Проблемы и перспективы сурфактант-терапии в комплексном лечении ОРДС презентация

отдела медицинской
биотехологии РНЦРХТ, С-Петербург

XII съезд ФАР, Санкт-Петербург, 22-25 сентября 2012

190600 случаев).
Из них умерло 74500 человек (39,1%), по данным с 1999 – 2000 гг.

Для лечения потребовалось 3,6 млн дней госпитализации, что определяет его стоимость”
Rubenfeld NEJM 2005

респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)

Из презентации М.Ю.Кирова, Северный медицинский университет, Архангельск

фофатидилхолин 65-70
Фосфатидилглиццерин 11,6
фосфатидилэтаноламн 3,3
фосфатидилоинозитид 3,9
фосфатидилсерин 1,5 сфингомиелин 1,5
другие 6,4

Нейтральные липиды 15
Холестерин 5,6
Сурфактант-ассоциированные белки 10

Морфология

МЛТ

гипофаза

путей

Защищает легкие от повреждения физическими и химическими агентами эндо- и экзогенной природы

Обеспечивает врожденный и приобретенный локальный иммунитет легочной паренхимы

Вдох

Выдох

Дипальмитоил
фосфатидилхолин

способствует их фагоцитозу АМ

Повышает активность фагоцитоза альвеолярных макрофагов и их дифференцировку

Участвует в блокаде рецепторов к вирусам на клеточной мембране трахеобронхеального дерева

Оказывает иммуномодифицирующее действие

Влияние на локальный иммунитет легких

Олигомер из 18 мономеров в виде 6 триплетных структур подобных С Iq

SP-A

SP-D

SP-B

Мономеры с
Mm 43 kDa, из которых
образуются тримеры и додекамеры
c Mm 0,65x106

Мономеры с Мм 8 kDa

Мономеры с Мм 4-5 kDa, существует в виде тримеров

Research Triangle Park, NC, USA)
ALEC (Artificial Lung Expanding Compоund), (Pumactant, Britannia Pharmaceutical, Redhill, Surray, UK)
Surfaxin (KL4, Discovery Laboratories, Doylestown, PA, USA)*
Venticute (Byk Gulden, Kinslum; Atlanta Pharma, Konstanz, Germany)*
Surfactant-HL-10, (Leo Pharma, Denmark)*
Survanta (Beractant, Abbot Ltd, Ross Laboratories, Columbus, OH, USA)
Curosurf (Poractant-alfa, Chiesi Farmaceutichi S.p.A., Parma, Italy)
Alveofact (SF-RI 1, Thomae GmbH, Biberach/Riss, Germany)
Infasurf (Calfactant, Forrest Labs, St.Louis, MO, USA)
Сурфактант-БЛ (Биосурф, С-Петербург, Россия)

* - не разрешен для применения

и составу липидов и сурфактант-ассоциированных белков «В» и «С».

Величина частиц – 0,2-0,5 мкн агрегатов – 1,5-мкн

Величина частиц и агрегатов Сурфактанта-БЛ оптимальны для альвеолярного осаждения

500 нм

Непрямое повреждение легких

Аспирация желудочного содержимого
тяжелая пневмония
ингаляционная травма
контузия легкого
утопление и др.

сепсис
массив. гемотрансфузия
множественная травма
интоксикации
экстракорпоральное кровообращение
длительная ИВЛ и др.

Причины развития острого респираторного дистресс-синдрома

испытания сурфактанта-BL для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых. Клинические исследования лекарственных средств в России 2002; (2): 18-23.

МКИ Сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ и ОРДС (1998-2002)

I. Больные (n = 112) с ранним введением препарата

Группа II. Больные (n = 28) с поздним введением препарата

Lung Injury score

.

O.A.Rosenberg, A.E.Bautin, V.V.Osovskich et al. When to start surfactant therapy (ST-thetrapy) of acute lung injury? ERJ. 2001.V.18, Suppl.38, P153, 7s., Баутин А.Е., Осовских В.В., Хубулава Г.Г. и соавт. Клинические исследования лекарственных средств в России 2002; (2): 18-23.

ИВЛ, (дни)

Летальность, (%)

Время первого введения СТ-БЛ от момента развития тяжелой гипоксии, (час)

n = 36

Контрольная группа, n= 42

PaO2/O2 у больных ОРДС, развившемся вследствие операций с ИК

A. Bautin, I. Kozlov et al.,
J. Liposome Res.; 2006, 16:265

на фоне уросепсиса, исходный ИО 150 мм рт.ст. Длительность терапии 36 часов, доза сурфактанта-БЛ 9 мг/кг.
Данные В.В.Осовских – РНЦРХТ (Санкт-Петербург)

ОРДС, РАЗВИВИШЕМСЯ НА ФОНЕ ДВУСТОРОННЕЙ
ПНЕВМОНИИ (Данные Э.К.Цыбулькина и С.П.Шефера – зав. ОРИТ ДИБ№5, СПб, 1998 год)

ДО СУРФАКТАНТ-
ТЕРАПИИ

ЧЕРЕЗ 5 ДНЕЙ ПОСЛЕ
3-кратного ежедневного
введения, 50 мг/кг

В.В.Осовских – рук. научной группы по АР РНЦРХТ (Санкт-Петербург)

и др. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова, 2008; 12: 27—34

Вишневского
Тарасенко М.Ю. ВМедА, (С-Петербург);
Брыгин П.А. НИИ Скорой помощи им. Склифсовского. (Москва),
Шлык И.В. – НИИ Скорой пом. Им. Дженелидзе, СПб,
Почепень О.Н. – Больница скорой пом., (Минск),

Tarasenko M. еt. al. Efficacy of ST-BL in treatment ARDS in patients with severe inhalation injury.
ERJ (16 Annual European Resp. Congress, Munich), 2006, V.28, Supplement 50, 345s, P-2066.

ОЖОГОВЫХ БОЛЬНЫХ (КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРМОИНГАЛЯЦИОННАЯ ТРАВМА)

М.Ю.Тарасенко, и соавт. Роль сурфактант-терапии в комплексном лечении пострадавших с тяжелой ингаляционной травмой. Сб. научных трудов III съезда комбустиологов России, 15-18 ноября 2010 г., С. 137.

различного генеза (2005–2011 гг.), Швечкова М.В.

* Трое больных умерли (2 – панкреонекроз, 1 – сепсис)

ОРДС в акушерской клинике, 46 больных за 2005-2011 годы. Перинатальный центр, г. Тюмень (зав. ОРИТ М.В.Швечкова)

PaO2/FiO2

в стационар (впоследствии выяснено, что беременная, непосредственно перед приездом бригады СМП выпила около 0,5 л молочнокислого продукта с хлебом). В послеоперационном периоде наблюдалось нарастание признаков гипоксемии: FiO2/PaO2 – 132 мм рт. ст. , FShunt – 25,8% (норма до 10%), SpO2 – 92%, РЕЕР – 10 см.вод.ст, FiO2 – 60%, Com.din – 21 мл/мбар.
Выполнена диагностическая и санационная ФБС. В дистальных отделах бронхов обнаружено желудочное содержимое белого цвета. Слизистая на всем протяжении ярко гиперемирована, рыхлая. Сосудистый рисунок смазан. После тщательной санации трахеобронхиального дерева введен Сурфактант-БЛ по 150 мг в каждый главный бронх. Через 6 часов отмечалось улучшение показателей оксигенации: SpO2 – 95%, FiO2/PaO2 – 206 мм рт. ст., FShunt – 14,9%. И удалось снизить FiO2 до 0,5. После повторного через 12 часов введения Сурфактанта-БЛ 150 мг в каждый главный бронх, через 24 часа от начала сурфактант-терапии параметры оксигенации достигли нормальных величин.

Клиническое наблюдение, 2010 год. Беременная Щ., на сроке беременности 37–38 недель
доставлена в областной перинатальный центр бригадой станции скорой медицинской помощи (СМП) с жалобами на обильные кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота.

Аспирация ЖС, R-m до и через 24 часа после двукратного эндобронхиального введения Сурфактанта-БЛ

A/H1N1 2009 ГОДА

+ Сурфактант-БЛ

Первые сутки ИВЛ до введения сурфактанта

Через 36 часов после 3-х кратного введения Сурфактанта-БЛ

(материал ОРИТ №1 «КИБ СПб им С.П.Боткина» – зав. А.М. Алексеев)‏

за рубежом

Позднее начало введения препаратов

Различия в составе препаратов

Отсутствие анализа результатов в гомогенных по этиологии группах больных (гетерогенность ОРДС)

Недостаточная длительность терапии

Распыление больных по множеству клиник (стремление быстро провести РКИ)

Розенберг О.А., Осовских В.В. «Клиническтие испытания
лекарственных средств в России», Москва-Октябрь 2004

acute lung injury or Why have previous trials failed? Roger Spragg, MD Department of Medicine University of California, San Diego

Roger Spragg. Floating Surfactant Congress, Hamburg-Dresden, 2-9 June 2007

Неправильное лекарство
Wrong dose Неправильная доза
Wrong duration Неправильная длительность лечения
Wrong method
of administration Неправильный способ введения
Wrong timing
of administration Неправильное начало введения
Wrong patients Неправильный отбор больных
Uncontrolled bias Неконтролируемая предвзятость
Toxicity Токсичность
Wrong outcome Неправильная оценка исходов
measure
Inconsistent application Недостаточные реанимационные
of critical supportive care measures мероприятия

Bad idea Плохая идея

2004 351:884-92.;
Floating Surfactant Meeting, Gamburg-Dresden, 2007

Позднее начало введения препаратов

O.A.Rosenberg, A.E.Bautin, V.V.Osovskich et al. . When to start surfactant
therapy (ST-thetrapy) of acute lung injury?
European Respiratory Journal. 2001.V.18, Suppl.38, P153, 7s.

based
Data Base

4. Call to site;
approval /
disapproval

Head of
SECB

Questionable
cases

5. SECB
contact report

7. Pt inclusion
info (<8h)

SECB
Intensive Care
Physician
(USA or Germany)

2. Page

3. Reply

6. Fax apprv/
disapprv form

CRO
(Manage Investigator
Database,
Report Compliance
with I/E Criteria)

Sponsor
(read access)

h

Median

Spragg R. Floating Surfactant Congress, Hamburg-Dresden, 2-9 June 2007

ИВЛ, (дни)

Летальность, (%)

Время первого введения СТ-BL от момента развития тяжелой гипоксии, (час)

al., JAMA, Jan 26, 2005

Mor-tality
rate

получивших препарат
к январю 2012
Респираторном дистресс-синдроме
новорожденных в 2000 году > 12500

ОРДС у взрослых в 2003 году > 3500

Туберкулезе легких в 2008 году > 1000

показаниям (лечение РДС новорожденных, ОРДС у взрослых и туберкулеза легких) в Российской Федерации (2000-2008), Республике Беларусь (2007 г.), Молдавии (2008 г.) и Узбекистане (2011 г.). Препарат включен: - в стандарт лечения РДС новорожденных (Приказ N 147 МPCР РФ от 13.03.2006 г.) - в «Перечень ЖНВЛ» с 2005 года, в том числе и в 2012 г. - в «Региональный стандарт оказания специализированной медицинской помощи в Тюменской области при родах у женщин группы высокого риска по материнской смертности», Приказ Департамента Здравоохранения Тюменской обл. №693 от 2008 г. - в Методические рекомендации XII съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов РФ (2010 г.) «По лечению ГРИППА A/H1N1 2009 (Вест. АиР, 2011, Т. 8, № 1, 41). - в «Клинический протокол диагностики, лечения и реабилитации детского и взрослого населения с термическими поражениями и их последствиями»: Приказом МЗ Республики Беларусь от 07.08.2009 г. № 781/.– Минск, 2009. – 79 С. - в «Формуляр лекарственных средств медицинской службы ВС РФ», 2010 г. - в Методическое информписьмо. «Применение препаратов сурфактанта при лечении ОРДС». ГУЗ «Краевая КБ Забайкальского края» 12.07.2011
- Рекомендован письмом МЗСР РФ №24-5/10/2-9533 от 28 ноября 2009 для лечения «ГРИППА A/H1N1 И ВЫЗВАННОЙ ИМ ПНЕВМОНИИ У БЕРЕМЕННЫХ».

и лечения ОРДС на основе разработки и внедрения новейших медицинских технологий»

Морозу В.В., директору НИИОР РАМН им. В.А.Неговского РАМН, чл-корр. РАМН рук. работы
Голубеву А.М., Рябову Г.А., сотрудникам того же НИИОР РАМН
Чурляеву Ю.А., директору филиала НИИОР РАМН, Новокузнецк
Авдееву С.Н., зам. дир. НИИ Пульмонологии, Москва
Чучалину А.Г., директору НИИ Пульмонологии, академику РАМН, Москва;
Алексееву В.Г., зам. Глав. врача ГКБ им. С.П.Боткина , Москвы,
Власенко А.В., зав. ОРИТ №32, ГКБ им. С.П.Боткина, Москва,
Яковлеву В.Н., гл. врачу; ГКБ им. С.П.Боткина, Москва,
Ливанову Г.А., гл. н.с. ГУ “СПб НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе”
Авторы в реферате работы отмечают, что
«В условиях ИВЛ впервые был разработан способ эндобронхиального введения отечественного сурфактанта, синтезированного с использованием нанотехнологий. Доказаны полифункциональные положительные эффекты сурфактанта на кардиореспираторную систему, которые позволили эффективно корректировать тяжелые нарушения газообмена и снизить частоту развития нозокомиальной пневмонии».

А.Е. клиника ССХ ВМедА, Центр КСЭ, СПб
Козлов И.А., Попцов В.Н. НИИ Трансплантологии, Москва
Власенко А.В. НИИОР МЗ РФ, ГКБ им. С.П.Боткина, Москва
Тарасенко М.Ю. , Скворцов Ю.Р. Ожоговый центр ВМедА, СПб
Алексеев А.А. Ожоговый центр НИИ им. Вишневского, Москва
Почепень О.Н., Золотухина Л.В. Больница скорой помощи, Минск
Иванова Т.Ф. НИИ неотложной хир.и травмат., Москва
Астахов А.А. Уральская МАПО, Челябинск
Брыгин П.А. Ожоговый центр НИИ скорой помощи им. Склифасовского
Яковлев А.А., Алексеев А.М КИБ им С.П.Боткина, СПб
Жуков С.В. Курганская ОБ, Курган
Смирнов Г.А. Краевая КБ Приморского края, Владивосток
Киров М.Ю. каф АР Архангельского Мед. Университета
Григорьев Е.В. каф. АР Кемеровской мед академии
Швечкова М.В. ОРИТ взрослых Перинатальный центр г. Тюмени
Немец В.Д. Детская горбольница г. Южно-Сахалинска
Семочкин А.Н. Детская больница г. Армавира
Шапвалов К.Г. Краевая КБ Забайкальского края
Казеннов В.В. ОРИТ НИИ Хирургии им. Вишневского
Романенко К.В. ОРИТ Детской КБ г. Челябинска
Борисов М.В. ОРИТ Областная КБ СПб
Забросаева Т.В. ОРИТ ГКБ №19, Москва
Карпун Н.А. Военный госпиталь им. Бурденко, Москва
Дьяков А.Н. ОРИТ Горбольница №4, СПб
Кричевский Л.А. ГКБ №15, Москва

Клиники, где постоянно или периодически используют
Сурфактант-БЛ в комплексном лечении ОРДС