Митохондриальные энцефалопатии презентация

age by any inheritance. A Munnich.

Митохондриальные болезни могут быть причиной любого симптома в любой ткани в любом возрасте с любым типом наследования.

зрелых эритроцитов. Поэтому митохондриальные болезни могут поражать любые системы органов.
В связи с этим правильнее называть эти состояния митохондриальными цитопатиями [Sarnat HB,Menkes JH 2006]
Митохондриальные нарушения – это обширная группа патологических состояний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена. Митохондриальные дыхательные цепи- главный конечный путь аэробного метаболизма.

органы и ткани, наиболее энергозависимые – нервная система (энцефалопатии, полиневропатии), мышечная система (миопатии), сердце (кардиомиопатии), почки,печень,эндокринная система и другие. До самого недавнего времени все эти заболевания определялись под многочисленными масками других патологических форм.
К настоящему времени выявлено более 200 заболеваний, причиной которых являются мутации митохондриальной ДНК. Митохондриальные болезни могут быть обусловлены патологией как митохондриального, так и ядерного генома.

14 лет – 5.7/100000 [ Arpa et al, 2003]
Мутации мтДНК были выявлены у
1/8 000 населения [Chinnery PF, DiMauro S et all 2004]

пять мультиферментных комплекса, каждый из которых в свою очередь состоит из нескольких десятков субъединиц. Митохондриальная ДНК кодирует только 13 из белковых субъединиц дыхательной цепи, 2 белковых субъединицы мРНК и 22 митохондриальных тРНК. Ядерный геном кодирует более 90% митохондриальных белков. Конечным результатом окислительного фосфорилирования, происходящего в комплексах 1-Y является производство энергии. (АТФ).

содержащих от 2 до 10 кольцевых молекул митохондриальной ДНК,
способных к репликации, транскрипции и трансляции,
независимо от ядерной ДНК.

Болезни, обусловленные дефектами мтДНК:
а) точковыми мутациями;
б)делециями;
в)изолированными дупликациями или в сочетании с делециями;
2. Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК:
а) мутациями, нарушающими работу электронтранспортной цепи митохондрий;
б) мутациями, нарушающими окислительное фосфорилирование
в) мутациями, вызывающими дефекты ферментов цикла Кребса
г) мутациями, нарушающими утилизацию субстратов
д) мутациями, нарушающими транспорт субстратов
3. Болезни, обусловленные дефектами мтДНК, которые вызваны нарушением ядерной ДНК:
а) тканеспецифическими делециями или дупликациями мтДНК;
б) истощением (делецией) мтДНК. 

- всю цитоплазму, вместе с находящимися в ней органеллами потомки получают вместе с яйцеклеткой.
Гетероплазмия- одновременное существование в клетке нормального (дикий) и мутантного типов ДНК
Митотическая сегрегация- оба типа мтДНК в процессе деления клетки могут распределяться случайным образом между дочерними клетками.

на применяемую терапию

снижение мышечного тонуса),
судороги (миоклонические или мультифокальные судорог),
мозжечковый синдром (атаксия, интенционный тремор),
поражение глазодвигательных нервов (птоз, наружная офтальмоплегия),
полиневропатия,
инсультоподобные пароксизмы, мигренеподобные головные боли,
черепно-лицевая дисморфия,
дисметаболические проявления (рвота,эпизоды летаргии,комы),
дыхательные нарушения (апноэ, гипервентилляция, тахипноэ)
поражение сердца, печени, почек,
прогрессирующее течение заболевания.

др.)
Нейродегенеративные проявления, лейкопатии на МРТ
Повторные эпизоды нарушения сознания или необъяснимые эпизоды рвоты у новорожденных
Необъяснимая атаксия
Отставание в умственном развитии без определенных причин ( John H.Menkes 2006,2007)
Семейный анамнез
Внезапное ухудшение состояния ребенка (судороги, рвота, расстройства дыхания, вялость, слабость, нарушения мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), кома, летаргия, поражение печени и почек, не поддающееся обычной терапии

ЗАБОЛЕВАНИЯ [Chinnery P 2006]
кетоновые тела
ацилкарнитины плазмы, органические и аминокислоты крови и мочи.
Биопсия скелетных мышц с проведением специфических гистохимических реакций, выявление феномена “рваных красных волокон”. Синдромы с RRF – MELAS, MERRF, KSS,PEO(прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Пирсона. Синдромы без RRF – болезнь Лея,NARP, LHON (наследственная оптическая нейропатия Лебера)
Оценка содержания мышечного коэнзима Q10 у детей с дефектом ферментов дыхательной цепи митохондрий [Miles MV et all,2008]
Цитоморфоденситометрическое исследование активности митохондрий лимфоцитов – снижение количества, увеличение объема, снижение активности
Генетические исследования – определение частых мутаций, сиквенс митохондриальной ДНК

энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные пароксизмы
Синдром MERRF – миоклонус-эпилепсия, рваные красные волокна
KSS – синдром Кернса-Сейра – характеризуется птозом, офтальмоплегией, пигментным ретинитом, атаксией, нарушением сердечного проведения
Синдром NARP – нейропатия,атаксия,пигментный ретинит
Синдром Лея – подострая некротизирующая энцефаломиелопатия
Болезнь Лебера – наследственная оптическая нейропатия

– у 6 мес младенца,развившего регресс психо-моторного развития и погибшего через 6 недель. На аутопсии выявлены множественные симметричные очаги губчатой дегенерации с микроваскулярной пролиферацией в таламусе,мозжечке,задних столбах спинного мозга,оптического нерва.
Дебют – часто острое начало, после перенесенного интеркуррентного заболевания, большинство пациентов – раннего возраста- до 2 лет,однако, некоторые пациенты – детского и подросткового возраста.
Клинические проявления – регресс развития, диффузная мышечная гипотония, проблемы вскармливания, прогрессирующая потеря зрения, потеря слуха, нистагм,атаксия,судороги, респираторные нарушения.
У детей старшего возраста – атаксия,мышечная дистония, нарушения интеллектуального развития, дизартрия,рвота,диаррея.
Диагностика- МРТ, лактат-пируват ацидоз,генетические исследования

возникновение болезни Лея.

волокна при мышечной биопсии
Дополнительные критерии
Психомоторный регресс
Мышечная слабость, миопатия
Аксональная периферическая нейропатия
нейросенсорная тугоухость
Низкий рост
лактат-ацидоз, гиперкетонемия;
Могут встречаться- атрофия зрительного нерва, кардиомиопатия, пигментная ретинопатия, множественный липоматоз


COX-негативные красные миофибриллы с рваными краями и SDH-позитивные миофибриллы;
A8344G и Т8356С мутация в гене тРНКLys мтДНК- 80% пациентов. MERRF ассоциирован примерно с 6 точковыми мутациями мтДНК

наружной офтальмоплегией и нарушением внутрисердечного проведения.
Облигатные характеристики синдрома, определенные Lewis P.Rowland 1983
дебют до 20 летнего возраста,
пигментный ретинит
прогрессирующая наружная офтальмоплегия
Дополнительные – сердечные блокады
Мозжечковая атаксия
Белок в CMЖ – более 100 мг\dL.

– птоз,офтальмопарез или оба эти состояния
Генетика – делеция мт ДНК у 90%, у некоторых пациентов может быть дупликация[Moraes CT et al 1989]

г Pavlakis SG et all, характеризующееся
- Инсультоподобными пароксизмами,возникающими в молодом возрасте (до 40 лет) У более 60% пациентов заболевание дебютирует до 15 лет.
Энцефалопатией, характеризующейся судорогами, деменцией
Митохондриальной миопатией с лактат-ацидозом,рваными красными волокнами(волокнами(COX- позитивные красные миофибриллы с рваными краями, SDH-позитивные миофибриллы и SDH-реактивные кровеносные сосуды в мышечном биоптате)(сочетанная недостаточность комплексов дыхательной цепи митохондрий), гиперкетонемия
Дополнительные проявления: низкий рост,кардиомиопатия, кальцинаты базальных ганглиев, миоклонус,атаксия,мигренеподобные головные боли,атрофия зрительных нервов, пигментная ретинопатия,потеря слуха, офтальмоплегия, диабет,нарушение сердечной проводимости,гастроинтестинальные нарушения,нефропатия,тошнота
Основная характеристика этого заболевания – инсультоподобные пароксизмы,наиболее часто локализующиеся в затылочной области, приводящие к гемианопсии или корковой слепоте. Однако, зоны могут быть различными.

гемианопсии или корковой слепоте.
Инсультоподобные пароксизмы атипичные, т.е. поражают в основном молодых , часто провоцируются заболеваниями, сопровождающимися фебрильной температурой, мигренеподобной головной болью, возникают после судорог
Очаги часто лежат вне региона крупных церебральных артерий, чаще поражая кору или глубинные структуры белого вещества головного мозга (Mathews PM et al 1991)
Острые MELAS очаги могут флюктуировать,мигрировать или даже исчезать. Кальцификаты базальных ганглиев – частая находка (Sue SM et al, 1998)
Ангиография подтверждает отсутствие патологии со стороны крупных сосудов (Hirano M,Pavlakis S 1994).

или усиленный кровоток в зоне острого повреждения и непораженных областях, что предполагает, что инсультоподобные проявления возникают не из-за фокальной ишемии(Morita K, et.al 1989, Ooiwa Y et al.1993)
SPECT обычно выявляет снижение аккумуляции вводимого вещества в зонах повреждения, возможно, в связи с потерей метаболически активных клеток(Saton M et al 1991, Watanabe Y et al 1998)
Имеются интересные наблюдения об увеличении поглощения вещества при SPECT и увеличение регионального кровотока при PET исследованиях за 3-6 дней до появления инсульта (Takahashi S et al 1998). Возможно, что повышение кровотока до острого инсультоподобного эпизода может отражать локализованный ответ на повышение уровня лактата,фокального повышения метаболизма или повреждения вазорегуляции.
MRS (магниторезонансная спектроскопия) выявляет повышение лактата в головном мозга, отражающее компенсаторное повышение анаэробного гликолиза. Выявлено также, что содержание вентрикулярного лактата находится в прямой корреляционной зависимости от неврологическогодефицита при MELAS (Dubeau F et al 2000, Kaufmann P et al 2004)

атипичные инсультоподобные пароксизмы возникают не столько от острой ишемии, сколько от метаболической дисфункции со снижением окислительного фосфорилирования,повышением уровня лактата и снижением синтеза АТФ [ DiMauro S. et al 2006].

Это доказывает необходимость дифференцированного подхода в терапии данных состояний, которые могут мимикрировать под ишемический инсульт [Finsterer J 2009].
Несмотря на интенсивное изучение патогенеза инсультоподобных пароксизмов при синдроме MELAS, он остается неясным. Однако, предложены 2 основные теории : ишемическая васкулярная – “митохондриальная ангиопатия” и общая цитопатическая гипотеза, причиной которой является “митохондриальная цитопатия” [Iizuka t., Sakai F 2005]. Однако, большинство исследователей придерживается теории, что инсультоподобные пароксизмы являются неишемическим нейроваскулярным событием [Iizuka T et al 2007].

Дифференциальная диагностика – коагулопатии, антифосфолипидный синдром,тромбофилии,синдром Эллерса-Данлоса 1Y типа, гомоцистинурия

в отношении митохондриальных болезней. Различные антиоксиданты, витамины, кофакторы дыхательной цепи применяются у детей, страдающих обменными расстройствами.
При синдроме MELAS лечение должно быть направлено на лечение судорог, эндокринных расстройств,устранение последствий инсульта.
Т.к. уровень лактата часто коррелирует с тяжестью неврологических проявлений, целесообразно применять дихлорацетат (у нас в стране используется демифосфон) для снижения уровня лактата (Kaufmann P et al, 2006)
В исследованиях японских авторов Koga Y et al,2002, 2005,2008 использовался в\в L-аргинин,предшественник NO, для стимуляции вазодилятации в остром периоде инсульта с хорошими результатами, а также пероральное его применение для снижения тяжести последующих эпизодов
Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А. и др 2001-Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями

10 мг до 1-2 г/сут
Вит В1 400 мг/сут
Вит В2 100 мг/сут
Вит С до 1 г/сут
Вит Е 400 МЕ в сут
Никотинамид до 500 мг/сут
Янтарная кислота от 25 мг до 1.5 г в сутки
Демифосфон 15% 1 мл на 5 кг веса
Цитохром С 4.0 в,в,
Реамберин в/в,
цитофлавин в/в и перорально

ее производные, ограничивая барбитураты)
В наших исследованиях наиболее эффективной противосудорожной терапией являлось использование препарата леветирацетам, топирамат или их сочетаний

а мутации ядерной ДНК, кодирующей работу митохондрий. К ним относятся
Болезнь Барта – миопатия,кардиомиопатия, транзиторные нейтро и тромбоцитопении
Митохондриальная гастроинтестинальная энцефалопатия (аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание)-птоз,офтальмоплегия,периферическая нейропатия, гастроинтестинальная дисфункция, приводящая к кахексии, лейкоэнцефалопатия. Дебют от периода новорожденности до 43 лет
Синдром Лея

заболеваний на этапе предварительном, догенетическом, необходимо для подбора адекватной метаболической терапии и предотвращения ухудшения состояния или инвалидизации больных с этими редкими заболеваниями.