Противоаллергические средства. (Лекция 19) презентация

частоты АЗ связано с
улучшением диагностики;
расширением и углублением контакта с различными химическими соединениями: лекарства, пища и пищевые добавки, одежда, производственные выбросы, применение химических веществ в сельском хозяйстве и т.д.

Аллергические реакции (АР) –
извращенные иммунологические реакции, направленные на инактивацию аллергена в сенсибилизированном организме, АР избыточна и вредна для организма.

В 1930 г. Сооке разделил АР на

АРНТ (ГЧНТ)
анафилактический шок
отек Квинке
крапивница
атопическая бронхиальная астма
полинозы
сывороточная болезнь
АРЗТ (ГЧЗТ) аутоиммунные заболевания
ревматоидный артрит
склеродермия
системная красная волчанка
реакция отторжения трансплантанта
псориаз, нейродермит

фазы:

1 фаза иммунологическая
АГ + Т-, В –ЛФ (иммунокомпетентными клетками) = образование АТ);
2 фаза патохимическая
(комплекс АГ – АТ + тучная клетка=выделение медиаторов АРНТ);
3 фаза патофизиологическая (воспалительный процесс, повреждение тканей и другие соматические реакции).

Медиаторами АРНТ являются
гистамин,
медленно реагирующая субстанция анафилаксии,
брадикинин,
серотонин,
Рg,
фактор, активирующий пластинки (РАF), всего более 10.

Важнейшим из них является гистамин
1907 г – синтезирован Vogt из гистидина путем декарбоксилирования,
1910 г – выделен из крапивы,
содержится в связанном состоянии в базофилах (10 %) и тучных клетках (90 %), расположенных по ходу сосудов и в покровных тканях.
в тканях Г. находится в виде неактивных лабильных комплексов с белками, гепарином, нуклеиновыми кислотами и др.


Гистамин освобождается из тучных клеток путем экзоцитоза.

Экзоцитоз Г. происходит под действием
либераторов - ЛВ: морфин, арфонад, тубокурарин, М-ХМ, ą-АБ, никотиновой кислоты;
- физических факторов: ионизирующая радиация, высокая и низкая t;
- патологических состояниях: ацидоз, гипоксии, ожог, шок, травма;
- пищевых продуктов;
комплекса АГ – АТ .

↑

↑ ГЦ-аза

↓ц АМФ
↑ц ГМФ

=↑Са² → ↑тонуса бронхов
→ ↑выделение БАВ

+

АГ + АТ

Н-Р

По концепции Сазерленда, удостоеного в 1960 году Нобелевской премии, выделение Г. регулируется концентрацией и соотношением ц АМФ и цГМФ .
↑ГТ-азы (связана с М-ХР) = ↑цГМФ = ↑вход Са в клетку = ↑протеинкиназы ЛЦМ = ↑А+М+РО4=↑экзоцитоз Г + бронхоспазм
↑АД-азы (связана с ß2-АР) = ↑цАМФ =Са удерживается в связанном состоянии =↓вход Са в клетку = ↓протеинкиназы ЛЦМ =↓А+М+РО4=↓экзоцитоз Г (дегрануляция гистамина)+ дилатация бронхов

Н-Р

4 подтипа Н (1-4)-рецепторов.


При стимуляции Н 1-рецепторов
увеличивается тонус гладкой мышц бронхов и кишечника;
снижается тонус гладкой мускулатуры мелких артериол;
повышается тонус гладкой мускулатуры вен;
увеличивается проницаемость капилляров;
уменьшается АВ-проводимость в сердце;
в ЦНС действие разнонаправлено.
Н 2 - рецепторов
увеличивается желудочная секреция;
снижается тонус гладкой мускулатуры артериол;
снижается тонус миометрия;
активируется липолиз;
уменьшается дегрануляция из тучных клеток, хемотаксис и цитотоксическая активность Т-ЛФ;
увеличивается ЧСС и ССС;
разнонаправленное действие на ЦНС.

Н3- рецепторы расположены в ЦНС, ЖКТ, ССС, ВДП

Н4 -рецепторы обнаружены в кишечнике, селезенке, тимусе, Т-ЛФ, НФ, ЭФ

с ним (не всегда возможно): смена профессии, жилья, климата, удаление комнатных растений, аквариумов, старых перин, подушек.

Б. Проведение гипосенсибилизации
повышение иммунотолерантности к экзоаллергенам путем выработки блокирующих антител, вступающих в контакт с АГ (применяют специальные средства, содержащие аллерген, который вводят постепенно малыми дозами);
есть опасность запустить аллергический процесс;
удаление иммунологических комплексов методом гемосорбции – иммуносорбция.

В. Фармакологическое лечение.

продукции антител Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Беклометазон)
2.Средства, препятствующие освобождение медиаторов АРНТ (гистамина и др.) из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов (они же бронходилататоры)
Глюкокортикоиды
Вещества с ß-адреномиметической активностью:
ą, ß – АМ (Адреналин, Эфедрин)
ß-1,2 – АМ (Изадрин, орципреналин)
ß-2 – АМ (Тербуталин, Салбутамол, Фенотерол, Формотерол, Салметерол)
М-холиноблокаторы (Атропин, Атровент)
Ксантины (Теофиллин, Эуфиллин, Теопек, Теодур, Эуфилонг)
Стабилизаторы клеточных мембран: Кромолин натрия (интал), Натрия недокромил, Кетотифен
3. Блокаторы Н1-рецепторов (гистаминолитики)
1 поколение: 2 поколение:
дифенгидрамин = димедрол, астемизол,
прометазин = пипольфен = дипразин, кларитидин = лоратидин,
мебгидролин = диазолин, терфенадин = телдан,
клемастин = тавегил, цетиризин = зиртек,
фенкарол, азеластин = аллергодил,
хлорпирамин = супрастин эбастин = кестин
4.Средства, уменьшающие повреждение тканей глюкокортикоиды
5. Средства, устраняющие системные проявления АРНТ (бронхоспазм, гипотонию)
адреномиметики, бронхолитики, глюкокортикоиды

1. Угнетение пролиферации В-ЛФ - ГК
2. Уменьшение продукции антител - ГК
3. Подавление высвобождения медиаторов АРНТ- ГК, ксантины, АМ, производные ХГК
4. Блокада гистаминовых рецепторов – блокаторы Н-рецепторов
5. Устранение симптоматических проявлений АРНТ (артериальная гипотензия, бронхоспазм) -ГК, ксантины, АМ. Уменьшение повреждения тканей – ГК.

закрывает МКК =↓Са²+
= ↓экзоцитоз Г. + бронходилатация
Ц АМФ гидролизуется фосфодиэстеразой,
↓ФД = ↑цАМФ удерживает Са²+ в связанном состоянии =↓Са²+ = ↓экзоцитоз Г. + бронходилатация
↓ М-ХР =↓цГМФ удерживает Са²+ в связанном состояни =↓Са²+ = ↓экзоцитоз Г. + бронходилатация

В тесной связи с циклазной системой находятся РgЕ снижают высвобождение гистамина. Рg F2 оказывает противоположный эффект.

↑АЦ-аза ← ß2-АР ↑
↓

↑

↓ ГЦ-аза ← М-ХР↓

↑ц АМФ ↓ц ГМФ

=↓Са² → ↓тонуса бронхов
↓выделение БАВ

+

↓фосфодиэстераза

Фармакологическая регуляция высвобождение медиаторов АРНТ из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов
(бронходилататоры)

цитозольными рецепторами, образовавшийся комплекс перемещается в ядро, где влияет на биосинтез матричных РНК и подавляют синтез белка.
уменьшают пролиферацию В- ЛФ и синтез антител;
ограничивают либерацию гистамина:
- стабилизируют клеточные мембраны, уменьшают выход Г. из тучной клетки;
- ингибируют ФД-азу и увеличивают количество ц АМФ;
восстанавливают чувствительность ß- АР и потенцируют эффекты катехоламинов;
усиливают гистаминопексию, активирует гистаминазу и разрушение Г.
устраняют системные проявления аллергии немедленного типа (бронхоспазм и гипотензию);
оказывает противовоспалительное действие и уменьшают повреждение тканей;



ПОКАЗАНИЯ к применению
Купирование бронхоспазма при бронхиальной астме, в том числе ингаляционными ГК (беклометазон дипропионат, триамцинолон ацетат, будесонид, флунизолид=ингакорт, флютиказона пропионат=фликсотид) ,
лечение тяжелой бронхиальной астмы, резистентной к АМ,
анафилактический шок
местно для лечения АРНТ с проявлениями на коже и слизистых оболочках (беконаз - при аллергических ринитах).

ГК являются большими иммуннодепрессантами и применяют при АРЗТ.

связанном состоянии, закрывает МКК =↓Са²+в тучные клетки и мышцы бронхов = ↓экзоцитоз Г. + бронходилатация
оказывает проивоаллергическое и бронхолитическое действие.

Адреналина гидрохлорид (гидротартрат) –
синтетический аналог гормона мозгового вещества надпочечников;
прямо возбуждают ą, ß – АР;
эффект возникает через 5-10 минут, продолжается 30-60 минут, вводят парэнтерально (оптимально-в/м) и местно.

Нежелательные побочные эффекты
Недостатком А., как бронхолитического средства, является часто возникающая резистентность:
- при увеличении дозы возбуждаются ą-АР преальвеолярного жома и возникает спазм бронхиол (парадоксальный эффект).
- метаболиты А. обладают ß -АБл активностью, вызывают нарастание бронхиальной обструкции,
- синдром «замыкания» легких (увеличение отека подслизистого слоя из-за расширения сосудов);
- синдром «немого» легкого (заполнение мелких бронхов вязким секретом - транссудатом из плазмы крови).
увеличение ЧСС и ССС, повышение потребности миокарда в кислороде,
прессорное действие,
аритмогенное действие,
возбуждение ЦНС (тревога, нарушение сна, головная боль, беспокойство, бледность),
гипергликемия.

Показания к применению:
купирование приступов бронхиальной астмы
анафилактический шок
местно при аллергических конъюнктивитах, ринитах.

используют в комбинации (теофедрин, солутан, антасман).

непрямой адреномиметик (усиливает выброс НА в синапс, нарушает ОНЗ, ингибирует КОМТ, сенсибилизирует АР);
по эффектам совпадает с А., уступает по активности,
Эффект через 30-40 минут, действует более длительно- 4 - 5 часов.
Вводят внутрь, ингаляционно, в/м.
оказывает
бронхолитическое,
прессорное,
кардиотоническое,
аритмогенное действие,
больше влияет на ЦНС,
мало влияет на величину зрачка.
При повторном применении – тахифилаксия (истощение запасов НА).

Применение:
для купирования и профилактики приступов бронхиальной астмы,
местно при аллергических рините и конъюнктивите

(в течение 1 минуты) и ощутимый бронхолитический эффект, который длится 1-1,5 час.
Применяют для купирования приступов бронхиальной астмы.
Сублингвальные таблетки и в/в введение чаще используют для лечения АВ-блокады.
Типичные побочные эффекты:
тахикардия,
аритмии,
тремор,
метаболиты И. обладают ß-АБл активностью, поэтому при использовании редко может возникать бронхоспазм.

Орципреналин – ß1, 2 –АМ
в 10-40 раз менее активен, чем И,
действует медленнее и дольше, до 4-6 часов,
лучше всасывается,
не образует метаболитов с ß-Абл активностью.

Селективные ß2 -адреномиметики
Тербуталин (бриканил) – действует 3 – 5часов.
Сальбутамол (вентолин)
вводят внутрь и ингаляционно,
действует через 4-5 мин в течение 4 – 6 часов,
лучше переносится больными.
Фенотерол (Беротек)
аэрозольный В2-АМ,
имеет большую эффективность, меньшую селективность, худшую переносимость, чем С.,
малотоксичен,
продолжительность действия 7 – 8 часов;
Применяют для купирования бронхоспазма.

нарушения ритма,
тремор и головную боль,
NB!!! при избыточной терапии может быть
блокада ß-АР
эффект «запирания» легкого, из-за вазодилатации и отека подслизистого слоя бронхов и нарушения проходимости бронхиального дерева (для ликвидации этого эффекта целесообразно комбинировать бета-АМ с эфедрином).
Салметерол, формотерол – ß2-АМ пролонгированного действия
эффект сохраняется до 12 часов,
вводят внутрь и ингаляционно 2 раза в сутки
используют с целью предупреждения ночных приступов и обострений.
Имеют высокую селективность и хорошо переносятся больными.


NB!!! При ингаляционном пути введения важна техника ингаляции (в противном случае 80-90 % препарата оседает в ротовой полости и попадает в желудок):
мундштук на расстоянии 2-4 см от широко раскрытого рта,
после глубокого выдоха нажать на клапан и синхронно сделать глубокий вдох,
выдох через 10-20 сек.
Дышать лучше через спейсер (емкость между ингалятором и ртом).
Количество доз за 1 прием не более 2-х с интервалом 5 мин.
Дети младшего возраста не умеют правильно дышать, им вводят препараты путем принудительной ингаляции через маску.

клетку =↓протеинкиназы ЛЦМ = ↓А+М+РО4=↓экзоцитоз Г. + бронходилатация
реже, чем при использовании бета-АМ, развивается привыкание.
блокируют М-ХР секреторных клеток и уменьшают секрецию слизи.
Недостаток атропина – сгущение мокроты и нарушение ее эвакуации.

Атровент (ипратропия бромид), тровентол, окситропия бромид, репратропия бромид, совентол
не влияют на объем и вязкость мокроты, двигательную активность мерцательного эпителия,
имеют более сильное и продолжительное бронхолитическое действие,
слабый антигистаминный и антисеротониновый эффект.

Применяются
для лечения бронхиальной астмы при признаках ваготонии,
астме физического напряжения,
холодовой астме,
эффект возникает через 20-30 минут, продолжается 4 –8 часов.

20% этилендиамина, который повышает растворимость и оказывает спазмолитическое действие), дипрофиллин.
Механизм действия и эффекты.
ДМК ингибируют высокомолекулярную фракцию ФДЭ-зы (описано 7 семейств этого фермента, в отличие от НМФ – активность ВМФ повышена во время приступа БА), уменьшают разрушение цАМФ, концентрация цАМФ увеличивается, уменьшается уровень Са в клетке = уменьшение дегрануляции Г. и расширение бронхов.

увеличивают синтез и выделение НА;
связывается с Р- рецепторами, устраняет спазмогенное действие аденозина на бронхи;
уменьшают клеточную инфильтрацию дыхательных путей;
стимулируют сокращение диафрагмы и межреберных мышц, увеличивает вентиляцию легких;
расширяет сосуды почек, легких, скелетных мышц;
слабое мочегонное действие;
кардиотоническое действие, повышает потребность в О2;
снижает агрегацию тромбоцитов.

Показания к применению
купирование астматического статуса при рефрактерности к ß2-АМ
(содержимое ампулы разводят в изотоническом растворе NaCl, но не глюкозы, которая замедляет биотрансформацию Т.)
профилактика бронхоспазма, назначают внутрь и парэнтерально,


действуют в течениие 1 часа (коротко), не предупреждает ночные приступы.
Для длительного эффекта лучше использовать дюрантные препараты:
1 поколение (до 8 – 12 часов, назначают 2 раза в сутки) теопек, теодур, дурофиллин, ретафиллин
2 поколение (действует в течение 24 часов, назначают 1 раз в сутки) эуфилонг, Тео-24, унифил, филоконтин, дилатран.

Побочные эффекты:
диспепсические расстройства,
тахикардия, аритмия,
возбуждение ЦНС (беспокойство, нарушение сна).
NB!!! при увеличении дозы в тяжелых случаях – аритмии, тахикардия, галлюцинации, судороги, мелена, диарея, рвота.
NB!!! Ксантины имеют малую ШТД и требуют проведения терапевтического мониторинга.

продукции ИЛ-1 и ИЛ-2 - ГК, циклоспорин
3. Угнетение экспрессии рецепторов ИЛ-2 – циклоспорин
4. Угнетение пролиферации Т-ЛФ - ГК, циклоспорин, азатиоприн
5. Угнетение дифференцировки Т-ЛФ - ГК, циклоспорин
6. Угнетение продукции БАВ (цитокинов) - ГК
7. Снижение активности цитотоксических Т-ЛФ – ГК
8. Противовоспалительное действие -ГК, НПВС

уменьшение дегрануляции
гистамина

Повышение

Вещества, непосредственно возбуждающие АР, называют адреномиметиками (АМ) прямого днйствия, или прямыми АМ.

Вещества, стимулирующие АР путем увеличения пула медиатора (усиление синтеза, выброса) и/или повышения чувствительности АР, носят название непрямых АМ или симпатомиметиков.

Вещества, уменьшающие адренергическую передачу путем непосредственного угнетения АР (антагонистического влияния на них), называют адреноблокаторами (АБ).

Вещества, ослабляющие передачу в адренергических синапсах путем уменьшения пула медиатора, влияния на его обмен в пресинаптическом аппарате, называют симпатолитиками.

выброса),
ингибируют КОМТ и МАО,
повышают чувствительность АР,
оказывают прямое действие.