Особенности применения антибиотиков в педиатрии презентация

Национальный Исследовательский
Медицинский Университет (РНИМУ)

синтетического происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов (бактерий, грибков, простейших и других).

Избирательное действие АБ − активность только в отношении определенных родов и видов микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток макроорганизма.

групп).

Отличия АБ от других ЛС:
мишень-рецептор находится в клетке патогенного микроорганизма (а не в организме человека);
активность АБ не является постоянной, а снижается с течением времени (формирование устойчивости (резистентности) микроорганизмов к АБ).

активности);
фармакокинетика (ФК);
показания к применению;
противопоказания;
побочные эффекты;
особенности применения в различные возрастные периоды (дети, старики);
особенности применения при различных сопутствующих заболеваниях и состояниях;
фармакоэкономика;
фармакоэпидемиология;
фармакогенетика.

и влияют на выбор и дозирование АБ.
Особенно выражены изменения ФК ЛС (и АБ) у новорожденных и недоношенных детей.
Неправильный выбор АБ или его доз, отсутствие мониторинга – могут привести к тяжелым побочным эффектам и осложнениям АБ-терапии
Учет фоновых хронических заболеваний, которые значительно изменяют ФК АБ

в очаг инфекции +
+ учёт возможных побочных эффектов АБ +
+ учёт возрастных особенностей +
+ учет особенностей хронич. заболевания + + учет взаимодействия получаемых ЛС +
+ учёт аллергоанамнеза +
+ фармакоэкономика +
знания врача по КФ АБ + постоянные
мониторинг и коррекция АБ-терапии

приема per os и не зависит от приёма пищи).
Быстрое и полное проникновение в очаг инфекции (в разные органы и ткани), а также в клетки макроорганизма (макрофаги, нейтрофилы).
Достижение в очаге инфекции концентраций, значительно превышающих МПК для всех вероятных возбудителей.
Высокий химиотерапевтический индекс (широкий спектр терапевтических концентраций).
Незначительное связывание АБ с белками плазмы крови.
Отсутствие фармакокинетического взаимодействия с другими ЛС.
Отсутствие метаболизма в организме или метаболизм с образованием фармакологически активных метаболитов.
Небольшая вариабельность ФК при различных способах введения.
Длительный период полувыведения T½ из крови и из тканей.
Несколько путей выведения из организма.

новорожденности) – до 4 недель жизни
(ранний неонатальный – до конца 1-й недели жизни;
поздний неонатальный – до конца 4-й недели жизни).
Период грудного возраста (младенчества) – от 1 месяца до 1 года;
Раннее детство (ранний возраст) – от 1 года до 3 лет;
Собственно детства – от 3 до 10 лет (в т.ч. дошкольный период – от 3 до 6 лет включительно + часть школьного периода от 6 до 10 лет);
Подростковый период – с 10 до 18 лет (в т.ч. часть школьного периода).

После 5 лет – основные КФ-параметры у детей мало отличаются от таковых у взрослых.
До 5 лет – различия связаны с медленным созреванием систем метаболизма и экскреции из организма, а также рецепторных систем.

той же локализации.
Фармакокинетические параметры АБ:
- биодоступность;
- объем распределения (больше объем внеклеточной жидкости);
- степень связывания с белками плазмы (гипоальбуминемия);
- метаболизм;
- выведение из организма (с влиянием на T½ и кратность введения АБ в организм).

Особенно выражены изменения ФК в первые
3 года жизни (в т.ч. на 1-й неделе, 1-м месяце и в течение 1-го года)!!

и замедление всасывания (прием ЛС per os).
Гипоальбумиемия и снижение связывающей способности белков плазмы крови (увеличение свободной фракции препарата).
Выше (чем у взрослых) содержание жидкости в организме (увеличен объем распределения).
Уменьшена интенсивность метаболизма вследствие незрелости ферментов (замедлена биотрансформация).
Снижение функции почек – клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (замедление выведения ЛС из организма = увеличение T½, что требует коррекции режима дозирования – аналогично взрослым пациентам с ХПН или пациентам пожилого и старческого возраста ).

риском тяжелых побочных эффектов, часто специфичных для возраста:

Тетрациклины – риск нежелательного влияния на кости, ткань и зубы. Противопоказаны до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы)
Хлорамфеникол – риск тяжёлых поражений системы кроветворения (+ “серый коллапс” у новорожденных). Не назначается, если есть безопасная альтернатива!
Фторхинолоны – риск нарушения роста хрящей, костей, суставов. Официально не разрешены для лечения детей, применяются только при устойчивости ко всем другим АБ!
Сульфаниламиды – риск метгемоглобинемии, анемии, гипербилирубинемии, нейтропении, лейкопении, агранулоцитоза, синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла.

ли она?)
Знание структуры вероятных возбудителей (терапия часто эмпирическая) + выбор АБ, проникающего в очаг инфекции.
Учёт возраста пациента, вскармливания (у новорожденных и грудных) и возрастных особенностей ФК.
Учёт локализации и степени тяжести инфекции
Учёт сопутствующих заболеваний и преморбидного фона.
Использование АБ с минимумом побочных эффектов
Принцип минимальной достаточности. Выбор пути введения и дозы АБ. Минимизация срока АБ-терапии.
Современный ассортимент АБ в детских лек. формах позволяет обходиться без инъекций АБ при амбулаторном лечении у детей любого возраста. Комплаентность .
Учёт фармакоэкономических показателей.
Коррекция стартовой АБ-терапии (чр. 48-72 ч или ранее).

к назначению АБ;
неправильный выбор АБ (без учета ФК и устойчивости);
недостаточные разовая и суточная дозы АБ;
неверный путь введения АБ в организм пациента;
несоблюдение принципа минимальной достаточности;
неоправданно длительное назначение АБ для лечения и профилактики, особенно в высоких дозах;
неучет фоновых и сопутствующих заболеваний;
неучет аллергоанамнеза ребенка;
несоблюдение современных стандартов лечения;
назначение АБ в ситуациях, требующих хирургического лечения (абсцессы, дренирование полостей и т.п.).

ДЕЙСТВУЮТ на вирусы!
2) НЕ СНИЖАЮТ температуру тела!
3) НЕ ПРЕДОТВРАЩАЮТ развитие бактериальных осложнений !!!

росту резистентности микрофлоры;
к нарушению нормальной микрофлоры макроорганизма;
к повышению риска развития нежелательных реакций;
к увеличению затрат на лечение.

исследованиями факты:
Рокситромицин, азитромицин, кларитромицин – стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов.
Эритромицин, спирамицин, рокситромицин и кларитромицин - влияют на выработку цитокинов и интерлейкинов.
Увеличение эндогенной продукции глюкокортикоидов на фоне приема 14-членых макролидов (кларитромицин, эритромицин).
Противовоспалительный и мукорегуляторный эффекты макролидов.
Все АБ вызывают дисбактериоз.
Факт: Макролиды не действуют на анаэробы, в т.ч. кишечника!
Все АБ вызывают кандидоз.
Факт: У детей с нормальным иммунитетом при короткой длительности курса АБ-терапии развитие кандидоза маловероятно! (т.к. нет снижения иммунитета и нет дисбактериоза)

4. Тетрациклины
5. Фузидин (фузидиевая кислота).
6. Линкосамиды
7. Оксазолидинон (линезолид)

аллергические реакции, увеличение T½
Цефтриаксон – высок риск развития ядерной желтухи у новорожденных (назначается цефотаксим) и осложнений со стороны желчевыводящих путей (ЖВП) у детей всех возрастов.
Карбапенемы – у новорожденных T½ имипенема/циластатина ВЫШЕ, чем у взрослых. Меропенем не назначается детям до 3 мес.
Макролиды – гепатотоксичность, усиление перистальтики, тошнота и рвота
Аминогликозиды – риск ототоксичности и нефротоксичности, угнетение ЦНС
Тетрациклины – влияние на костную ткань и зубы (до 8 лет не назначают).
Нитрофураны – риск гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (противопоказаны новорожденным).
Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – высокий риск ядерной желтухи и гемолитической анемии (у новорожденных – только при лечении врожденного токсоплазмоза и пневмоцистной пневмонии).
Хинолоны и фторхинолоны – риск нарушений формирования суставного хряща и костей, развития гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Хлорамфеникол – замедлена его инактивация у новорожденных (незрелость ферментов печени), гематотоксичность, нейротоксичность.

желудочного сока, большее соотношение длины кишечника к массе тела, большее время транзита содержимого кишечника и нерегулярная перистальтика, а также высокая активность β-глюкуронидазы duodenum) – способствуют увеличению абсорбции при приеме АБ внутрь;
назначение АБ может грубо нарушить становление нормального биоценоза кишечника c развитием постантибиотической диареи, вплоть до псевдомембранозного колита (ампициллин, цефтриаксон, цефоперазон, аминогликозиды при приеме внутрь; макролиды минимально влияют на биоценоз кишечника);
активность ферментных систем – первые 7 суток снижен уровень ГТФ печени, первые месяцы снижена тубулярная экскреция конъюгатов = АБ могут кумулировать в организме! АБ угнетают ферменты, участвующие в тубулярной экскреции.

Наибольшее влияние на ФД и ФК АБ оказывают:

альбумином и связывает рецепторы альбумина = задерживает связывание и выведение билирубина из тканей (возможно развитие желтухи и ядерной энцефалопатии)! + высокая проницаемость ГЭБ для билирубина и усиленный лизис эритроцитов (у недоношенных).
Низкий уровень альбумина плазмы снижает антибактериальную активность АБ, значительно связывающихся с белками плазмы (цефтриаксон).
Объем экстрацеллюлярной жидкости – больше, чем у взрослых. Замедляется наступление TCmaх и замедляется выведение (поэтому аминогликозиды новорожденным вводятся 1 раз в сутки, а цефотаксим или цефуроксим – 2 раза в сутки).
Функция почек снижена – олигонефрония новорожденного (1/20-1/30 от уровня взрослого), что резко удлиняет T1/2 АБ.
Новорожденный может получать АБ с молоком матери!
Ребёнок может получать АБ через плаценту при беременности!
Высокий риск нежелательных побочных реакций (незрелость систем)

Streptococcus spp.
Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa
Часто в сочетании с грибками
У недоношенных - обычно СОЧЕТАНИЕ нескольких возбудителей, выделяемых из разных очагов
(на фоне смешанной вирусно-бактериальной внутриутробной инфекции).

Показания к назначению АБ у новорожденных и недоношенных

Малые инфекции: нераспространенные гнойничковые поражения кожи, гнойные конъюнктивиты, отиты (в т.ч. катаральный отит).
Средне-тяжёлые инфекции: омфалит, пневмония, отит.
Тяжёлые инфекции: менингит, остеомиелит, сепсис.

с взрослыми)

развития дисбиоза и энтероколита)

печени, возможно развитие “серого” синдрома и гематологических параметров.
Сульфаниламиды (в т.ч. ко-тримоксазол) – повышен риск ядерной желтухи вследствие конкурентного вытеснения билирубина из связи с белками плазмы крови. Также повышен риск гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-ФДГ.
Ко-тримоксазол – только при пневмоцистной пневмонии!
Нитрофураны – риск гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-ФДГ.
Фторхинолоны – риск нарушения формирования костно-суставной системы И риск гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-ФДГ.

2 лет;
Тикарциллин + клавулановая кислота – противопоказан недоношенным с нарушением функции почек
Цефалоспорины:
Цефепим – с 2 месяцев;
Цефиксим – с 6 месяцев;
Цефтибутен – с 6 месяцев.
Карбапенемы:
Имипенем/циластатин – с 3 месяцев (в США разрешен с момента рождения);
Меропенем – с 3 месяцев (литературные данные – с 0 );
Эртапенем – в РФ детям не рекомендуется (в США разрешен с возраста 3 мес.)
Макролиды:
Азитромицин – с 6 месяцев;
Кларитромицин – с 6 месяцев.
Джозамицин – с 1 года (масса тела 10 кг)
Фосфомицина трометамол – с 5 лет
Нифуроксазид – с 1 месяца.

АБ (бета-лактамазы).
Изменение структуры клеточных “мишеней”, с которыми связывается молекула АБ (изменение ПСБ на наружной мембране клетки – главный механизм резистентности у пневмококка).
Перестройка поринов (каналов) в клеточной стенке бактерий и уменьшение ее проницаемости для АБ (характерен для многих Грам- бактерий).
Активный выброс (выведение) АБ из микробной клетки (эффлюкс) (Pseudomonas aeruginosa).
Формирование метаболического “шунта”.
Ингибиторы бета-лактамаз:
клавулановая к-та, сульбактам, тазобактам

Streptococcus spp. (в т.ч. S.pneumoniae); Staphylococcus spp. – вырабатывают бета-лактамазы.
Грам– аэробы кишечной группы (Enterobacteriaceae) – в современных условиях ВСЕ представители вырабатывают бета-лактамазы (часто и бета-лактамазы БЛРС).
Грам– аэробы группы Haemophilus influenzae – в современных условиях большинство штаммов вырабатывают бета-лактамазы.
Внутриклеточные возбудители: хламидии, микоплазмы, уреаплазмы и др.

диспергируемые СОЛЮТАБ
(Флемоксин Солютаб, Флемоклав Солютаб, Цефорал Солютаб, Вильпрафен Солютаб, Юнидокс Солютаб, Суматролид Солютаб)
Порошки (гранулы) для приготовления суспензии для приема внутрь:
- однодозовые порошки (саше – sachet) с содержанием разовой дозы (Амосин 125, 250 и 500 мг; АзитРус 50, 100 и 150 мг; Цефалексин 125, 250, 500 мг, Монурал 2 г и 3 г и другие)
- во флаконе заданное количество порошка, указано содержание АБ в 5 мл (или в 1 мл) после приготовления суспензии (Зиннат, Супракс, Клацид, Макропен, Аугментин, Амоксиклав и другие).
Готовая суспензия АБ во флаконе (Бактрим, Энтерофурил)

250 мг, 500 мг

100 мг, 200 мг

мг, 500 мг

в соотношении 2:1)
Диспептические явления (диарея, рвота, стоматит, глоссит)
Аллергические реакции: аллергическая сыпь, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона
Расстройства ЦНС: головокружение, головная боль, судороги, бессонница, гипервозбудимость, тревога и др.
Прочие – повышение температуры тела, при длительном применении – кандидоз.
При внутривенном капельном введении: преобладают симптомы
со стороны ЦНС - лихорадка, судороги, описаны случаи отёка
мозга!
Сульбактам ЛУЧШЕ переносится детьми, чем Клавулановая к-та
Амоксициллин + Сульбактам = ТРИФАМОКС ИБЛ
(таблетки п.о., порошок для приготовления суспензии для
приема внутрь, порошок для приготовления раствора для в/м и
в/в струйного введения)

стафилококки
Грам (+) палочки: возбудитель дифтерии
Грам (-) палочки: H. influenzae, M. catarrhalis, B. pertussis
Внутриклеточные возбудители: хламидии, микоплазма, уреаплазма
Прочие: кампилобактеры, листерии, спирохеты, лептоспиры
Helicobacter pylori
Анаэробы (Actinomyces, Bacteroides, Peptostreptoccus, Propionibacterium)
Микобактерии нетуберкулезные (Mycobacterium avium)
Простейшие (токсоплазма)

отсутствует (кларитромицин, спирамицин, джозамицин)
Концентрация в тканях значительно ВЫШЕ концентрации в крови
(азитромицин – самые низкие концентрации в сыворотке крови)
Большой объем распределения (но плохо проникают через ГЭБ)
Хорошо проникают в дыхательные пути (верхние и нижние).
Создают высокие внутриклеточные концентрации (новые макролиды), в т.ч. в макрофагах и нейтрофилах, транспортирующих их в очаг инфекции.
Метаболизм в печени при участии системы цитохрома P450
Выведение из организма преимущественно с желчью (почками 5-9%).

пенициллины
Ванкомицин
Оксазолидинон (линезолид = ЗИВОКС)
Фторхинолоны – только при устойчивости возбудителя к др. АБ
Макролиды (в/в – в РФ детям разрешён только эритромицин)

т.ч. ко-тримоксазол)
Ампициллин (для приёма внутрь)
Оксациллин (для приёма внутрь)
Эритромицин (для приёма внутрь)
Олеандомицин, Олететрин
Диоксидин (для в/в введения)

в официальной инструкции
по применнеию этого ЛС;
у категорий (возрастных групп), у которых применение официально НЕ РАЗРЕШЕНО;
использование дозировок ВНЕ диапазона рекомендуемых;
иная кратность введения препарата (в течение суток);
использование иного пути введения препарата
(который не указан в инструкции по применению).

Проекты European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu
TINN (ципрофлоксацин и флуконазол у новорожденных);
TINN2 (азитромицин у новорожденных)

недоношенным):
http://www.antibiotic.ru/ab/kids.shtml

Дозирование АБ у новорожденных детей:
http://www.antibiotic.ru/books/mach/macpr1.shtml

Государственный Реестр ЛС,
зарегистрированых в РФ:
(+ тексты инструкций по применению препаратов)
http://grls.rosminzdrav.ru/