Слайд 1Средства, применяемые при нейродегенеративных заболеваниях. Противопаркинсонические средства.
Слайд 2Нейродегенеративными заболеваниями (греческий νέυρο-, нейро-, «нервы-» и латинский dēgenerāre, «вырождаться») обозначается
группа в основном медленно прогрессирующих, наследственных или приобретенных заболеваний нервной системы.
Общим для этих заболеваний является прогрессирующая гибель нервных клеток (нейродегенерация), ведущая к различным неврологическим симптомам — прежде всего, к деменции и нарушению движений.
Слайд 3Клинические проявления НДЗ характеризуются существенным полиморфизмом за счет различных сочетаний пяти
групп симптомов:
экстрапирамидного,
пирамидного,
мозжечкового,
вегетативной недостаточности и
деменции
Слайд 4Класс-я НДЗ
Спорадические НДЗ:
• Прогрессирующий надъядерный паралич (болезнь Стила —Ричардсона — Ольшевского).
•
Мультисистемная атрофия.
• Деменция с тельцами Леви.
• Паркинсоническая деменция (синдром Гуам).
• Кортикобазальная дегенерация.
• Болезнь Альцгеймера.
Ирритативные НДЗ:
• Болезнь Гентингтона.
• Болезнь Галлервордена—Шпатца.
• Болезнь Вильсона—Коновалова.
• Болезнь Фара.
• Болезнь Бессена — Корнцвейга.
Слайд 5Болезнь Альцгеймера (G30)
Хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, проявляющееся нарушениями памяти
и других когнитивных функций.
Самое распространенное НДЗ
Самая частая причина деменций – вызывает не менее 35-40% деменций
Фактор риска развития – пожилой возраст
Слайд 6Деме́нция
приобретённое слабоумие, стойкое снижение познавательной деятельности с утратой в той или
иной степени ранее усвоенных знаний и практических навыков и затруднением или невозможностью приобретения новых.
Слайд 7Генетически детерменированное заболевание
Патогенез –
нарушение метаболизма предшественника амилоидного белка, который расщепляется
на различные по длине фрагменты (ненормальные),
один из фрагментов является нерастворимым и поэтому откладывается в паренхиме головного мозга и стенках церебральных сосудов.
Далее происходит агрегация этого фрагмента в патологический белок – бета амилоид.
Локальные скопления бета амилоида – сенильные бляшки
Слайд 8Бета амилоид обладает нейротоксическими свойствами, активирует тканевые медиаторы воспаления, что приводит
к гибели нейронов.
атрофия нейронов коры и подкорковых структур мозга, в том числе подкорковых холинергических нейронов. При этом отмечается снижение концентрации ацетилхолина в тканях мозга
Слайд 9Лечение направлено на остановку прогрессирования заболевания (нейропротективная терапия) и уменьшение выраженности
имеющихся симптомов.
Слайд 10Уменьшение выраженности симптомов
Оптимизация синаптической передачи
(при б.А. снижение активности холинергических нейронов):
Ингибиторы
ацетилхолинэстеразы
Антиглутаматные препараты
Слайд 11Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
антихолинэстеразные средства
Донепезил
Ривастигмин
Галантамин
в меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц,
внутренних органов), чем ацх-зу мозга, и поэтому менее выраженные побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов
третичные амины - хорошо проникают через ГЭБ
Слайд 12Антиглутаматные препараты
антагонисты NMDA-рецепторов - Мемантин
неконкурентный антагонист глутаматных N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов,
тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию
и прогрессирование нейродегенеративных процессов,
оказывает нейромодулирующее действие.
Слайд 13
Способствует нормализации психической активности, улучшает память, повышает способность к концентрации внимания,
коррекции двигательных нарушений
Действие:
нейропротективное,
антиспастическое,
противопаркинсоническое
Слайд 14В настоящее время разрабатываются лекарственные препараты, которые позволят непосредственно влиять на
первичную проблему болезни Альцгеймера - процесс концентрации амилоидов.
Речь идет о так называемой антиамилоидной терапии.
Антиамилоидная терапия основана на введении антител, препятствующих синтезу амилоида или же приводящих к его разрушению.
Это могут быть как антитела непосредственно к амилоиду, так и антитела к ферментам, участвующим в его синтезе.
Слайд 15IV. ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
А) Вещества, активирующие дофаминергические влияния (леводопа*, карбидопа*, мадопар, бромокриптин*,
селегилин*, ропинирол, энтакапон*);
Б) Вещества, угнетающие глутаматергические влияния (мидантан*);
В) Вещества, угнетающие холинергические влияния (циклодол*, амизил, тропацин).
Слайд 16Противопаркинсонические средства — средства, применяемые для лечения болезни Паркинсона, синдрома паркинсонизма,
включая лекарственный паркинсонизм.
Слайд 17Первичный (идиопатический) паркинсонизм (болезнь Паркинсона) встречается в большинстве случаев.
Вторичный, симптоматический паркинсонизм:
лекарственный паркинсонизм
васкулярный - острый при инсультах
токсический и гипоксический
метаболический
постэнцефалический
опухолевый и паранеопластический
травматический
Паркинсонизм с дополнительными неврологическими или нейропсихологическими дефицитами (паркинсонизм-плюс):
в рамках других нейродегенеративных заболеваний
Слайд 18Основные клинические проявления болезни:
брадикинезия (скованность движений),
ригидность (повышенный тонус скелетных
мышц),
постуральная неустойчивость (неудерживание равновесия, трудность при ходьбе) и
тремор (дрожание) рук, головы.
Клинические проявления болезни возникают при гибели 70-80% дофаминергических нейронов головного мозга.
Встречается у 0,3% населения в разных странах 1% - старше 60 лет.
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) - хроническое нейродегенеративное заболевание, основой которого является поражение пигментсодержащих дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции головного мозга.
Слайд 19Формы паркинсонизма:
1. Дрожательный (↑ АХ, легкий) – постоянный тремор рук, головы
при нормальном тонусе мышц и сохранении темпа произвольных движений.
2. Ригидно-брадикинетический (↓ дофамина, тяжелый) - повышение тонуса мышц, скованность произвольных движений вплоть до полной обездвиженности.
3. Дрожательно-ригидный (смешанный) – тремор (4-8 Гц), усиливающийся при волнении, практически исчезающий во сне. К тремору постепенно присоединяется скованность.
Слайд 20Возможной причиной заболевания - образование свободных кислородных радикалов в процессе окислительного
метаболизма дофамина в черной субстанции мозга, что может вызвать разрушение дофаминергических нейронов.
Имеются данные о том, что существует генетическая предрасположенность к болезни Паркинсона.
Причиной синдрома паркинсонизма, также проявляющегося дрожательным параличом, могут быть инфекционные заболевания нервной системы (вирусный энцефалит), сосудистые заболевания головного мозга, травмы черепа, интоксикации (оксидом углерода, марганцем, этанолом), сифилитические поражения мозга.
Лекарственный паркинсонизм - форма синдрома паркинсонизма, развивающаяся при длительном применении некоторых лекарственных средств, например, типичных нейролептиков (фенотиазины, бутирофеноны).
Слайд 21При болезни Паркинсона число дофаминергических нейронов уменьшается, и в связи с
уменьшением тормозных дофаминергических влияний в неостриатуме начинают превалировать стимулирующие глутаматергические влияния и это приводит к большему повышению активности холинергических нейронов неостриатума и к развитию характерных симптомов заболевания.
Для снятия этих симптомов необходимо восстановить нарушенный баланс между указанными системами в неостриатуме, что может быть достигнуто:
повышением дофаминергических влияний,
снижением влияния глутаматергических нейронов,
уменьшением влияния холинергических нейронов.
Слайд 22Хвостатое ядро + Скорлупа = Неостриатум
Черное ядро
Слайд 23I. Дофаминергические препараты
Предш.дофамина: Леводопа*(по 100-250 мг, 3-4 р./день после еды)
Комбинированные
средства (+ ингибиторы декарбоксилирования в ЖКТ):
Наком, Синемет (+Карбидопа), Мадопар (+Бенсеразид)
Стимуляторы выделения дофамина:
Амантадин (Мидантан)
Ингибиторы МАО В: Селегилин (Депренил)
Стимуляторы дофаминовых рецепторов:
Бромокриптин (Парлодел)
II. Антихолинергические препараты
Тригексифенидил* (Циклодол, таб. 2,5 мг 3-4 р.д.)
Дифенилтропин, Бипериден (Акинетон) - ~
III. Ингибиторы КОМТ
Энтакапон
КЛАССИФИКАЦИЯ
Слайд 24В настоящее время при лечении болезни Паркинсона в основном используются следующие
противопаркинсонические средства:
Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу
Предшественник дофамина - Леводопа
Ингибиторы моноаминоксидазы В - Селегилин (Депренил, Элдеприл, Юмекс)
Средства, повышающие выделение дофамина - Амантадин (Мидантан)
Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (агонисты дофаминовых рецепторов) - Бромокриптин (Парлодел), перголид (Пермакс), прамипексол
(Мирапекс), ропинирол (Реквип)
Средства, угнетающие холинергическую передачу
Центральные холиноблокаторы: Тригексифенидил (Циклодол), бипериден (Акинетон).
Слайд 25Леводопа (100-250 мг) – непосредственный предшественник дофамина, способный проникать в мозг
и устранять акинезию.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ -
в неповрежденных дофаминергических нейронах:
ДОФА-декарбоксилаза
Леводопа Дофамин
В меньшей степени уменьшает ригидность, не влияет на тремор.
Слайд 26ФАРМАКОКИНЕТИКА - всасывается из ЖКТ за счет активного транспорта, в той
же системе доставки (система транспорта аминокислот) через мембраны, что и в головном мозге. Поэтому белки пищи - снижают абсорбцию.
В стенке кишечника и в печени Леводопа подвергается интенсивному метаболизму декарбоксилазой ароматических аминокислот, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата.
Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов.
Слайд 27Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу
Леводопа - (L-ДОФА), непосредственный предшественник дофамина.
Дофамин не
проникает через ГЭБ.
Леводопа проникает через ГЭБ путем активного транспорта
(с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты).
В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D2-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума.
В результате активность этих нейронов снижается, что приводит к устранению симптомов паркинсонизма.
Леводопа относится к наиболее эффективным ППС: уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.
Слайд 28Леводопа ФК- всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного
транспорта для ароматических аминокислот. Вследствие этого пища, богатая белками, способна снижать всасывание леводопы.
В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов.
Часть леводопы метаболизируется также МАО и КОМТ, в результате только 1—3% леводопы поступает в ЦНС.
Слайд 29Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не
проникающие через ГЭБ карбидопу и бенсеразид.
При этом большее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани мозга и достигает места своего действия.
Это позволяет снизить назначаемую дозу леводопы и уменьшаются периферические побочные эффекты леводопы.
Слайд 30Леводопа выпускается в комбинации с блокаторами периферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в
состав комбинированных препаратов:
Наком, Синемет, Дуэллин (леводопа+карбидопа) и Мадопар (леводопа+бенсеразид).
Слайд 31Показаниями к назначению препаратов, содержащих леводопу, являются болезнь Паркинсона и паркинсонизм
(за исключением лекарственного паркинсонизма).
Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение - длительно.
ПД:
ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии, которые связаны с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце.
Частый побочными эффектами являются тошнота и рвота, которые возникают вследствие стимуляции дофамином D2-рецепторов пусковой зоны рвотного центра.
Слайд 32Для предупреждения тошноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон, который
не проникает через гематоэнцефалический барьер, но действует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защищена ГЭБ).
При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецепторы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.
Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений связаны с действием дофамина в ЦНС.
Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик), который в большей степени блокирует D4-, чем D2-рецепторы в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики влияет на эффективность леводопы.
Слайд 33При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность снижается, что связано
с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов.
Для повышения эффективности леводопы, кроме ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы, одновременно с леводопой назначают ингибиторы КОМТ.
Одним из таких препаратов - энтакапон (Комтан). Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и задерживает метаболизм леводопы в периферических тканях, при этом повышается количество леводопы, поступающей в ЦНС, что позволяет снизить дозу леводопы.
Слайд 34Кроме того, для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с
другими ППС, которые улучшают дофаминергическую передачу –
селегилин (ингибитор МАО-В),
амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и
агонисты дофаминовых рецепторов.
Слайд 35Селегилин (5 мг) - селективный ингибитор МАО-В в ткани мозга. Этот
фермент избирательно разрушает дофамин, не действуя на норадреналин и серотонин.
Селегилин, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции, что позволяет уменьшить дозу Леводопы в среднем на 30%.
Показания: тяжелые формы болезни и синдрома Паркинсона (за исключением лекарственного паркинсонизма).
Побочные эффекты: тошнота, гипотония, нарушение способности к концентрации внимания и спутанность сознания.
Слайд 36Селегилин назначают в сочетании с леводопой.
В качестве монотерапии препарат используют
только на ранних стадиях болезни.
Полагают, что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергических нейронов мозга.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.
Слайд 37Амантадин
усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в синаптическую щель и
нарушает обратный нейрональный захват дофамина.
Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к ослаблению симптомов болезни Паркинсона.
+Противовирусное действие связано, возможно, со способностью амантадина блокировать проникновение вируса А в клетки – профилактика и лечение гриппа
Слайд 38Агонисты дофаминовых рецепторов - непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме.
Бромокриптин,
прамипексол и ропинирол проявляют большую активность в отношении дофаминовых рецепторов D2-класса (прамипексол и ропинирол стимулируют D2- и D3-рецепторы этого класса).
Перголид и бромокриптин относятся к производным алкалоидов спорыньи.
Слайд 39Бромокриптин (2,5 мг) - селективный агонист D2-дофаминовых рецепторов.
ФАРМАКОКИНЕТИКА - хорошо
всасывается (около 65-95%), период полуабсорбции - 20 мин. В результате первого прохождения через печень только 7% дозы поступает в кровь в неизмененном виде.
Т1/2 - 2-8 ч (50-70 ч для метаболитов).
Выведение - через печень, около 6% - через почки.
Показания: тяжелые формы болезни и синдрома Паркинсона, в том числе – лекарственный паркинсонизм.
Слайд 40Средства, угнетающие холинергическую передачу
Тригексифенидил - центральный холиноблокатор, блокируя М,-холинорецепторы неостриатума, уменьшает
симптомы паркинсонизма.
Умеренное противопаркинсоническое действие.
Преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на брадикинезию.
Бипериден — центральный холиноблокатор, близкий по свойствам тригексифенидилу.
Показания к назначению центральных холиноблокаторов: начальные стадии болезни Паркинсона и паркинсонизм.
Слайд 41Средства, угнетающие холинергическую передачу
Побочные эффекты, связанные с блокадой периферических М-холинорецепторов: нарушение
аккомодации, сухость во рту, сердцебиение, запоры, задержка мочеиспускания.
Побочные эффекты, связанные с блокадой центральных М-холинорецепторов - нарушение памяти и концентрации внимания, особенно у пожилых пациентов.
Слайд 42Тригексифенидил (циклодол, - 2,5 мг).
Оказывает центральное холиноблокирующее действие. Преимущественно уменьшает
тремор и мышечную ригидность, слабо влияет на акинезию.
Дифенилтропин, Бипериден – близкие по свойствам с тригексифенидилом.
Побочные эффекты –
периферические - нарушения зрения, обострение глаукомы, сухость во рту, сердцебиение, задержка мочеиспускания
центральные - нарушения памяти и концентрации внимания, особенно у пожилых пациентов