Презентация на тему Программа преквалификации: Приоритетные лекарственные средства Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств

Содержание

Слайды и текст этой презентации

Слайд 1





























Программа преквалификации: Приоритетные лекарственные средства

Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств



САЛОМОН СТАВЧАНСКИЙ, КАНДИДАТ НАУК

ПРЕПОДАВАТЕЛЬ ФАРМАЦИИ ALCON CENTENNIAL ТЕХАССКИЙ УНИВЕРСИТЕТ В ОСТИНЕ ФАКУЛЬТЕТ ФАРМАЦЕВТИКИ ОСТИН, ТЕХАС 78712
stavchansky@mail.utexas.edu

Kiev, Ukraine, June 25-27, 2007

Взаимозаменяемость многоисточниковых
лекарственных средств, которые содержат препараты
с высокой степенью вариаций



Программа преквалификации: Приоритетные лекарственные средстваВзаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средствСАЛОМОН СТАВЧАНСКИЙ, КАНДИДАТ НАУК

Слайд 2План
Исходные данные
Что такое лекарственное средство с высокой вариабельностью?
Ознакомить участников с подходами

к исследованию биоэквивалентности
Минусы настоящего подхода
Пример биоэквивалентности лекарственных средств с высокой степенью вариаций
Усредненный подход к биоэквивалентности с использованием контрольных образцов
Расширение пределов биоэквивалентности
Масштабирование
Исследования моделирования
Итоги и выводы

ПланИсходные данныеЧто такое лекарственное средство с высокой вариабельностью?Ознакомить участников с подходами к

Слайд 3Вопросы
Зачем?
Приходилось ли Вам когда-либо сталкиваться с или слышать о неудачном лечении


Где Вы себя видите?
Там где нет неудачного лечения и побочных эффектов
Какие предположения мы хотим сделать?
Многоисточниковые лекарственные средства являются взаимозаменяемыми с препаратами известных торговых марок
Насколько уверенно вы хотите себя чувствовать?
Как защитить потребителя и фармпредприятие?

ВопросыЗачем?Приходилось ли Вам когда-либо сталкиваться с или слышать о неудачном лечении Где

Слайд 4Биодоступность,
биоэквивалентность

Биодоступность, биоэквивалентность

Слайд 5Характеристики лекарственных средств с высокой вариабельностью
Лекарственные средства с высокой вариабельностью внутри

субъекта (CVwr) по параметрам биодоступности AUC (площадь под кривой) и /или Cmax (максимальное значение кривой) ≥ 30%

Лекарственные средства не узкого терапевтического индекса

Представляют около 10% лексредств, исследованных ин виво и проверенных OGD-FDA
Характеристики лекарственных средств с высокой вариабельностьюЛекарственные средства с высокой вариабельностью внутри субъекта

Слайд 6Лекарственные средства с высокой вариабельностью HVD
Лекарственные средства с высокой вариабельностью это

такие лекарственные средства, в которых фармпрепарат не отличается высокой вариабельностью, но само изделие имеет низкое фармацевтическое качество

Высокая вариабельность внутри рецептуры
Лекарственные средства с высокой вариабельностью HVDЛекарственные средства с высокой вариабельностью это такие

Слайд 7Вариабельность из-за лекарственного вещества и /либо лекарственного изделия
Лекарственное вещество
Уровень и степень

впитывания имеют вариации
Низкая степень впитывания
Расширенный до-систематический обмен веществ

Лекарственное изделие
Рецептура
Воздействие от неактивных ингредиентов
Воздействие от процесса производства

Воздействие от проведения исследований биоэквивалентности
Чувствительность к биоаналитическим испытаниям
Почти оптимальная фармакокинетическая выборка
Вариабельность из-за лекарственного вещества и /либо лекарственного изделияЛекарственное веществоУровень и степень впитывания

Слайд 8Подитожым
Высокая вероятность того, что параметры биоэквивалентности будут варьироваться, когда один и

тот же субъект будет получать высоковариабельное лексредство в разных случаях

Вследствие высокой вариабельности существует риск отбраковки изделия, которое на самом деле является биоэквивалентным -- риск для фармзаводов!
ПодитожымВысокая вероятность того, что параметры биоэквивалентности будут варьироваться, когда один и тот

Слайд 9Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности:

методы

Собраны данные из 1127 приемлемых исследований по биоэквивалентности, отправлены
В 524 ANDAs
С 2003-2005 (3 года)
Большинство заказчиков использовали 2-сторонние перекрестные исследования
Для расчета вариаций внутри субъекта использовалась средняя погрешность квадратного корня ANOVA
Лексредство классифицировалось с высокой степенью вариабельности, если средняя погрешность квадратного корня ≥ 0.3 or 30%

Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности: методыСобраны

Слайд 10Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности

: результаты

Исследования биоэквивалентности высоковариабельных лексредств задействовали больше субъектов исследований, чем исследования лексредств с низкой вариабельностью
Среднее N в исследованиях высоковариабельных лексредств = 47
Среднее N в исследованиях низковариабельных лексредств = 33
Диапазон 18 – 73 субъектов

Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности :

Слайд 11Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности

: результаты

10% проведенных исследований оказались высоковариабельными лексредствами; из них:
52% исследований были стабильно высоковариабельными лексредствами
16% оказались пограничными
средняя погрешность квадратного корня немного превышала или опускалась ниже 0.3
в среднем по всем исследованиям
По остальным 32% высокая вариабельность появлялась спорадически
Не высоковариабельные лексредства в большинстве исследований по биоэквивалентности

Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности :

Слайд 12Причины нестабильной вариабельности в исследованиях по биоэквивалентности
Различия в рецептуре
Чувствительность к

биоаналитическим испытаниям
Демографические характеристики субъектов
Субъекты с меняющейся концентрацией плазмы
Количество субъектов исследований
Зависело от того, натощак или после еды

Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Причины нестабильной вариабельности в исследованиях по биоэквивалентности Различия в рецептуреЧувствительность к биоаналитическим

Слайд 13Существующие подходы FDA к биоэквивалентности высоковариабельных лексредств
ANDAs используют для высоковариабельных лексредств

тот же самый проект исследований лексредств, что и для лексредств с низкой вариабельностью
Двусторонний перекрестный проект исследований
Дублирование проекта исследований
Компании мотивируют использовать последовательные проекты


Существующие подходы FDA к биоэквивалентности высоковариабельных лексредствANDAs используют для высоковариабельных лексредств тот

Слайд 14Существующие подходы FDA к биоэквивалентности высоковариабельных лексредств
Высоковариабельные лекарства должны отвечать тем

же самым критериям приемлемости, что и лекарства с низкой вариабельностью
90% доверительного интервала площади под кривой (AUC) и максимального значения (Cmax) в анализируемом/контрольном лекарстве (коэффициент T/R) должен попадать в:
0.8-1.25 (80-125%)
Необходимы статистические коррекции в случае использования последовательного проекта исследований
Существующие подходы FDA к биоэквивалентности высоковариабельных лексредствВысоковариабельные лекарства должны отвечать тем же

Слайд 15Подходят ли существующие подходы FDA для высоковариабельных лексредств?
Source: Barbara M. Davit

AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Подходят ли существующие подходы FDA для высоковариабельных лексредств?Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Слайд 16Предпосылки для НОВЫХ подходов
Заседание Совещательного комитета по фармацевтической науке ACPS, 14

апреля 2004 года: Обсуждение по высоковариабельным лекарствам
Рассматривались различные подходы, например расширение пределов биоэквивалентности и средней масштабированной биоэквивалентности
Комитет среди прочих подходов отдал предпочтение средней масштабированной биоэквивалентности
Создана рабочая группа FDA; начался исследовательский проект для оценки масштабирования
Предпосылки для НОВЫХ подходовЗаседание Совещательного комитета по фармацевтической науке ACPS, 14 апреля

Слайд 17Рамки 90%-го доверительного интервала
Рамки интервала зависят от :
Вариабельности внутри субъектов WSV
Количества

субъектов в исследовании
Чем шире рамки 90%-го доверительного интервала, тем вероятнее он выйдет за пределы 80-125%
Высоковариабельные лекарства являются проблемой
Рамки 90%-го доверительного интервалаРамки интервала зависят от :Вариабельности внутри субъектов WSVКоличества субъектов

Слайд 1890%-е доверительные интервалы и пределы биоэквивалентности
Зеленым
Низкая вариабельность внутри субъектов (~15%)
Узкий 90%-й

доверительный интервал
Подходит
Красным
Высокая вариабельность внутри субъектов (~35%)
Расширенный 90%-й доверительный интервал
Предел пониже <80%
Не получается

Средний геометрический коэффициент и число субъектов одинаковы в обоих случаях

90%-е доверительные интервалы и пределы биоэквивалентностиЗеленымНизкая вариабельность внутри субъектов (~15%)Узкий 90%-й доверительный

Слайд 19Хлорпромазин: ANOVA-CV%

Хлорпромазин: ANOVA-CV%

Слайд 20Cmax
Последнее значение AUC

CmaxПоследнее значение AUC

Слайд 21Хлорпромазин (ABE3) 3 x 37 субъектов
СГК – средний геометрический коэффициент
ДИ – доверительный

интервал
Хлорпромазин (ABE3) 3 x 37 субъектовСГК – средний геометрический коэффициентДИ – доверительный интервал

Слайд 22Хлорпромазин: 90%ДИ
ДИ – доверительный интервал
А к К – анализируемый относительно контрольного



Хлорпромазин: 90%ДИДИ – доверительный интервалА к К – анализируемый относительно контрольного

Слайд 23Предыстория
Заседание Совещательного комитета фармацевтической науки 6-го октября 2006 года

Представлены предварительные результаты

исследований моделирования

Комитет поддержал использование ограничений, рассчитанных до запятой, для масштабирования средней биоэквивалентности

Большинство голосов высказалось за минимальный объем выборки в 24


ПредысторияЗаседание Совещательного комитета фармацевтической науки 6-го октября 2006 годаПредставлены предварительные результаты исследований

Слайд 24Научный проект
Рабочая группа по высоковариабельным лекарствам дала оценку разным

подходам к масштабированию и к разным проектам исследований. Итог:
Масштабированная средняя биоэквивалентность на основе контрольной вариабельности внутри субъектов

*

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Научный проект  Рабочая группа по высоковариабельным лекарствам дала оценку разным подходам

Слайд 25Цель




Установить воздействие масштабированной
средней биоэквивалентности на силу
(процент удачных исследований)

при разных
уровнях вариабельности внутри субъектов (CV%),
и при разных условиях.
Цель 			Установить воздействие масштабированной средней биоэквивалентности на силу (процент удачных исследований) при

Слайд 26Методы
Проект исследования\:
3-стороннее перекрестное, например, контрольный – анализируемый – контрольный
Анализируемые объемы выборки:

24 и 36
Вариабельность внутри субъектов: 15% - 60% CV
Средний геометрический коэффициент: 1 – 1.7

МетодыПроект исследования\:3-стороннее перекрестное, например, контрольный – анализируемый – контрольныйАнализируемые объемы выборки: 24

Слайд 27Методы
Проанализированные вариации:
Воздействие вариабельности возрастающей внутри субъектов
Использование ограничений, рассчитанных до запятой

(80-125%)
σw0: 0.2 к 0.25 к 0.294
Объем выборки: 24 к 36
МетодыПроанализированные вариации: Воздействие вариабельности возрастающей внутри субъектовИспользование ограничений, рассчитанных до запятой (80-125%)σw0:

Слайд 28Методы
Статистический анализ:
Видоизмененная модель Хислопа*
Число моделирований: 1 миллион (106)/анализ
Процент успешных исследований

был выведен на основании средней биоэквивалентности (80-125% пределов), и масштабированной средней биоэквивалентности (пределы установлены в виде функции контрольного показателя вариабельности внутри субъекта)
Анализы проходили в разных условиях

*Хислоп и ученики Statist. Med. 2000; 19:2885-2897. Модель Хислопа была
Изменена Дональдом Шюирманном

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

МетодыСтатистический анализ: Видоизмененная модель Хислопа*Число моделирований: 1 миллион (106)/анализПроцент успешных исследований был

Слайд 29Воздействие на вариабельность внутри субъектов

15% CV
30% CV
60% CV

Воздействие на вариабельность внутри субъектов15% CV30% CV60% CV

Слайд 30
Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Слайд 31Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Слайд 32Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Слайд 33 Воздействие ограничения, рассчитанного до запятой

Более низкая вариабельность (30% CV)

Более высокая

вариабельность(60% CV)

Воздействие ограничения, рассчитанного до запятой  Более низкая вариабельность (30% CV)Более высокая вариабельность(60% CV)

Слайд 34Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Слайд 35Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Слайд 36 Воздействие of σW0

σW0 = 0.2
σW0 = 0.25
σW0 = 0.294

Воздействие of σW0  σW0 = 0.2 σW0 = 0.25σW0 = 0.294

Слайд 40Воздействие ограничений, рассчитанных до другой запятой

Ограничение, рассчитанное до запятой = ±15%



Ограничение, рассчитанное до запятой = ± 20%


Воздействие ограничений, рассчитанных до другой запятойОграничение, рассчитанное до запятой = ±15% Ограничение,

Слайд 41Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Слайд 42Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Слайд 43Итог

Частичное дублирование, оказывается, что 3-сторонний перекрестный проект сработал
Ограничение, рассчитанное до запятой,

производит слабое влияние на меньшую вариабельность (~30%); и куда более ощутимое воздействие на большую вариабельность (~60%)
A σW0 = 0.25 демонстрирует хорошее равновесие между консервативным и прагматичным подходом

ИтогЧастичное дублирование, оказывается, что 3-сторонний перекрестный проект сработалОграничение, рассчитанное до запятой, производит

Слайд 44Вывод
Масштабированное ABE являет собой рациональный вариант для оценки биоэквивалентности высоковариабельных лексредств
Практическое

значение, уменьшение объема выборки: Потенциальное снижение издержек и ненужных анализов на людях (без возрастания риска навредить пациенту)
Использование ограничения, рассчитанного до запятой, касается беспокойств о возможности оценить изделия с большой разницей среднего геометрического коэффициента биоэквивалентными
ВыводМасштабированное ABE являет собой рациональный вариант для оценки биоэквивалентности высоковариабельных лексредствПрактическое значение,

Слайд 45Предложение FDA*: Масштабированная средняя биоэквивалентность для высоковариабельных лексредств
Три периода, частично продублированный

проект
Контрольное изделие (К) назначается дважды
Анализируемое изделие (А) назначается один раз
Последовательность = КАК, АКК, ККА
Объем выборки: Определяется заказчиком (адекватно сильное)
минимум - 24 субъекта


* Сейчас проходит оценку

Источник: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Предложение FDA*:  Масштабированная средняя биоэквивалентность для высоковариабельных лексредствТри периода, частично продублированный

Слайд 46Предложение FDA – продолжение
Критерии биоэквивалентности возвели в масштаб контрольной вариабельности (Cmax

и AUC)




Где σw0 = 0.25
Расчет до запятой (анализируемый /контрольный геометрический средний коэффициент) должен попасть в [0.80-1.25]
Анализируемое изделие должно пройти все условия для заключения вывода по БЭ относительно контрольного изделия

Предложение FDA – продолжениеКритерии биоэквивалентности возвели в масштаб контрольной вариабельности (Cmax и

Слайд 47Использование контрольной средней БЭ для высоковариабельных лексредств
Критерии БЭ масштабируются до контрольной

вариабельности
90% верхний доверительный предел для:
Ho: (µT-µR)2 – θ σ2wr должен быть ≤ 0
Где θ = масштабированный средний предел БЭ
и
θ = (ln Δ)2/ σ2wo
Где σwo = 0.25

Используйте ограничение до запятой
И Cmax и AUC должны удовлетворить критериям


Использование контрольной средней БЭ для высоковариабельных лексредствКритерии БЭ масштабируются до контрольной вариабельности

Слайд 48Преимущества масштабированной БЭ с использованием контрольных образцов
Анализируемое изделие выиграет если:
А вариабельность

< К вариабельности

Анализируемое изделие не выиграет если :
А вариабельность > К вариабельности
Преимущества масштабированной БЭ с использованием контрольных образцовАнализируемое изделие выиграет если:А вариабельность <

Слайд 49Беспокойства, связанные с предложенным подходом
Компании будут проводить дублированные проекты исследований и

будуть подавать результаты в FDA
Если в пределах вариабельности субъектов ≥ 30%, FDA будет использовать усредненный подход к масштабированию БЭ с применением коонтрольных образцов
Если в пределах вариабельности субъектов ≤ 30%, FDA будет использовать усредненный подход к неотмасштабированной БЭ с применением контрольных образцов
Что если лексредство характеризуется как пограничное высоковариабельное?
Моделирование процесса FDA показали, что итог исследований не отличается когда используется масштабированный либо неотмасштабированный подход
Масштабирование позволяет AUC и среднему геометрическому эквиваленту Cmax быть неприемлемо высоким или низким
Критерии приемлемости будут содержать ограничение до запятой
Беспокойства, связанные с предложенным подходомКомпании будут проводить дублированные проекты исследований и будуть

Слайд 50Беспокойства, связанные с предложенным подходом
Что будет, если высокая вариабельность приведет к

проблемам с рецептурами или плохому качеству проведения исследований?
Если вариабельность А > вариабельности К, нет преимуществ в использовании масштабированного подхода
Вся ответственность по убеждению FDA в высокой вариабельности изделия ложится на заявителя
Беспокойства, связанные с предложенным подходомЧто будет, если высокая вариабельность приведет к проблемам

Слайд 53спасибо
Thank you

спасибо Thank you

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.


Для правообладателей

Яндекс.Метрика