Программа преквалификации: Приоритетные лекарственные средства Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств презентация

ПРЕПОДАВАТЕЛЬ ФАРМАЦИИ ALCON CENTENNIAL ТЕХАССКИЙ УНИВЕРСИТЕТ В ОСТИНЕ ФАКУЛЬТЕТ ФАРМАЦЕВТИКИ ОСТИН, ТЕХАС 78712
stavchansky@mail.utexas.edu

Kiev, Ukraine, June 25-27, 2007

Взаимозаменяемость многоисточниковых
лекарственных средств, которые содержат препараты
с высокой степенью вариаций

к исследованию биоэквивалентности
Минусы настоящего подхода
Пример биоэквивалентности лекарственных средств с высокой степенью вариаций
Усредненный подход к биоэквивалентности с использованием контрольных образцов
Расширение пределов биоэквивалентности
Масштабирование
Исследования моделирования
Итоги и выводы

Где Вы себя видите?
Там где нет неудачного лечения и побочных эффектов
Какие предположения мы хотим сделать?
Многоисточниковые лекарственные средства являются взаимозаменяемыми с препаратами известных торговых марок
Насколько уверенно вы хотите себя чувствовать?
Как защитить потребителя и фармпредприятие?

субъекта (CVwr) по параметрам биодоступности AUC (площадь под кривой) и /или Cmax (максимальное значение кривой) ≥ 30%

Лекарственные средства не узкого терапевтического индекса

Представляют около 10% лексредств, исследованных ин виво и проверенных OGD-FDA

такие лекарственные средства, в которых фармпрепарат не отличается высокой вариабельностью, но само изделие имеет низкое фармацевтическое качество

Высокая вариабельность внутри рецептуры

впитывания имеют вариации
Низкая степень впитывания
Расширенный до-систематический обмен веществ

Лекарственное изделие
Рецептура
Воздействие от неактивных ингредиентов
Воздействие от процесса производства

Воздействие от проведения исследований биоэквивалентности
Чувствительность к биоаналитическим испытаниям
Почти оптимальная фармакокинетическая выборка

тот же субъект будет получать высоковариабельное лексредство в разных случаях

Вследствие высокой вариабельности существует риск отбраковки изделия, которое на самом деле является биоэквивалентным -- риск для фармзаводов!

методы

Собраны данные из 1127 приемлемых исследований по биоэквивалентности, отправлены
В 524 ANDAs
С 2003-2005 (3 года)
Большинство заказчиков использовали 2-сторонние перекрестные исследования
Для расчета вариаций внутри субъекта использовалась средняя погрешность квадратного корня ANOVA
Лексредство классифицировалось с высокой степенью вариабельности, если средняя погрешность квадратного корня ≥ 0.3 or 30%

Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

: результаты

Исследования биоэквивалентности высоковариабельных лексредств задействовали больше субъектов исследований, чем исследования лексредств с низкой вариабельностью
Среднее N в исследованиях высоковариабельных лексредств = 47
Среднее N в исследованиях низковариабельных лексредств = 33
Диапазон 18 – 73 субъектов

Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

: результаты

10% проведенных исследований оказались высоковариабельными лексредствами; из них:
52% исследований были стабильно высоковариабельными лексредствами
16% оказались пограничными
средняя погрешность квадратного корня немного превышала или опускалась ниже 0.3
в среднем по всем исследованиям
По остальным 32% высокая вариабельность появлялась спорадически
Не высоковариабельные лексредства в большинстве исследований по биоэквивалентности

биоаналитическим испытаниям
Демографические характеристики субъектов
Субъекты с меняющейся концентрацией плазмы
Количество субъектов исследований
Зависело от того, натощак или после еды

Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

тот же самый проект исследований лексредств, что и для лексредств с низкой вариабельностью
Двусторонний перекрестный проект исследований
Дублирование проекта исследований
Компании мотивируют использовать последовательные проекты

же самым критериям приемлемости, что и лекарства с низкой вариабельностью
90% доверительного интервала площади под кривой (AUC) и максимального значения (Cmax) в анализируемом/контрольном лекарстве (коэффициент T/R) должен попадать в:
0.8-1.25 (80-125%)
Необходимы статистические коррекции в случае использования последовательного проекта исследований

AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

апреля 2004 года: Обсуждение по высоковариабельным лекарствам
Рассматривались различные подходы, например расширение пределов биоэквивалентности и средней масштабированной биоэквивалентности
Комитет среди прочих подходов отдал предпочтение средней масштабированной биоэквивалентности
Создана рабочая группа FDA; начался исследовательский проект для оценки масштабирования

субъектов в исследовании
Чем шире рамки 90%-го доверительного интервала, тем вероятнее он выйдет за пределы 80-125%
Высоковариабельные лекарства являются проблемой

доверительный интервал
Подходит
Красным
Высокая вариабельность внутри субъектов (~35%)
Расширенный 90%-й доверительный интервал
Предел пониже <80%
Не получается

Средний геометрический коэффициент и число субъектов одинаковы в обоих случаях

интервал

исследований моделирования

Комитет поддержал использование ограничений, рассчитанных до запятой, для масштабирования средней биоэквивалентности

Большинство голосов высказалось за минимальный объем выборки в 24

подходам к масштабированию и к разным проектам исследований. Итог:
Масштабированная средняя биоэквивалентность на основе контрольной вариабельности внутри субъектов

*

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

при разных
уровнях вариабельности внутри субъектов (CV%),
и при разных условиях.

24 и 36
Вариабельность внутри субъектов: 15% - 60% CV
Средний геометрический коэффициент: 1 – 1.7

(80-125%)
σw0: 0.2 к 0.25 к 0.294
Объем выборки: 24 к 36

был выведен на основании средней биоэквивалентности (80-125% пределов), и масштабированной средней биоэквивалентности (пределы установлены в виде функции контрольного показателя вариабельности внутри субъекта)
Анализы проходили в разных условиях

*Хислоп и ученики Statist. Med. 2000; 19:2885-2897. Модель Хислопа была
Изменена Дональдом Шюирманном

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

вариабельность(60% CV)

Ограничение, рассчитанное до запятой = ± 20%

производит слабое влияние на меньшую вариабельность (~30%); и куда более ощутимое воздействие на большую вариабельность (~60%)
A σW0 = 0.25 демонстрирует хорошее равновесие между консервативным и прагматичным подходом

значение, уменьшение объема выборки: Потенциальное снижение издержек и ненужных анализов на людях (без возрастания риска навредить пациенту)
Использование ограничения, рассчитанного до запятой, касается беспокойств о возможности оценить изделия с большой разницей среднего геометрического коэффициента биоэквивалентными

проект
Контрольное изделие (К) назначается дважды
Анализируемое изделие (А) назначается один раз
Последовательность = КАК, АКК, ККА
Объем выборки: Определяется заказчиком (адекватно сильное)
минимум - 24 субъекта


* Сейчас проходит оценку

Источник: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

и AUC)




Где σw0 = 0.25
Расчет до запятой (анализируемый /контрольный геометрический средний коэффициент) должен попасть в [0.80-1.25]
Анализируемое изделие должно пройти все условия для заключения вывода по БЭ относительно контрольного изделия

вариабельности
90% верхний доверительный предел для:
Ho: (µT-µR)2 – θ σ2wr должен быть ≤ 0
Где θ = масштабированный средний предел БЭ
и
θ = (ln Δ)2/ σ2wo
Где σwo = 0.25

Используйте ограничение до запятой
И Cmax и AUC должны удовлетворить критериям

< К вариабельности

Анализируемое изделие не выиграет если :
А вариабельность > К вариабельности

будуть подавать результаты в FDA
Если в пределах вариабельности субъектов ≥ 30%, FDA будет использовать усредненный подход к масштабированию БЭ с применением коонтрольных образцов
Если в пределах вариабельности субъектов ≤ 30%, FDA будет использовать усредненный подход к неотмасштабированной БЭ с применением контрольных образцов
Что если лексредство характеризуется как пограничное высоковариабельное?
Моделирование процесса FDA показали, что итог исследований не отличается когда используется масштабированный либо неотмасштабированный подход
Масштабирование позволяет AUC и среднему геометрическому эквиваленту Cmax быть неприемлемо высоким или низким
Критерии приемлемости будут содержать ограничение до запятой

проблемам с рецептурами или плохому качеству проведения исследований?
Если вариабельность А > вариабельности К, нет преимуществ в использовании масштабированного подхода
Вся ответственность по убеждению FDA в высокой вариабельности изделия ложится на заявителя