Несовместимость, взаимодействие и комбинированное применение лекарственных средств презентация

при одновременном назначении другого препарата

В медицинской практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких лекарственных средств (комплексная фармакотерапия) – полипрагмазия.
Последняя является одной из причин побочных явлений. При этом может изменяться как выраженность, так и характер основного эффекта, его продолжительность или усиливаться побочные эффекты.
Так, прием 2-х препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов. Прием 5 препаратов увеличивает их частоту до 50%. При приеме 10 препаратов риск лекарственных взаимодействий достигает 100%.
«Больше» в лечении не всегда означает «лучше»

РИСКА отрицательных взаимодействий

организма человека) (в организме человека)


ИЗУЧАЕТ ФАРМАЦЕВТИКА

хранения, а также при смешивании в одном шприце

изменение растворимости
коагуляция коллоидов и растворов
разрушение дисперсных систем (суспензий, эмульсий)
отсыревание и расплавление порошков
адсорбционные явления в лекарствах и комплексообразование
Нежелательное изменение химического состава, физико-химических и органолептических свойств лекарства и приводит к
утрате ЛП фармакологической активности, а значит и терапевтической эффективности;
приобретению им токсических свойств

СИНЕРГИЗМ

суммирование

потенцирование

3. ПОЯВЛЕНИЕ НОВЫХ ЭФФЕКТОВ
( в т.ч. неблагоприятных )

количество в крови
свободного препарата

5. скорость и количество
экскретируемого препарата

ПРОНИЦАЕМОСТИ СЛИЗИСТЫХ И АКТИВНОГО ТРАНСПОРТА
СОСТОЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА
Химический и физико-химические взаимодействия препаратов между собой и с компонентами пищи
Режим питания

приводит к изменению ионизации молекул ЛВ и их растворимости в липидах: неионизированные ЛВ легко проникают мембраны

повышение рН повышает степень ионизации слабых кислот, что замедляет их всасывание
Салицилаты рН
Фенилбутазон
Сульфаниламиды
Барбитураты
Нитрофураны

понижение рН замедляет всасывание

Кодеин рН
Хинидин
Рифампицин
Эритромицин

ЛВ всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, поэтому от скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность)
Пример:
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ И НАРКОТИКИ замедляют эвакуацию, ускоряют всасывание и повышают токсичность препаратов Fе, сердечных гликозидов и НПВС
МЕТОКЛОПРАМИД ускоряет перистальтику ЖКТ (на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и бенздиазепинов)
резкое усиление моторики (при диареи) назначение трудно всасывающихся ЛС приводит к существенному снижению скорости всасывания

(активность ферментов и состояние мембран эпителия кишечника). Некоторые ЛВ повреждают клетки слизистых оболочек.

Пример несовместимости (токсическое действие на слизистую кишечника):
АМИНОГЛИКОЗИДЫ, ПОЛИМИКСИН, ТЕТРАЦИКЛИНЫ – снижают резорбцию железа, цианокобаламина и ФК (например: прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови).

ДИФЕНИН – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии.

нарушению всасывания и образования витамин B12 (анемии), а также тормозят синтез витамина К в кишечнике и тем самым усиливают действие непрямых антикоагулянтов (опасность кровотечения).

лекарств, как НПВС (реопирин, бутадион, диклофенак, индометацин), Резерпин, ГКС (преднизолон, дексаметазон и др.). Следовательно, их рекомендуется принимать за 30-60 минут до еды и запивать молоком
ЧАЙ содержит танин, который образует в желудке трудно всасывающиеся комплексы с некоторыми ЛС (нельзя запивать чаем, т.к. при этом резко уменьшается не только скорость, но и полнота всасывания):
алкалоиды: папаверин, платифиллин, кодеин, резерпин
нейролептики: аминазин, галоперидол.
Желчные кислоты способствуют растворению жирорастворимых молекул ЛВ (например, верошпирон, противогрибковые, противопротозойные средства, производные нитрофурана): рациональнее принимать после еды, поскольку пища стимулирует отток желчи.

Пища снижает скорость всасывания, но увеличивает ее полноту и пролонгирует эффект производных бензодиазепина (диазепам. феназепам, тазепам, нозепам, мезапам): следует принимать после еды

МА (новокаин) и сосудосуживающих средств (адреналин).
Последние, ограничивая всасывание местных анестетиков, увеличивают их продолжительность действия и уменьшают резорбтивное действие.

в организме ЛС оказывает влияние величина кровотока,
которая зависит от сердечного выброса и тонуса кровеносных сосудов.

1. Связь с белками и форменными элементами крови

Большинство ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы крови и могут обратимо связываться с переносчиками:
препараты – кислоты связываются с альбумином плазмы
основания – с альфа1 кислым гликопротеином. В связанном виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия.
Если один из препаратов обладает большей степенью сродства к участкам связывания белка (аффинитет), то при совместном применении он может вытеснять другой препарат из комплекса, что приводит к повышению концентрации свободной (активной) части последнего, что в свою очередь, усиливает выраженность терапевтической эффективности и токсичности

на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию
Конкуренция за места связывания имеет практическое значение только для тех препаратов, которые связываются с белком более чем на 80%.
Препараты, которые имеют очень высокое сродство к белкам: дигитоксин – 96% и варфарин – 99%. Препараты, способные вытеснять их с белков – это сульфаниламиды, аспирин и фенилбутазон (бутадион).

введении диклофенака и кеторолака)
ХИНОЛОНЫ (фторхинолоны) и АМИНОГЛИКОЗИДЫ (включая III поколение – амикацин)
СФ-амиды и пероральные антидиабетические средства

ЛС с нейтральным зарядом (пармидин)

ЗАМЕДЛЕНИЕ ТРАНСПОРТА:
антибрадикининовые

ТРАНСПОРТА:
липофильность
малый размер и плоская форма

ЗАМЕДЛЕНИЕ ТРАНСПОРТА:
большой размер молекул
«+» заряд

фармакологической активности)

II фаза метаболизма :
КОНЪЮГАЦИЯ (увеличение гидрофильности – водорастворимости)

NO2 в 4 положении)
NO2 – ингибитор экспрессии гена ЦОГ-2 в 1-й хромосоме

}80%

биологического действия препарата, однако если активен метаболит препарата, то точно такое же взаимодействие может вызвать усиление его действия.
В этих случаях для достижения и поддержания должного терапевтического эффекта дозу препарата следует корректировать.
В случае отмены индуктора, скорость биотрансформации второго лекарства снижается, концентрация его возрастает и снова появляются токсические эффекты.

ЛС-ИНДУКТОРЫ

и др.)
ДИСУЛЬФИРАМ
МЕТРОНИДАЗОЛ
ФЛЮКОНАЗОЛ
ИЗОНИАЗИД
ОМЕПРАЗОЛ, ЦИМЕТИДИН
ХИНИДИН
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ (Варфарин)
ЭСТРОГЕНЫ и др.

ингибирование развивается быстрее, чем индукция, обычно через 24 часа

Эти препараты могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени, но лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы.

МАО

1

2

ВАРФАРИН, МЕТРОНИДАЗОЛ, ИЗОНИАЗИД и др.

Лек. вещество

НПВС может тормозится другими ЛС: Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака)

в цитоплазме), хром (цвет), Р (пигмент) и длина поглощаемой волны (450).
У человека система цитохрома – самая важная и мощная система окисления (жирорастворимые витамины, билирубин, тироксин и стероиды).
Самые высокие концентрации цитохрома обнаруживаются в эндоплазматитческом ретикулуме или микросомах гепатоцитов, меньшие – в энтероцитах тонкой кишки и еще меньшие – во внепеченочных тканях (почках, легких и мозге).
Изофермент цитохром 3А4. Называется так, поскольку относится к семейству цитохромов 3, подсемейству А и кодируется геном 4. Основной фермент печени человека, составляет примерно 30% от общего количества цитохромов в организме. Принимает участие в метаболизме примерно половины всех лекарственных препаратов

изониазид, гидралазин и др.). Группа медленных ацетиляторов имеет низкую активность печеночного фермента N - ацетилтрансферазы – у них Т ½ изониазида составляет 100 часов (поэтому, чаще развивается изониазидовая периферическая полинейропатия и выше риск взаимодействия изониазида с такими препаратами, как дифенин и рифампицин). У быстрых ацетиляторов Т ½ не превышает 40 ч.
АЛЛОПУРИНОЛ – ингибитор ксантиноксидазы. Смертельно опасная его комбинация с азатиоприном.
Дисульфирам (ТЕТУРАМ) и метронидазол (ТРИХОПОЛ) блокируют разрушение ацетальдегида, вызывая неприятные ощущения и реакции у человека на алкоголь, что используется для лечения алкоголизма

на этапе выведения

фильтрации
• скорость образования мочи
• экскрецию электролитов.

и снижают элиминацию ЛС через почки:
МЕТОТРЕКСАТА (снижение почечной фильтрации)
β-лактамных АБ (пенициллины, цефалоспорины)
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ (дигоксин)
АМИНОГЛИКОЗИДОВ, особенно индометацин у недоношенных детей

Препараты с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным периодом выведения (мелоксикам): кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек

механизмов действия, приводящее к изменению эффектов (усилению или ослаблению).
При этом не происходит изменения фармакокинетики ЛВ.
Причина такого вида взаимодействий – СИНЕРГИЗМ или АНТАГОНИЗМ 2-х ЛС.

Фармакодинамическое взаимодействие

при комбинации ЛС с однонаправленным действии. Как правило, эти ЛВ действуют на одни и те же рецепторы

А+Б
закись азота + фторотан
аспирин + анальгин

ПОТЕНЦИРОВАНИЕ – эффект комбинации превышает сумму эффектов обоих средств
АБ > А+Б
резерпин + гипотиазид

Фармакодинамическое взаимодействие

(!) Необходимо учитывать, что при суммации или потенцировании достигается усиление не только терапевтических эффектов, но и побочных.
Например:
ульцерогенное действие аспирина и индометацина, аспирина и анальгина
гипокалиемия при одновременном назначении дигоксина и дихлотиазида

АПФ (эналаприл);
усиление гипотензивного эффекта комбинации β - адреноблокаторы + диуретики (устраняют задержку жидкости в организме, вызываемую адреноблокаторами);
усиление антибактериальной (антистафилококковой) активности при комбинации пенициллина и аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин);
потенцирование бронхорасширяющего эффекта β2 –адреномиметиков (фенотерол, сальбутамол) и М3-холиноблокаторов (ипратропия бромид - «Атровент»);
теофиллин + β2 –адреномиметики (фенотерол), дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии

Взаимодействие ЛС с разными механизмами действия

+ Карбамазепин (нейро…)

Наркотик + Нейролептик (нейро….)

ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…)

ср-ва, угнетающие ЦНС (наркоз)
И-МАО + другие антидепрессанты
Миорелаксанты + Аминогликозиды, СГ

ЛС

назначать препараты с интервалом (1-2ч.);

При несовместимости на этапе транспорта и распределения препарат следует заменить аналогом с меньшим сродством (аффинитетом) к данной транспортной системе;

При индукции или ингибировании микросомальных ферментов - замена на препарат, который метаболизируется другим путем;

При других механизмах развития несовместимости - отмена препарата, его замена, или осуществление мероприятий по предупреждению побочных эффектов

терапии» (Н.В. Эльштейн)

«Количество клинически важных взаимодействий так велико, что любая попытка запомнить их не имеет смысла» (Д. Лоуренс).