ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛС - ОСНОВНОЙ ЭТАП ИХ ЭКСПЕРТИЗЫ Кукес В.Г. Раменская Г.В. Насонов А.С. презентация

Кукес В.Г.
Раменская Г.В.
Насонов А.С.

качества воспроизведенных препаратов, предназначенных для внесосудистого введения

В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий оригинальный препарат, если он официально зарегистрирован в Российской Федерации, или его аналог, нашедший в Российской Федерации наиболее широкое медицинское применение.

США - около 25%, Германии - 35%, Великобритании - 55%, Венгрии - 55%, Польше - 61%, Словакии - 66%. России - 78%

ИХ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

22 июня 1998 г. N 86-ФЗ "О лекарственных средствах", Принятого Государственной Думой 5 июня 1998 г. и Одобренного Советом Федерации 10 июня 1998 г. - и ряда утвержденных подзаконных актов, регламентов и инструкций.

с Европейским содружеством и с FDA (США) в подведомственных актах выпускаемых в РФ учтены основные положения регламента ВОЗ и Европейской ассоциации фармакологов, если они не противоречат положению закона "О лекарственных средствах"

governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioeauiralence.

3. Руководство для органов по регулированию оборота лекарственных средств (серия пособий по вопросам регулирования №5) Всемирная организация здравоохранения

При разработке
Методических указаний по
биоэквивалентности в РФ использовались:

Этике и с разрешения Росздравнадзора.

пеpекpестной схеме на 18 здоровых добровольцах, за исключением изучения БЭ противоопухолевых и психотропных препаратов исследования которых должны проводится на больных или на крупных видах животных.

препаратов при выбранных условиях в соответствии с утвержденным протоколом фармакокинетического исследования. Кинетические исследования проводятся в независимых (от фирм изготовителей) сертифицированных кинетических лабора-ториях.

определить его концентрацию в пробе крови. В этом случае рекомендуется оценить БЭ по концентрации метаболита, поскольку он быстро растворим и выделяется с мочой, то концентрацию можно определить только в моче (алендроновая к-та, лозартан и его метаболит Е3179 и т.д.)

интервала

Нередко, фармакологическая активность которых выше, чем у ЛС. При регистрации генерических ЛС, например, статины, клопидогрел, ИАПФ и др., рекомендуется изучать БЭ самого ЛС, и его активного метаболита.

неактивные метаболиты

ферментов
- физико-химические свойства
субстанции ЛС
- качество ЛС

БЭ

Например

- из S-изомера ЛС → S-изомер метаболита
- большая форма кристаллов ЛС → замедление абсорбции

скорость и
полнота
высвобождения
ЛС из ЛФ

вопросы: 1. Нужно ли проводить после БЭ клинические исследования? Если да, то в каких случаях? Каких придерживаться правил, если Т1/2 более 40 часов (например флуоксетин 70-96 часов)? Когда необходимо брать пробы крови в течение 4 Т1/2 (5 суток, катетер в вене будет находиться не менее 10 дней). Исследование не возможно с этической точки зрения. 2. Как проводить исследование БЭ на больных, если препарат отменять нельзя? - например: противоэпилептическое ЛС По регламенту между периодами исследования должен быть период «отмывки» 5-7 суток. А этично ли это будет оставлять больного на этот период без лекарственной терапии?

границы доверительного интервала, то нельзя исключить, что при курсовой терапии возможно нарастание равновесной концентрации, а ЛС (антидиабетические ЛС, α- и β-стимуляторы, иммуносупресоры и т.д.) имеющие четкую взаимосвязь между показателями фармакокинетики и фармакодинамики могут вызвать НЛР.

с обязательным определением Сss, хотя бы в течение 4 периодов Т1/2 . Ответ на 2 вопрос: Приведем данные о НЛР при разовом их применении (данные по амитриптилину и глибенкламиду).

(АMSP), частота серьезных нежелательных реакций амитриптилина составляет 1% , при этом чаще всего наблюдались: - делирии - судорожный синдром - острая задержка мочи - ортостатический коллапс Всего при применении амитриптиллина, нежелательные лекарственные реакции развиваются в 37,1%, чаще в виде чрезмерной седации. Источник: Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the German multicenter drug surveillance program AMSP. Pharmacopsychiatry. 2004 Mar;37 Suppl 1:S39-45.  

type 2 diabetes of the elderly. Diabet Med. 1994 Dec;11(10):974-80.

минисвиньи, овцы, чьи генетические параметры близки к человеческим). 2. При положительных результатах и соответствии теста «сравнительной кинетики растворения» in vitro, провести 3. Пострегистрационные сравнительные клинические исследования с определением равновесной концентрации (CSS) в течение 4 Т1/2 на 24 больных (12 больных, получающих препарат новации и 12 больных, получающих препарат генерик). Возможно на 18 больных провести последовательное изучение равновесной концентрации обеих препаратов.

фармакологическому действию?
Для ответа на этот вопрос, приведем данные по результатам мультицентровых исследований некоторых ЛС. И по итогам полученных результатов - ответить на вопрос.

разброс

ЛОВАСТАТИН

ФЛУОКСЕТИН

MARS
FATS
CLAPT
LRT
EXCEL

РКИ из базы
CENTRAL

Достижение «целевых»
уровней ЛНП у 30-75%
пациентов

Эффективность
при депрессии-
20-40%

был выявлен значительный разброс

спустя 12 нед. лечения.

Malmstrom, K et al. Ann Intern Med 1999;130,487-495

~25% больных БА
не отвечают на лечение!

ЛС и НЛР, при проведении МцКИ - тех исследованиий, когда рандомизация больных по протоколу чрезвычайно тщательна. Ведь эти исследования легли в основу принципов доказательной медицины. Значит БЭ по нашему анализу остается наиболее достоверным, быстрым, удобным методом оценки качества генериков.

синтеза активной субстанции может привести к увеличению % примесей и их состава.
Характер производства, а так же изменение вспомогательных веществ.
Изменение технологии производства.

L оптимальный эффект
Менее 50% L отсутствие эффекта
95% L побочные эффекты

M Hassoun, 2003

1990

Взаимосвязь размеров кристаллов субстанции лаурила ацетата и его фармакокинетики

Мелкие кристаллы

Крупные кристаллы

Мелкие кристаллы

Крупные кристаллы

должны гармонизировать с требованиями BP и USP

При разработке новой технологии получения субстанции необходимо разработать и прменять новый аналитический контроль полупродуктов и самой субстанции. Если применяется старый аналитический контроль, то он не может оценить качество сусбанции и выявить примеси.
Поэтому при регистрации новой субстанции необходимы
сведения о путях ее синтеза, для прогнозирования наличия возможных примесей
Так например: одна субстанция диклофенака вызывала побочные эффекты. При анализе путей ее синтеза было выявлено, что она содержит бром, что было подтверждено в дальнейшем. С ним и были связаны побочные эффекты

Академик РАМН Глушков Р.Г.

стереоизомеров.

Это касается и оригинальных препаратов. На сегодня известно, что ряд препаратов зарегистрированные как рацематы являются более активными если применяются в виде активного оптического изомера.

Пример: амлодипин, клопидогрель, омепразол, верапамил и др.

что увеличило их стабильность.

15 минут растворяется около 20% таблеток,
не содержащих Na2HPO3 и 50% таблеток, содержащих Na2HPO3.

Но при этом меняется кинетика растворения таблеток
при рН 6,8.
Например, через 15 минут растворяется около 20% таблеток,
не содержащих Na2HPO3 и 50% таблеток, содержащих Na2HPO3.