Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации. Гостиница Братислава Ул. Малышко, 1 Киев, Украина 25 - 27 июня 2007 презентация

Братислава
Ул. Малышко, 1
Киев, Украина
25 - 27 июня 2007

Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость

Марк Линденберг
Отдел аналитических разработок (PTDF-A)
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Базель, Швейцария
Имейл: marc.lindenberg@roche.com

соединения в диапазоне pH от 1 до 7.5 при 37°C
<250 мл высокая степень растворимости
250 мл: Объем жидкости в верхнем желудочно-кишечном тракте при назначении препарата натощак
Методика выбора: метод встряхивания наполненной колбы
Прочие методы также применимы, если можно продемонстрировать результаты, одинаковые с теми, которые получаются после метода встряхивания полной колбы

на людях, животных или подходящих клеточных линиях (клетки Caco II)
Определение на уровне клеток Caco II применимо только к субстанциям, которые характеризуются пассивным впитыванием
Требуется обучающий набор для валидации клеточных экспериментов

препарате генерике только на основе анализов «in vitro»
Для этого требуется:
Соединение класса I
Растворять до >85% на протяжение 30 минут в среде, которая воспроизводит физиологические характеристики pH (pH 1.2 – 6.8) @ 50 вращений в минуту лопастным методом или @ 100 вращений в минуту корзиночным методом
Без добавления лецитина, желчных солей или энзимов

pH 1.2 – 6.8
Проницаемость > 85 % приводит к классификации с высокой степенью проницаемости
Биовейвер: соединения класса III подпадают под биовейвер, если они растворяются на протяжение 15 минут в буферной среде pH 1.2 –6.8 (75 вращений в минуту)
Биовейвер: Кислоты класса II с коэффициентом растворяемость : растворимость D:S < 250 мл в среде при pH 6.8 и > 85 % при растворении на протяжение 30 минут при pH 6.8 (75 оборотов в минуту)

функционирования системы здоровья (основной список)
Дополнительный список содержит лекарственные средства, которые требуют специализированного оборудования (например для мониторинга) или узкоспециализированного обучения
Отбор происходит по критериям уместности, безопасности и рентабельности
Последнюю версию можно сгрузить с :
http://www.who.int/medicines/publications/EssMedList15.pdf

растворимости дополнялась экспериментальным путем

с разными ключевыми словами (например на водной основе, растворимость…)
Эксперименты: Метод встряхивания полной колбы

2-3 раза)
Добавляется точное количество буферной среды
Необходимо поставить на орбитальный встряхиватель и задать определенное время при 37°C
Измерить концентрацию на конкретных временных отрезках
Обеспечить отсутствие распада либо его выявление с помощью аналитического метода

в воде
Анализы на растворимость проводятся только при комнатной температуре
Анализируется только одно значение pH
Оставалось ли значение pH неизменным на протяжение всего эксперимента?
Измерения значений pH производились в буферной среде или только корректировались добавлением кислоты или основы?

растворимость : растворяемость D:S и значения pKa предполагается «высокая» степень растворимости

Растворимость воспринимается неясной

да

нет

Коэффициент растворимость : растворяемость D:S выше 250 мл при любом значении pH (1-7.5) на основе литературных данных?

Коэффициент растворимость : растворяемость D:S < 250 ml
в pH 1–7.5 при 37 °C -> „высокая“ растворимость

Потенциально «высокая» степень растворимости

Drug Profiles (Аналитические характеристики лекарственных средств по Флоури),…
Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например проницаемость, биодоступность…)

на людях
Информация о клетках Caco II использовалась лишь как дополнительное подтверждение
Использовались только данные о животных, если не удавалось найти больше никакой информации
Данные, воспроизведенные компьютером, (препятствие clogP...) не использовались, поскольку FDA теперь не принимает эти данные для решений по биовейверу

из соединения и продуктов обмена > 90 %
Перфузионные исследования на людях как раз и обеспечили данные проницаемости
Благодаря полученной информации удалось создать надежную классификацию

желудочно-кишечном тракте
Первый проходной эффект
Биодоступность, ограниченная растворимостью
Низкая всасываемость

выделения
Биодоступность, ограниченная растворимостью
Низкая впитываемость
Не хватает сравнения i.v. (in vitro или in vivo) либо не хватает оценки продуктов обмена

на людях

абсолютная биодоступность 61% (перорально в отличие от iv in vitro)

Параклеточный транспорт

Минимальная растворимость при pH 1-8:

6 мг /мл при 37°C

Растворимость: растворяемость D:S < 34 мл

отличие от in vitro)

Исследования биодоступности проводились на лошадях (!)

Минимальная растворимость при pH 1-8:

0.8 мг/мл при 37°C

Растворимость: растворяемость D:S > 312 мл

в списке основных лекарственных средств EML (апрель 2002 года):
64 подпадают под надежную классификацию
25 подпадают под временную классификацию
41 нельзя не классифицировать без неоднозначности, однако их можно сузить в два класса

потенциальными биовейверами
75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость

Результаты – Классификация согласно требований FDA

класс I (всего 6 субстанций)
75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость и являются потенциальными биовейверами
Слабые кислоты класса II также являются потенциальными биовейверами

Результаты – Классификация согласно требований ВОЗ

проницаемость в клетках Caco II

pH 1.2: 0.04 мг/мл

pH 5.5: 0.09 мг/мл

pH 6.8: 2.47 мг/мл

Растворимость:растворяемость D/SpH 6.8: 162 мл

содержатся в списке:
Вспомогательные вещества, которые используются в рецептуре (поверхностно-активные вещества...)
Взаимодействие вспомогательных веществ внутри соединения
Терапевтический индекс
Терапевтические показания
Оценка рисков

показаниями
для наблюдением за зрением

Растворимость

Проницаемость

Растворяемость

Риски

по BCS

Класс

III

60-80% выделения мочи спустя 144 часа

12-19% извлечения в кале

Впитывание пропорционально дозе
4-50 мг/кг

Показания: долгосрочное лечение туберкулеза
Токсичность: на глаза
Наблюдение за зрением

из МФФ
В монографиях содержатся сведения о растворимости, проницаемости, взаимодействии пищи и вспомогательных веществ, а также фармакокинетического поведения среди прочего
Содержатся советы как построить интересные и значимые анализы растворимости
Публикуются в журнале фармацевтических наук
Или можно зайти по ссылке: http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?page=pharmacy_sciences&pharmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs

„Классификация лекарственных средств перорального применения в образцовом списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения согласно системе биофармклассификации.
EJPB; сентябрь 2004 год; 58(2):265-78