо формализуема (данные «на входе»)
Большое количество контрольных данных (проверка результатов «на выходе»)
Большой выбор параметров, описывающих эффект замены («внутри» метода)

Lenhard B, Wasserman WW, Odeberg J.
In silico detection of sequence variations modifying transcriptional regulation.
PLoS Comput Biol. 2008 Jan;4(1):e5. Epub 2007 Nov 27.
2: Barnes MR, Deharo S, Grocock RJ, Brown JR, Sanseau P.
The micro RNA target paradigm: a fundamental and polymorphic control layer of cellular expression.
Expert Opin Biol Ther. 2007 Sep;7(9):1387-99. Review.
3: Chen K, Rajewsky N.
Natural selection on human microRNA binding sites inferred from SNP data.
Nat Genet. 2006 Dec;38(12):1452-6. Epub 2006 Oct 29.
4: Chen JM, Férec C, Cooper DN.
A systematic analysis of disease-associated variants in the 3' regulatory regions of human protein-coding genes II: the importance of mRNA secondary structure in assessing the functionality of 3' UTR variants.
Hum Genet. 2006 Oct;120(3):301-33. Epub 2006 Jun 29. Review.
5: Královicová J, Lei H, Vorechovský I.
Phenotypic consequences of branch point substitutions.
Hum Mutat. 2006 Aug;27(8):803-13.

PubMed: “prediction regulatory SNPs”

сцеплены друг с другом и оба ассоциированы с фенотипом; различение редких полиморфизмов и этиологических мутаций
Генетическое консультирование: анализ врожденных дефектов (birth defects) и выбор стратегии лечения
Генетика модельных организмов: определение с помощью мутагенеза генов, участвующих в биологических процессах // Поиск кандидатов для мутагенеза
Геномика и эволюционная генетика: оценка давления отбора // Определение доли функциональных вариантов в популяции

Замены аминокислот: примеры приложений

certainty in patients X-linked lymphoproliferative disease (XLP) is a rare, life-threatening inherited disorder. In patients with XLP, infection with Epstein-Barr virus (EBV) - the virus that causes mononucleosis (known as "mono") - can lead to an out-of-control immune response, usually resulting in death within days. XLP can be cured by bone marrow transplantation. However, XLP can be difficult to diagnose with certainty and bone marrow transplantation is too risky a procedure to be performed without a definite diagnosis of XLP. Genetic testing can provide such a definitive diagnosis of XLP.
 
How genetic testing can help to differentiate between different forms of an inherited disorder in patients Congenital hyperinsulinism (CH) is due to a malfunction of the parts of the pancreas that are involved in producing the hormone insulin. CH leads to dangerously low blood sugar levels in newborns and infants. This inherited disorder has been associated with genetic variations in any one of at least five different genes. Treatment depends on which gene is affected and on the nature of the genetic variation and can vary from (1) drug therapy to (2) partial or (3) complete removal of the pancreas.

Генетическое консультироваие: пример

(coverage)

Контрольные наборы данных:

disease mutations
mutagenesis data (??)
neutral nsSNPs
divergence substitutions

Базовые типы информации:

Тип замены (Val ?Ile хорошо, Asp ? Arg плохо)
Позиция замены (Ядро/поверхность, и т.д.)

(neutral), damaging (deleterious)

DISULFID, THIOLEST, THIOETH
* site: BINDING, ACT_SITE, LIPID, METAL, SITE, MOD_RES, SE_CYS
* region: TRANSMEM, SIGNAL, PROPEP

seq. ide. 30..94%

with PSIC algorithm

Profile matrix: Sa,j = ln[ pa,j / qa ], a = {1,..20}, j = {1,..N}, N = alignment length

scores for two a.a. variants:

Asn→Cys: Δ = | SAsn,4 – SCys,4 | = 1.591