Лекция 15 Производные хинуклидина, урацила как субстанции лекарственных веществ и компоненты лекарственных форм. Противовирусные средства. Производные барбитуровой кислоты: методы синтеза и анализа, применение в медицинской практике. Гексамидин. презентация

Содержание

Слайд 1Лекция 15
Производные хинуклидина, урацила как субстанции лекарственных веществ и компоненты лекарственных

форм. Противовирусные средства. Производные барбитуровой кислоты: методы синтеза и анализа, применение в медицинской практике. Гексамидин.

К.фарм.н. Поляк О.Б.

Слайд 2ПЛАН
Лекарственные средства из группы производных хинуклидина: получение, анализ, применение, условия хранения

ацеклидина, оксилидина, фенкарола.
Лекарственные средства из группы производных урацила: метилурацил, метилтиоурацил, фторурацил, калия оротат, фторафур, зидовудин, ставудин и др.
Лекарственные средства из группы производных барбитуровой кислоты: барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал, фенобарбитал-натрий, бензонал, гексенал, тиопентал-натрий.
Гексамидин как структурный аналог барбитуратов.
Производное пиперидина – бемегрид – антагонист барбитуратов.

Слайд 3Производные хинуклидина


Хинуклидин – 1,4-этиленпиперидин

или 1-азобицикло[2,2,2]октан.
К производным хинуклидина принадлежат такие лекарственные средства: холиномиметик ацеклидин, транквилизатор оксилидин, противогистаминные средства фенкарол, бикарфен, миорелаксант квалидин, ганглиоблокаторы темехин, имехин и др.
Мы рассмотрим некоторые из них: ацеклидин, оксилидин и фенкарол .

Слайд 4 Ацеклидин

Aceclidinum
Glaudin
Glaunorm


Химическое название: 3-ацетооксихинуклидина салицилат

Слайд 5Получение
Ацеклидин синтезирован В. Рубцовым и соавт. по схеме:

3-оксихинолин при взаимодействии с ацетангидридом образует 3-ацетоксихинуклидин (ацеклидин). При взаимодействии с салициловой к-той получают субстанцию ацеклидина салицилата.



Слайд 6Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок, температура плавления 137–141

°С.
Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире. Водные растворы (pН = 4,5–5,5) стерилизуют при +100 °С в течение 30 мин.
Идентификация
1. Взаимодействие с лимонной кислотой в присутствии ацетангидрида; появляется зеленовато-желтое окрашивание, которое постепенно переходит у вишнево-красное.

Слайд 72. Гидроксамовая реакция (на эстерную группу)




Эту реакцию проводят только после осаждения

салициловой к-ты в делительной воронке при действии H2SO4 и извлечении ее эфиром (3 раза по 5 мл).
К водному слою прибавляют щелочной р-р гидроксиламина NH2OH, встряхивают, через 5 мин прибавляют р-р HCl и 10 % р-р FeCl3 в 0,1 М р-ре HCl; появляется красно-бурое окрашивание (гидроксамат ферума).

Слайд 83. Реакция с раствором ферум(ІІІ) хлорида (на салицилат-ион); появляется сине-фиолетовое окрашивание,

которое исчезает при добавлении небольшого количества HCl и сохраняется в присутствии CH3COOH.





Испытания на чистоту
Прозрачность и цветность раствора. Водный раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным.
2. Кислотность. рН 5,2–6,2 (5 % раствор).
3. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов – в пределах эталонов.


Слайд 9Количественное определение
Ацидиметрия, неводное титрование
Точную навеску препарата растворяют в ледяной CH3COOH и

титруют 0,1 М р-ром перхлоратной кислоты HClО4 в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до перехода фиолетового окрашивания в синевато-зеленое.
Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м.



2. Фотоколориметрия с использованием окрашенного гидроксамата ферума.
3. Алкалиметрия (по связанной салициловой кислотой) в присутствии хлороформа Еm = М. м.


Слайд 10 Хранение. Список ядовитых и наркотических веществ. В плотно

закупор. контейнерах, банках оранжевого стекла, р-ры и мази – в защищ. от света месте.
Применение. Холиномиметическое (миотическое) средство
Примен. для предупрежд. и лечения атонии мочевого пузыря, мускулатуры желудочно-кишечного тракта, при сниженном тонусе матки, для остановки кровотечения после родов.
Вызывает сужение зрачка и снижение внутриглазного давления (при глаукоме).
Вводят подкожно по 1–2 мл 0,2 % раствора; в офтальмологии применяют глазные капли (2 %, 3 % и 5 % водные растворы).
В. р. д. подкожно 0,004 г
В. с. д. подкожно 0,012 г
Формы выпуска: порошок (для глазных капель); глазная мазь 3 % и 5 %; ампулы по 1 мл и 2 мл 0,2 % раствора для подкожного введения.
Необходимо следить, чтобы растворы для глазных капель не были использованы для инъекций.

Слайд 11Оксилидин
Oxylidinum
Benzoclidine hydrochloride*
Benzoclidini

hydrochloridum


Химическое название: 3-бензоилоксихинуклидина гидрохлорид

Слайд 12Получение
Синтезируют оксилидин по методу В. Рубцова и соавторов

взаимодействием 3-оксихинуклидина и бензоилхлорида по схеме:



Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок, температура плавления 246–250 °С.
Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в спирте, практически нерастворим в ацетоне и эфире. Водные растворы (pН = 3,8–5,5) устойчивы при хранении.


Слайд 13Идентификация
Реакция с пикриновой кислотой (наличие третичного Нитрогена). Определяют температуру плавления

пикрата 190 - 195°С.
2. Гидроксамовая реакция (на эстерную группу); образование ферума гидроксамата темно-фиолетового цвета (см. ацеклидин)


Слайд 143. Реакции на хлорид-ионы Cl–:
а) с р-ром АgNO3 в среде

HNO3
АgNO3 + HCl = AgCl↓ + HNO3
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
б) окисление хромовой смесью с последующим выявлением хлора СІ2 дифенилкарбазидом
6KCl+K2Cr2O7+7H2SO4=3Cl2↑+Cr2(SO4)3+4K2SO4+7H2O
MnO2 + 4HCl = MnCl2 + Cl2 + 2H2O

Слайд 15Количественное определение
Ацидиметрия, неводное титрование
Раствор точной навески

оксилидина в безводной CH3COOH титруют 0,1 М р-ром HСlO4 при наличии (CH3COO)2Hg (для связывания йонов Cl– в малодиссоциированное соединение) в присутствии кристаллического фиолетового до изменения окрашивания от фиолетового до сине-зеленого.





2. Фотоколориметрия с использованием окрашенного гидроксамата ферума. Метод основан на измерении оптической плотности окрашенного в темно-фиолетовый цвет продукта гидроксамата феруму.



Слайд 16 Хранение
Список сильнодействующих веществ. В

плотно закупоренных контейнерах, которые защищают от действия света и влаги, в защищенном от света месте.
Применение. Успокоительное и гипотензивное средство
Применяют для лечения нечетко выраженных тревожно-депрессивных состояний, связанных с нарушениями мозгового кровообращения (гипертоническая болезнь, атеросклероз), при неврозах, психопатии.
Формы выпуска: таблетки по 0,02 г и 0,05 г; ампулы по 1 мл 2 % и 5 % растворы для подкожного и внутримышечного введения.

Слайд 17
Фенкарол
Phencarolum


Quifenadine*


Химическое название: хинуклидил-3-дифенилкарбинола гидрохлорид

Слайд 18Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.
Растворимость.

Мало растворим в воде и этаноле, практически нерастворим в хлороформе.
Идентификация
1. Субстанция дает реакции на хлориды (см. оксилидин)
2. Реакция с раствором аммоний рейнеката NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]; образуется осадок розового цвета, который растворяется в ацетоне.
3. Реакция с реактивом Марки (на фенольный радикал); появляется вишнево-коричневое окрашивание.


Слайд 19Количественное определение
1. Ацидиметрия, неводное титрование
Раствор точной навески

фенкарола в безводной CH3COOH титруют 0,1 М раствором HСlO4 при наличии (CH3COO)2Hg (для связывания йонов Cl– в малодиссоциированное соединение) в присутствии кристаллического фиолетового до изменения окрашивания от фиолетового до сине-зеленого.
2. УФ-спектрофотометрия

Хранение. Список сильнодействующих веществ.
В плотно закупоренных контейнерах, которые защищают от действия света, в защищенном от света месте.



Слайд 20 Применение. Антигистаминное средство
Применяют для лечения аллергических

заболеваний (острой и хронической крапивницы, отека Квинке, ринита, нейродерматитов и др.), аллергических осложнений после приема лекарств, пищевых продуктов.
В отличие от дифенгидрамина гидрохлорида (димедрола) и дипразина не проявляет седативного и снотворного эффекта. Поэтому фенкарол считают антигистаминным средством ”второго поколения”. Мало токсичен, хорошо переносится больными.
Принимают внутрь (после еды) взрослые по 0,025-0,05 г 3-4 раза в день.
Возможна индивидуальная чувствительность к препарату. С осторожностью назначают фенкарол больным с тяжелыми нарушениями сердечно-сосудистой системы, печени, желудочно-кишечного тракта. Не назначают женщинам в первые 3 месяца беременности.
Формы выпуска: таблетки по 0,025 г и 0,05 г; 0,01 г (для детей).


Слайд 21

Производные пиримидина



В структуру многих

природных и синтетических лекарственных препаратов входит пиримидин – шестичленный гетероцикл з двумя атомами Нитрогена, которые находятся в положении 1,3:



Полностью гидрированный цикл пиримидина называют гексагидропиримидин:



 

Слайд 22
Урацил – 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион – подобно барбитуратам, может существовать в

виде двух (имид-имидольная или лактам-лактимная таутомерия) таутомерных форм:





Урацил и тимин (метилурацил) являются нормальными продуктами расщепления нуклеиновых кислот. В живых организмах урацил находится в составе нуклеотидов (вместе с рибозой и фосфатной кислотой), играющих чрезвычайно важную роль в биосинтезе белков, углеводов, жиров и других жизненно важных веществ.
Создание на основе целенаправленного синтеза структурно близких аналогов урацила привело к получению веществ-антагонистов, угнетающих синтез ДНК и тем самым рост злокачественных опухолей, а также противовирусных препаратов.
В медицинской практике применяют такие производные урацила: метилурацил, фторурацил, калия оротат, фторафур, азидотимидин (зидовудин), ставудин и др.

Слайд 23
Общая формула препаратов – производных урацила:




Характер заместителя

в положении 1,5,6 влияет на фармакологическую активность препарата. В частности, производные 5-флуорурацила (фторурацил, фторафур) обладают противоопухолевой активностью; производное 6-метилурацила – метилурацил – стимулирует лейкопоэз; калиевая соль урацил-6-карбоновой (оротовой) кислоты (калия оротат) проявляет анаболическое действие; метилтиоурацил тормозит функцию щитовидной железы; азидотимидин (зидовудин) и ставудин – противовирусные средства для лечения ВИЧ, СПИДа.

Слайд 24

Метилурацил Methyluracilum










6-Метилурацил или 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин
Флюороурацил
Фторурацил
Phthoruracilum






5-флюорурацил или 5-флюор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин



Слайд 25

Калия оротат
Kaliі orоtas







Калиевая соль урацил-6-карбоновой кислоты
Фторафур Phthorafurum
Tegafur*








N*-(2-фуранидил)-5-фторурацил


Слайд 26
Азидотимидин
Azidothymidinum
Зидовудин, ретровир, тимазид










3’Азидотимидин

Слайд 27
Получение
Синтез производных урацила основан

на циклизации алифатических соединений.
Получение метилурацила конденсацией ацетоуксусного эстера с мочевиной:




Свойства
Преимущественно белые кристаллические порошки, мало растворимые в воде и спирте.


Слайд 28
Идентификация
1. Образование солей и комплексов с солями тяжелых металлов(кислотные свойства производных

урацила). Реакция аналогична барбитуратам.
а) с раствором аргентум нитрата AgNO3 – белый осадок ;
б) с раствором меркурий дихлорида HgCl2 – белый осадок;




в) с раствором кобальт(ІІ) нитрата Co(NO3)2 – фиолетовое окрашивание


Слайд 29

2. Реакции на остаток урацила: 1) метилурацил:
а) обесцвечивание бромной

воды Br2;




б) образование азокрасителя красно-оранжевого цвета при взаимодействии с раствором диазотированного n-нитроанилина.






2) фторурацил: выделение аммиака NH3 при нагревании с 30 %-ным раствором NaOH в присутствии Zn-пыли.
3. УФ-спектрофотометрия р-ов препаратов в кислотах и щелочах.

Слайд 304. Выявление Флуора в фторафуре и фторурациле после минерализации препаратов


а) Вещество минерализуют смесью для спекания (смесь калий карбоната К2СО3 и калий нитрата KNO3). Остаток растворяют в воде и при рН 4–5 прибавляют раствор кальций хлорида СаСІ2 ; образуется белый осадок CaF2:
2F–- + Ca2+ → CaF2↓
б) После сжигания (в атмосфере кислорода) в присутствии гидроген пероксида Н2О2 образовавшиеся флюорид-ионы F– обесцвечивают кроваво-красное окрашивание феррум(ІІІ) тиоцианата Fe(SCN)3 с образованием бесцветного очень прочного комплекса:
Fe3+ + 6 F– → [FeF6]3–
5. Выявление Сульфура в метилтиоурациле после окисления препарата
При окислении препарата бромной водой Br2 сульфидный Сульфур (S2–) окисляется до сульфат-ионов SO42–, которые с раствором барий хлорида BaCl2 образуют белый осадок:
SO42– + Ba2+ → BaSO4 ↓

Слайд 316. Идентификация калия оротат
1) мурексидная проба

– малиново-красное окрашивание (общая реакция с пуриновыми соединениями);
2) реакция с раствором ферум(ІІІ) хлорида – красно-коричн. окрашивание (отличительная реакция от пуриновых оснований);
3) Реакции на катионы Калия после озоления:
а) ГФУ: реакция с тартратной (винной) кислотой Н2С4Н4О6; образуется белый кристаллический осадок
Н2С4Н4О6 + К+ → КНС4Н4О6↓ + Н+
Для лучшего образования центров кристаллизации необходимо реакцию проводить при низкой температуре и потирать стеклянной палочкой об стенки пробирки. Осадок растворяется в минеральных кислотах и в растворах щелочей.
б) ГФУ: реакция с натрий кобальтинитритом (натрий гексанитрокобальтатом) Na3[Co(NO2)6] в среде ацетатной кислоты; образуется желтый кристаллический осадок:
2К+ + Na+ + [Co(NO2)6]3– → K2Na[Co(NO2)6]↓
в) ГФУ, N: Соли Калия окрашивают бесцветное пламя в фиолетовый цвет (при рассмотрении через синее стекло – пурпурно-красный):
К+ + hν → *К+ → К+ + hν1

Слайд 32
Испытания на чистоту
Определение специфических примесей продуктов полусинтеза:
1. Фторурацил

– метилтиофторурацил и тиофторурацил (ТШХ);
2. Фторафур – 5-фторурацил (ТШХ);
3. Метилтиоурацил – тиомочевина (ГФ Х), содержание которой определяют с помощью реакции с раствором AgNO3 при кипячении на водяном нагревателе; окраска полученного р-ра не должна быть более интенсивной, чем в р-е сравнения.
Количественное определение

Слайд 33
Количественное определение
1. Метилурацил
1) Алкалиметрия, неводное титрование. Навеску препарата

растворяют в диметилформамиде Р (протофильный растворитель, усиливающий кислотные свойства препарата), нейтрализованном непосредственно перед титрованием по тимоловому синему Р и титруют 0,1 М раствор натрий гидроксида Р в смеси метанола Р и бензола Р (1:4) или раствором натрий метилата до появления синего окрашивания. Em = М. м.








2) Йодхлорометрия

Слайд 342. Калия оротат
1) Ацидиметрия после минерализации. Препарат прокаливают в платиновом тигле

при 600 ºC до образования белого остатка (калий карбонат К2СО3). Остаток растворяют и титруют раствором НСl (индикатор – бромфеноловый синий). Em = М. м.
K2CO3 + 2 НСl → 2KCl + H2O + CO2
2) Спектрофотометрия в видимой области спектра (фотоколориметрия). Измеряют оптическую плотность окрашенного в красно-коричневый цвет продукта реакции с раствором феррум(ІІІ) хлорида FeCl3.
3) УФ- спектрофотометрия (определение в таблетках).
3. Фторафур
1) Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием. К определенному объему аликвоты исследуемого водного раствора субстанции в колбе с притертой стеклянной пробкой прибавляют избыток стандартного раствора бромид-бромата (раствор КBrO3, KBr), кислоты хлоридной Р, закрывают пробкой, выдерживают в течение 30 мин, периодически перемешивая и оставляют на 15 мин.

Слайд 35
KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3Br2 + 6KCl + 3H2O
Выделившийся

бром Br2 реагирует с фторафуром с образованием бромпроизводного:





В реакционную смесь прибавляют кристаллический калий йодид KI. Не прореагировавший бром Br2 реагирует с калий иодидом KI с образованием иода I2:
Br2 + 2KI = I2 + 2KBr
Выделившийся йод титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 в присутствии крахмала до исчезновения синего окрашивания (прибавляют крахмал под конец титрования):
I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт. Еm =М. м./2
2) УФ- спектрофотометрия.


Слайд 364. Метилтиоурацил (в порошке и в таблетках по 0,25 г)

1) ГФХ. Алкалиметрия, неводное титрование
Навеску препарата растворяют в диметилформамиде Р (протофильный растворитель, усиливающий кислотные свойства препарата), нейтрализованном непосредственно перед титрованием по 1 % раствору тимолового синего Р в ДМФА и титруют 0,1 М раствором натрий метилата СН3ОNa до синего окрашивания (индикатор – р-р тимолового синего Р). Еm =М. м.
Хранение
В плотно закупоренных контейнерах.
Фторафур и фторурацил – список ядовитых и наркотических веществ. В защищенном от света месте. Фторурацил обладает высокой токсичностью, поэтому работу с ним необходимо проводить под тягой в резиновых перчатках и головном уборе, защищающем от пыли. При необходимости надевают противогаз или респиратор.
Метилурацил хранят в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Список сильнодействующих препаратов.

Слайд 37Применение
Фторурацил подавляет развитие некоторых новообразований у человека, так как нарушает синтез

нуклеиновых кислот в раковых клетках.
Фторафур является производным фторурацила (пролекарством) и его противоопухолевое действие обусловлено освобождением в организме фторурацила. Он лучше переносится больными.
Фторурацил и фторафур применяют при злокачественных опухолях желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта. Выпускают их в ампулах в виде 5 % р-ра по 5 мл (фторурацил) и 4 % р-ра по 10 мл (фторафур). Вводят внутривенно (медленно) по 10–15 мг/кг веса в день. Внутрь назначают фторафур в капсулах. Суточная доза 1,6–2 г в два приема. Лечение должно проводиться под контролем состояния кроветворения.
Метилтиоурацил применяется как антитиреоидное средство, угнетающее функцию щитовидной железы. Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 г.
Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической акти-вностью. Ускоряет процессы клеточной регенерации и заживле-ние ран; стимулирует эритро- и особенно лейкопоэз. Назначают при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах, пролежнях, а также при гепатитах, панкреатитах, язвенной болезни.

Слайд 38 В медицинской практике широко применяются синтетические препараты, содержащие в основе

гексагидропиримидиновый цикл с тремя оксогруппами =С=О в положении 2,4,6 – производные барбитуровой кислоты:
 


Барбітуровая кислота – гексагидропиримидин-2,4,6-трион
Барбитуровая кислота представляет собой циклический уреид – продукт конденсации карбамида (мочевины) с двухосновной малоновой кислотой:


Слайд 39




Производные барбитуровой кислоты являются продуктами конденсации карбамида с производными малоновой кислоты:

Слайд 40Снотворное действие барбитуратов впервые было обна-ружено в начале ХХ века Е.

Фишером и Ф. Мерингом. В 1904 г. Е. Фишер получил барбитал (веронал), а потом были синтезированы многие барбитураты и установлена связь между структурой и действием на организм.
1. Снотворное действие проявляют производные барбитуровой кислоты, которые в положении 5,5 содержат алкильные, арильные либо другие радикалы.
2. Сила и время действия барбитуратов увеличивается при увеличении длины углеводородного скелета в алкиль-ном заместителе в положении 5,5 до пяти-шести атомов Карбона. Дальнейшее увеличение длины Карбонового скелета приводит к возникновению возбуждающего действия.
3. Разветвление Карбонового скелета, наличие ненасыщен-ных связей, спиртового гидроксила –ОН, атома галогена (особенно Br) усиливает фармакологический эффект.
4. Повышение действия барбитуратов, как правило, сопровождается сокращением длительности снотворного эффекта.


Слайд 415. Наличие одного фенильного C6H5– радикала в положе-нии 5 усиливает действие,

не изменяя длительности действия, а введение второго фенильного радикала снижает снотворный эффект.
6. Введение алкильного радикала в одну из имидных групп (полож. 1, 3) сокращает время действия препаратов.
7. Замена Гидрогена в положении 1 остатком ароматичес-кой кислоты (например, бензойной) придает препарату противоэлептическое действие (препарат бензонал).
8. При одновременном замещении атомов Н имидных групп в положении 1 и 3 возникает способность вещества вызывать судороги.
9. Производные тиобарбитуровой кислоты (в положении 2 содержит атом Серы) проявляют более сильное и кратковременное действие по сравнению с Оксигенсодержащими аналогами. 

Слайд 42


Химические свойства барбитуровой кислоты и барбитуратов
Барбитуровая кислота и ее

производные имеют кислотную природу. При этом барбитуровая кислота в 5–6 раз сильнее ацетатной. 5-монозамещенные барбитуровой кислоты (напр, 5-этилбарбитуровая кислота) – достаточно сильные кислоты, а 5,5-дизамещенные (например, 5,5-диэтилбарбитуровая кислота) – очень слабые кислоты.
Кислотные свойства этих соединений обусловлены кето-енольной таутомерией барбитуровой кислоты – за счет атомов Гидрогена метиленовых групп –СН2–.

Слайд 43







Кроме этого, за счет атомов Гидрогена имидных групп –NH– возможна имидо-имидольная

таутометрия:

Для барбитуратов, в которых атомы Гидрогена метиленовой группы замещены на радикалы, возможна только имидо-имидольная таутомерия (лактам-лактимная таутомерия).

Слайд 44

При этом необходимо заметить, что в отличие от

барбитуровой кислоты ее производные в водных растворах почти не дисоциируют; в присутствии же ионов ОН– они дисоциируют как кислоты и способны давать соли с металлами:

Барбитуровая кислота и ее соли сами по себе не проявляют лечебных свойств и поэтому не являются лекарственными средствами.

Слайд 45

Общая формула барбитуратов (имидная форма): 


Общая формула Na-солей (имидольная форма):

Слайд 46

Получение барбитуратов
Производные барбитуровой кислоты получают конденсацией мочевины и соответствующих

эстеров малоновой кислоты. Поэтому синтез состоит из двух этапов.
1. Получение соответствующего эстера малоновой кислоты


2. Конденсация этого эстера с мочевиной в присутствии Na-алкоголята в растворе абсолютного спирта. Синтез барбитала:

Слайд 47
Химическая структура и свойства производных барбитуровой кислоты
1. Барбитал (веронал)

Barbitalum

Химическое название: 5,5-диэтил-1Н,3Н,5Н-пиримидин-2,4,6-трион

Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса. tплав=189–191 °С
Растворимость. Мало растворим в воде и спирте, легко растворим в щелочах

Слайд 48
2. Фенобарбитал (люминал)
Phenobarbitalum
Химическое название: 5-этил-5-фенил-1Н,3Н,5Н-пиримидин-2,4,6-трион

Свойства
Описание. Белый

кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. tплав=174–178 °С.
Растворимость. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде, легко растворим в спирте и щелочах.

Слайд 49

3. Бензонал
Benzonalum
Химическое

название: 1-бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота

Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок, горького вкуса. tплав=134-137 °С.
Растворимость. Очень мало растворим в воде, трудно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе, растворим в эфире.

Слайд 50
4. Барбитал-натрий
Barbitalum-Natricum
Химическое название: натрия 5,5-диэтилбарбитурат
Свойства

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Водный раствор имеет щелочную реакцию.
Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте, практически нерастворим в эфире.

Слайд 51
5. Гексенал
Hexenalum
Гексобарбитал
Hexobarbitalum


Химическое название: натрия 1,5-диметил-5-(циклогекс-1′-енил)-1Н,3Н,5Н-пиримидин-2,4,6-трион

Свойства
Описание. Белая пенообразная масса, на воздухе от CO2 разлагается. Гигроскопичен.
Растворимость. Очень легко растворим в воде и спирте; практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Слайд 52
6. Барбамил
Barbamylum
Химическое название: натрия 5-этил-5-изоамил-1Н,3Н,5Н-пиримидин-2,4,6-трион
Свойства
Описание.

Белый мелкокристаллический порошок без запаха, гигроскопичен.
Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в эфире.

Слайд 53
7. Тиопентал-натрий
Thiopentalum-Natriсum
(смесь с безв. Na2CO3)
Химическое название: натрия 5-этил-5-(2′-амил)-2-1Н,3Н,5Н-пиримидин-2,4,6-трион
Свойства
Описание. Сухая

пористая масса желтоватого цвета со своеобразным запахом. Гигроскопичен. Водный раствор имеет щелочную реакцию.
Растворимость. Растворим в воде и спирте, нерастворим в эфире рН>7, растворы разлагаются при нагревании и хранении.

Слайд 54

Идентификация
1. Образование окрашенных комплексов с солями тяжелых металлов (Co(NO3)2 в присутствии

CaCl2, CuSO4 в присутствии КНСО3 и К2СО3).
Следует отметить, что фармакопейной (ГФУ) для всех барбитуратов (кроме тиопентал-натрия) является реакция с раствором Co(NO3)2 и CaCl2 с образованием фиолетово-синего окрашивания и осадка. Поэтому эта реакция является групповой. Реакция должна проводится в нейтральной среде, чтобы не выпадали осадки Me(OH)n↓.






Слайд 55

2. Сплавление со щелочами
При сплавлении с NaOH молекулы

барбитуратов разрушаются, образуя соли соответствующих дизамещенных производных ацетатной кислоты, аммиак NH3 и натрия карбонат Na2CO3. 



Если продукт сплавления растворить в воде и подкислить разбавленной HCl, наблюдается выделение CO2 и появится характерный запах соответствующей дизамещенной кислоты (например, диэтилацетатная кислота имеет запах прогоркшего масла, 2-фенилмасляная – запах акации) 


Слайд 563. Реакции конденсации с альдегидами и концентрированной сульфатной кислотой

а) При нагревании с формальдегидом НСНО и концентрированной сульфатной кислотой H2SO4 (реактив Марки) образуются окрашенные в различный цвет продукты: фенобарбитал и бензонал – розовая окраска (на фенилуксусную кислоту); гексенал – темно-красная окраска с зеленой флуоресценцией.
б) с п-диметиламинобензальдегидом и концентрированной H2SO4: барбитал – желтое окрашивание; барбамил – красно-коричневое окрашивание и зеленая флуоресценция.

Слайд 58

4. Взаимодействие с раствором хлоридной кислоты (для

натриевых солей барбитуратов – барбитал-натрий, гексенал, барбамил).
При взаимодействии раствора препарата с хлоридной кислотой HCl происходит реакция нейтрализации с образованием осадка барбитурата. Выделившийся осадок барбитурата отфильтровывают, промывают водой, сушат и идентифицируют по температуре плавления, а в фильтрате обнаруживают ионы Натрия.

Слайд 59



Реакции на определенные функциональные группы (в положении 1 и 5, 5)
1. Реакция нитрования (на фенильный радикал −C6H5) (фенобарбитал и бензонал)
При нагревании препарата, содержащего в молекуле бензольный цикл, с концентрированной сульфатной кислотой H2SO4 и раствором натрий нитрата NaNO3 (или смесью конц. HNO3 и H2SO4) происходит нитрование в мета-положение с образованием нитропроизводного желтого цвета.

Слайд 60

2. Реакция на бензоат-ион после щелочного гидролиза препарата (бензонал).
ГФУ. К 1

мл раствора прибавляют 0,5 мл раствора феррум(ІІІ) хлорида Р1; образуется бледно-желтый осадок, растворимый в эфире Р.




3. Реакция на двойную связь (гексенал) – обесцвечивание раствора калий перманганата KMnO4 или бромной воды Br2.



Слайд 61
4. Реакции выявления Сульфура (тиопентал-натрия)
a) При нагревании препарата

в присутствии натрий гидроксида NaOH и плюмбум ацетата (CH3COO)2Pb образуется черный осадок плюмбум сульфида PbS.






б) при минерализации препарата смесью для спекания (смесь Na2CO3 и NaNO3) Сульфур переходит в анионы SO42–, которые выявляют раствором BaCl2:
SO42– + Ba2+ → BaSO4↓
Белый осадок


 

Слайд 62
5. Реакция с аргентум нитратом AgNO3 в среде соды Na2CO3
При

взаимодействии с ионами Ag+ образуются однозамещенные (растворимые в воде) и двузамещенные (нерастворимые в воде) соли Аргентума. В присутствии Na2CO3 сперва образуются Na-соли, а затем Ag-соли в положениях 4 и 6.



Слайд 63Испытания на чистоту
Специфические примеси – продукты полусинтеза
1. Барбитал –этилбарбитуровая кислота. Препарат

растворяют при кипячении в воде; р-р должен быть бесцветным и прозрачным. Охлажденный р-р фильтруют. Фильтрат не должен давать розового окрашивания от прибавления 1 капли р-ра метилового оранжевого.
2. Фенобарбитал – фенилбарбитуровая кислота. Препарат растворяют в 10 % р-ре безводного Na2CO3; раствор должен быть бесцветным и прозрачным. Препарат растворяют при кипячении в течение 1 мин в воде, охлаждают и фильтруют. Фильтрат не должен давать розово-оранжевого окрашивания от прибавления 1 капли раствора метилового красного.
3. Барбамил, тиопентал-натрий, гексенал – метиловый спирт. Препарат растворяют в воде, прибавляют разбавленную H2SO4, встряхивают в течение 2–3 мин и фильтруют. К фильтрату прибавляют р-р KMnO4 в H3PO4, перемешивают и оставляют на 10 мин. Затем прибавляют по каплям насыщенный р-р Na2SO3 до обесцвечивания р-ра, р-р натриевой соли хромотроповой кислоты, концентрированную H2SO4 и перемешивают. Окрашивание испытуемого р-ра не должно превышать окрашивание эталона.

Слайд 64Количественное определение барбитуратов
Для количественного определения барбитуратов используются различные методы:
1. Титриметрические:
а) кислотно-основное

титрование в водной, водно-спиртовой и неводной средах;
б) аргентометрия;
в) броматометрия;
г) йодхлорометрия (для барбитуратов с ненасыщенными связями, например, гексенал).
2. Гравиметрия
3. Фотоколориметрия


Слайд 65


1. Алкалиметрия, неводное титрование
Метод применяется для количественного определения барбитала, фенобарбитала,

бензонала.
Навеску препарата растворяют в смеси диметилформамида (ДМФА) и бензола С6Н6 (1:3), предварительно нейтрализованной по тимоловому синему в ДМФА (протофильный растворитель, усиливает кислотные свойства барбитуратов) и титруют раствором натрий метилата CH3ONa или раствором натрий гидроксида NaOH в смеси метанола CH3OH и бензола C6H6 до появления синего окрашивания.
Метод базируется на способности барбитуратов к таутомерным превращениям и образованием имидольной или аци-формы, имеющей кислотный характер, по схеме:


Слайд 66


а) Титрант – раствор натрий метилата CH3ONa: Em = М.

м.

б) Титрант – раствор натрий гидроксида NaOH: Em = М. м.

Слайд 67


2. Алкалиметрия, неводное титрование по заместителю

(фенобарбитал и др.)
0,100 г субстанции растворяют в 5 мл пиридина Р, прибавляют 0,5 мл р-ра тимолфталеина Р, 10 мл р-ра 87 г/л аргентум нитрата AgNO3 в пиридине Р и титруют 0,1 М р-ром натрий гидроксида NaOH в этаноле до неисчезающего голубого окрашивания.
Em = М. м.

Слайд 68
3. Алкалиметрия в водно-спиртовой среде
Метод пригоден для количественного определения любого

барбитурата, имеющего кислотный характер. В качестве титранта используют раствор натрий гидроксида NaOH, а индикатора – тимолфталеин.
Навеску препарата растворяют в нейтрализованном по тимолфталеину спирте С2Н5ОН (для улучшения растворимости барбитуратов и предупреждения гидролиза образовавшейся натриевой соли).



Слайд 69

4. Ацидиметрия в водной среде. Метод пригоден для количествен-ного определения натриевых

солей барбитуратов, имеющих основный характер (барбитал-натрий, барбамил, гексенал). В качестве титранта используют р-р HCl, а индикатора – метиловый оранжевый или метиловый красный. Na-соли барбитуратов способны гидролизовать в водных растворах , образуя щелочную среду и поэтому их можно оттитровать кислотами в присутствии метилового оранжевого или метилового красного. Em = М. м.


При этом титруется кислотой и свободная щелочь NaOH, возникающая при гидролизе препарата:


Слайд 70


Поэтому содержание Na-соли барбитурата (Х, %) рассчитывают по формуле: 
,


где: % NaOH

– содержание свободной щелочи в веществе, в %;
К – коэффициент, который рассчитывают как соотношение между молярными массами соли и натрий гидроксида NaOH.
При количественном определении тиопентал-натрия ацидиметрически определяют суммарное содержание Натрия (титруют раствором H2SO4 в присутствии метилового красного).

5. Аргентометрия
1. Метод Я. Фиалкова и сотрудников (бензонал)
Навеску субстанции (кислотной или солевой формы) растворяют в 5 % растворе безводного натрий карбоната Na2CO3 и титруют раствором аргентум нитрата AgNO3 без индикатора по появления неисчезающей мути (двухзамещенная Ag-соль).

Слайд 71

Протекающие процессы можно объяснить так.
Сперва барбитурат растворяется в Na2CO3 с образованием

однозамещенной Na-соли, которая реагирует с AgNO3 с образованием растворимой однозамещенной Ag-соли. Затем образуется растворимая Na-Ag-соль. В точке эквивалентности избыток титранта AgNO3 разрушает Na-Ag-соль и образуется нерастворимая двухзамещенная Ag-соль, что указывает на конец титрования.


Слайд 72
6. Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием. Метод используется для количественного

определения барбитуратов с ненасыщенной связью, например, гексенала.
Метод основан на бромировании субстанции по месту двойной связи.
KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3Br2 + 6KCl + 3H2O

Br2 + 2KI = I2 + 2KBr
I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт.
Еm(гексеналу) = М. м./2

Слайд 73
7. Йодхлорометрия, обратное титрование. Метод используется для количественного определения барбитуратов с

ненасыщенной связью (например, гексенал). К определенному объему исследуемого раствора (напр., гексенала) прибавляют избыток стандартного раствора йодомонохлорида ICl (реагирует с гексеналом по месту двойной связи в циклогексенильной группе):


Не прореагировавший ICl определяют йодометрически: прибавляют калий йодид KI, избыток йодмонохлорида реагирует с KI с образованием йода I2, который титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 (индикатор – крахмал).
ICl + KI = I2 + KCl
I2 + Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м./2

Слайд 74
8. Гравиметрия. Гравиметрический метод обычно применяют для количественного определения Na-солей барбитуратов

(например, тиопентал-натрий), а также при анализе лекарственных смесей. Суть метода состоит в том, что к водному раствору препарата прибавляют разбавленную хлоридную кислоту HCl.




Полученную кислотную форму (тиопентал-кислоту) экстрагируют хлороформом (5 раз небольшими порциями). Все хлороформные извлечения соединяют, хлороформ отгоняют, а остаток сушат при 70 °С до постоянной массы и взвешивают.

Слайд 75


Хранение
Группа сильнодействующих препаратов.
В плотно укопоренном контейнере. Гигроскопичные

препараты – в сухом, прохладном, защищенном от света месте.
Фенобарбитал и бензонал – в банках темного стекла, в защищенном от света месте.
Гексенал и тиопентал-натрий – в стеклянных флаконах по 0,5–1,0 г, которые герметически закрыты резиновыми пробками, обтянуты алюминиевыми колпачками; в сухом, прохладном, защищенном от света месте. В качестве стабилизатора к гексеналу прибавляют 0,05–0,25 % NaOH, к тиопентал-натрию – 5–6 % натрий карбоната Na2CO3.
Водные растворы Na-солей барбитуратов легко гидролизуют, поэтому их готовят на физиологическом растворе в асептических условиях непосредственно перед употреблением (ex tempore).

Слайд 76Применение
Седативные и снотворные средства:
а) длительного действия – барбитал, фенобарбитал, барбитал-натрий;


б) средней продолжительности – барбамил;
в) кратковременнго действия – гексенал, тиопентал-натрий.
Противоэпилептические (противосудорожные) средст-ва: фенобарбитал и бензонал (снотв. действия не имеет).
Для интравенозного наркоза: гексенал и тиопентал-натрий. При длительном применении и повышенных дозах барбитуратов может быть отравление, поэтому их применение должно контролироваться врачом.
В случае отравления барбитуратами применяли стимуляторы центральной нервной системы – стрихнин, коразол и др. Впоследствии было установлено, что антагонистом барбитуратов является бемегрид.

Слайд 77
Гексамидин
Hexamidinum
Primidone*
Primidonum





Химическое название: 5-этил-5-фенилгексагидропиримидин-4,6-дион.
По химической структуре гексамидин является структурным

аналогом барбитуратов. Он отличается от фенобарбитала отсутствием оксогруппы =С= О в положении С2.


Слайд 78
водного шару.
Получение
Гексамидин получают из фенилэтилмалонового эстера по схеме:



Свойства
Описание.

Белый кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 280–284 °С.
Растворимость. Практически нерастворим в воде, эфире и бензоле, мало растворим в 95 % спирте и ацетоне.

Слайд 79

2. Гравіметрія

2. Гравіметрія

2. Гравіметрія



Идентификация
1. ГФ Х. Сплавление (кипячение) со

щелочами
При сплавлении со щелочью молекулы гексамидина разрушаются, образуя соль фенилмасляной кислоты, аммиак, формальдегид, натрия карбонат.




Если сплав растворить в воде и раствор подкислить H2SO4, то появляется характерный запах α-фенилмасляной кислоты:


Кроме того, будет выделяться углекислый газ:
Na2CO3 + H2SO4 = Na2SO4 + H2O + CO2↑
Образование формальдегида можно подтвердить реакцией с динатриевой солью хромотроповой кислоты. Выделение аммиа-ка наблюдается и при кипячении препарата со щелочами.


Слайд 80
2. ГФ Х. Нагревание препарата с динатриевой солью хромотроповой кислоты и

концентрированной сульфатной кислотой (реакция на формальдегид). К нескольким кристаллам (0,05 г) субстанции приливают 5 мл свежеприготовленного 2 % раствора динатриевой соли хромотроповой кислоты и 5 мл концентрированной сульфатной кислоты H2SO4 и нагревают на сетке в течение 2–3 минут; появляется сиреневое окрашивание.




 

Слайд 81


Испытания на чистоту
1. Цветность раствора. 0,3 г препарата смешивают с 30 мл воды, нагревают до кипения и после охлаждения фильтруют; фильтрат должен быть бесцветным.
2. Щелочность. К 10 мл этого же фильтрата прибавляют 1 каплю р-ра метилового красного; появляется оранжевое или желтое окрашивание, переходящее в красное от прибавления не более 0,1 мл 0,05 М раствора хлоридной кислоты HCl.
3. Амид фенилмасляной кислоты (специфическая недопустимая примесь). Для выявления амида фенилмасляной кислоты используют его растворимость в воде. С этой целью препарат взбалтывают с водой, фильтруют и фильтрат нагревают с раствором натрий гидроксида NaOH. При наличии примеси будет выделяться аммиак:
4. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов – в пределах эталонов.
5. Сульфатная зола. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 %.

Слайд 82Количественное определение
Определение общего Нитрогена по методу Кьельдаля. С этой целью органическую

субстанцию минерализуют кипячением в специальном приборе в присутствии K2SO4, CuSO4 и конц. H2SO4. При этом Нитроген переходит в аммоний гидрогенсульфат NH4HSO4, который при взаимодействии со щелочью (30 % раствор) NaOH образует аммиак NH3:
NH4HSO4 + 2NaOH → NH3↑ + Na2SO4 + 2H2O
Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу-приемник с ортоборатной (борной) кислотой H3BO3:
NH3 + H3BO3 → NH4BO2 + H2O
2NH3 + 4H3BO3 → (NH4)2B4O7 + 5H2O
Образовавшиеся соли (метаборат и тетраборат аммония) титруют 0,1 М р-ром HCl в присутствии смешанного индика-тора (смесь метилового красного и метиленового синего (2:1):
NH4BO2 + HCl + H2O → NH4Cl + H3BO3
(NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O → 2NH4Cl + 4H3BO3
Em = М. м./2

Слайд 83Хранение. Список сильнодействующих препаратов. В плотно укопоренном контейнере, в темном месте.
В.

р. д. внутрь 0,75 г. В. с. д. внутрь 2,0 г.
Применение. Противоэпилептическое (противосудорожное) средство. Как было указано выше, гексамидин является дезокси-барбитуратом и отличается от фенобарбитала только отсутствием оксогруппы =С=О в положении С2. Такое изменение в структуре молекулы привело к получению препарата с сильным противо-судорожным действием и меньшим снотворным эффектом.
Применяют для лечения эпилепсии, главным образом при больших судорожных припадках (grand mal). При малых формах эпилепсии постоянного действия не оказывает, мало эффективен при психических эквивалентах. Принимают внутрь после еды. Доза индивидуальная и составляет 0,125–0,5 г в день.
При длительном применении может развиваться в организме дефицит фолиевой кислоты.
Форма выпуска: таблетки по 0,125 или 0,25 г (Tabulettae Hexamidini 0,125 aut 0,25).

Слайд 84

Производное пиперидина
Бемегрид
Bemegridum



Химическое название: 4-метил-4-этил-2,6-диоксопиперидин, 4-метил-4-этилпиперидин-2,6-дион

или 2-метил-2-этилглутаримид
По химической структуре бемегрид представляет собой имид замещенной дикарбоновой глутаровой кислоты.
Это антоагогист барбитуратов.

Слайд 85

Получение Исходным соединением является метилэтилкетон, который взаимодействует с двумя молекулами

амида цианацетатной кислоты в условиях реакции Кневенагеля (при наличии щелочного катализатора). Промежуточным соединением синтеза является амид 2-циан-3-метил-2-пентеновой кислоты, который присоединяет карбанион цианацетамида с одновременной циклизацией до бемегрида.
Схема синтеза:


Слайд 86Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Температура

плавления 126–128 °С.
Растворимость. Мало растворим в воде (0,05 %) и эфире, трудно растворим в 95 % спирте.
Идентификация
1. ГФ Х. Реакция конденсации с ванилином. К 0,1 г препарата прибавляют 2,5 мл концентрированной фосфатной кислоты Н3РО4, 0,1 г ванилина и кипятят; появляется вишневое окрашивание, переходящее в сине-фиолетовое.
2. ГФ Х. Реакция с нингидрином. 0,1 г препарата взбалтывают с 5 мл воды и фильтруют. К 1 мл полученного фильтрата прибавляют 1 мл раствора натрий гидроксида NaOH и 0,2 мл бромной воды Br2. Нагревают на водяном нагревателе в течение 5 мин, охлаждают, нейтрализуют разбавленной ацетатной кислотой СН3СООН, прибавляют 1 мг нингидрина и кипятят; появляется сине-фиолетовое окрашивание.

Слайд 87Испытания на чистоту
1. Кислотность. 0,5 г препарата растворяют в 50 мл

горячей свежепрокипяченной воды, охлаждают и прибавляют 3 капли раствора фенолфталеина; раствор должен оставаться бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от прибавления не более 0,1 мл 0,1 М раствора NaOH.
2. Общие примеси сульфатов, тяжелых металлов, Арсена – в пределах эталонов.
3. Метиловый спирт. Препарат растворяют в воде, прибавляют разбавленную H2SO4, взбалтывают в течение 2–3 мин и фильтруют. К фильтрату прибавляют р-р KMnO4 в H3PO4, перемешивают и оставляют на 10 мин. Затем прибавляют 2 мл р-ра Н2С2О4 в Н2SO4, перемешивают (р-р должен обесцветиться), охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 5 мл р-ра фуксинсульфитной кислоты. Через 45 мин наблюдают окраску раствора по оси пробирки, поместив ее на лист белой бумаги. Раствор должен быть бесцветным.
4. Сульфатная зола. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 %.

Слайд 88
Количественное определение
Определение общего Нитрогена по методу Кьельдаля (см. гексамидин).
Около 0,3

г препарата (точная навеска) помещают в колбу Кьельдаля, прибавляют 10 мл концентрированной сульфатной кислоты H2SO4, 3 г безводного натрий сульфата Na2SO4 и 0,3 г меркурий(ІІ) оксида HgO. Содержимое колбы кипятят до обесцвечивания раствора; после этого продолжают осторожно нагревать еще 2 часа. Затем смесь охлаждают, осторожно приливают воды до общего объема 80 мл, колбу присоединяют к прибору для отгонки аммиака NH3, добавляют несколько кусочков гранулированного цинка, 40 мл 30 % раствора натрий гидроксида NaOH, 2 г натрий тиосульфата Na2S2O3 и отгоняют аммиак NH3 в приемник, содержащий 20 мл раствора кислоты борной H3BO3. Собирают 300 мл отгона, который титруют 0,1 М раствором хлоридной кислоты HCl по смешанному индикатору.
Em = М. м.

Слайд 89
Хранение. Список сильнодействующих препаратов. В плотно укопоренном контейнере. При

хранении (особенно при низкой тем-пературе) из раствора могут выпадать кристаллы бемегрида, кото-рые при подогревании до температуры около 50 °С растворяются.
Применение. Антагонист барбитуратов; аналептическое средство. Бемегрид – антагонист снотворных средств, уменьшает токсичность барбитуратов, снимая их угнетающее действие на дыхание и кровообращение. Проявляет стимулирующее влияние на ЦНС. Применяют при острых отравлениях барбитуратами, при остановке дыхания во время наркоза с помощью барбитуратов, эфира, фторотана; для прекращения наркоза и ускорения пробужде-ния при наркозе; для выведения из тяжелых гипотонических состояний. Вводят бемегрид внутривенно медленно в виде 0,5 % раствора на изотоническом растворе по 5–10 мл. Инъекции бемегрида можно комбинировать с введением мезатона, кофеина и других сердечно-сосудистых средств.
Форма выпуска: 0,5 % раствор в ампулах по 10 мл в изотоническом растворе.

Слайд 90Спасибо за внимание !

Похожие презентации

Hello! Glad to see you! 277
Повторениетеория 835
§ 45. Расчет сопротивления проводника. Удельное сопротивление 313
tselepolaganie na uroke 256
Остров Надежды 491
Деятельность ГУО Гимназия № 19 г. Минска в рамках реализации программы экологического менеджмента20011г. 177

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.

Для правообладателей

Яндекс.Метрика