Лекарственная терапия НМРЛ при наличии мутации EGFR презентация

злокачественных опухолей
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ
Бардовская Катерина Сергеевна

больных НМРЛ в европейской популяции и у 20-25% в азиатской популяции

T et al. N Engl J Med 2009;361:947–957; 2. Han J, et al. J Clin Oncol 2012;30:1122–1228; 3. Maemondo M et al. N Engl J Med 2010;362:2380–2388;4. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; 5. Zhou C et al. Lancet Oncol 2011;12:735–742; 6. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012;13:239–246; 7. Gridelli C et al. J Clinical Oncol 2012;30:3002–3011; 8. Sequist L, et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–3334; 9. Wu Y et al. Lancet Oncol 2014;15:213–222; 10. Langer C. J Clin Oncol 2013;31:3303–3306

месяцев от начала первой линии EGRR-ИТК

Медиана ВБП для EGRR-ИТК составляет 8-14 мес.

1, 2011,5530-5537

+ BRAFмутация – 1%
+ HER2 амп – 12%
+ FGFR гиперэкспрессия – 20%
Неизвестные механизмы*

Механизмы резистентности к ИТК

Мутация Т790М и редкие вторичные мутации в гене EGFR
60%

Амплификация МЕТ (4%)

Трансформация в МРЛ (6%)

*Включает эпителиально-мезенхимальную трансформацию – неопределенный %

метионин в позиции 790
Т790М не дает ТКИ связаться с рецептором EGF

1. Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005;352:786–792; 2. Cross D et al. Cancer Discov 2014;4:1046–1061

≥18 лет (≥20 years in Japan)
Местнораспространенный или метастатический НМРЛ
Подтвержденное прогрессирование на 1ой линии терапии ИТК EGFR
Документальное подтверждение наличия EGFR мутации до 1ой линии терапии и подтверждение центральной лаборатории о наличии мутации Т790М в биопсийном материале, полученном на момент прогрессирования на 1ой линии терапии ИТК EGFR
Соматический статус по ВОЗ 0-1
Не более 1 линии терапии по поводу рНМРЛ
Неаодъюватная и адъюватная ХТ в течение 6 месяцев до начала лечения первым ИТК EGFR – критерий исключения
В исследование могли включаться больные со стабильными* бессимптомными метастазами в ЦНС

R 2:1

Осимертиниб (n=279)
80 мг/сут

Химиотерапия (n=140)
Пеметрексед 500 мг/м2 + карбоплатин AUC5 или цисплатин 75 мг/м2
Q3W до 6 циклов
+ поддерживающая терапия пеметрекседом опционально#

Конечные точки
Первичные:
ВБП по оценке исследователя (RECIST 1.1)
Вторичные:
Общая выживаемость
Объективный ответ
Продолжительность ответа
Контроль заболевания
Уменьшение размеров опухоли
ВБП по данным независимой заслепленной оценки
Исходы, сообщаемые больными
Безопасность и переносимость

Оценка по RECIST 1.1 проводилась каждые 6 недель до прогрессирования
Пациенты могли получать лечение после прогрессирования до тех пор, пока у них отмечалось клиническое преимущество

*Не требовавшие лечения кортикостероидами в течение 4 недель до рандомизации; #Для больных без прогрессирования заболевания после 4 циклов
Q3W, каждые 3 недели; R, рандомизация;

Mok et al, N Engl J Med 2017; 376:629-640

ДИ 0.20, 0.38), p<0.001; Медиана ВБП 11,0 для осимертиниба в сравнении с 4,2 месяца для ХТ

Популяция: intent-to-treat – т.е. получали хотя бы 1 дозу препарата в рамках исследования. Штрихи отражают цензурированные данные ; ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал

ИТК EGFR ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ AURA3 основная конечная точка: ВБП по оценке исследователя

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

3

6

9

12

15

18

Выживаемость без прогрессирования

Число больных
Осимертиниб
Пеметрексед-платина

Месяцы

279
140

240
93

162
44

88
17

50
7

13
1

0
0

Mok et al, N Engl J Med 2017; 376:629-640

от наличия метастазов в ЦНС

С метастазами в ЦНС

Без метастазов в ЦНС

Популяция: intent-to-treat – т.е. получали хотя бы 1 дозу препарата в рамках исследования. Штрихи отражают цензурированные данные; ОР <1 означает снижения риска прогрессирования в группе осимертиниба 80 мг

Выживаемость без прогрессирования

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Число больных
Осимертиниб
ХТ

0

3

6

9

12

15

18

93
51

80
32

46
9

27
4

14
2

4
0

0
0

Месяцы

Осимертиниб (n=93)
Пеметрексед-платина (n=51)

Медиана ВБП, месяца (95% ДИ)
8.5 (6.3, 12.3)
4.2 (4.1, 5.4)

ОР 0.32 (95% ДИ, 0.21, 0.49)

Выживаемость без прогрессирования

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

3

6

9

12

15

18

186
89

160
61

116
35

61
13

36
5

9
1

0
0

Месяцы

Осимертиниб (n=186)
Пеметрексед-платина (n=89)

Медиана ВБП, месяца (95% ДИ)
10.8 (8.3, 12.5)
5.6 (4.2, 6.8)

ОР 0.40 (95% ДИ, 0.29, 0.55)

Mok et al, N Engl J Med 2017; 376:629-640

оценке исследователя*

Популяция: все больные, получившие хотя бы одну дозу препарата и по которым были данные после начала лечения
#Пациенты с несколькими явлениями в рамках одной категории считалось как одно явление для этой категории;НЯ, нежелательное явление; *степень указана на основании Общих терминологических критериев оценки нежелательных явлений CTCAE, версия 4.0

Mok et al, N Engl J Med 2017; 376:629-640

18;316(5827):1039-43

Контроль %

Концентрация гефитиниба (мкмоль)

et al. Science. 2007 May 18;316(5827):1039-43

Концентрация гефитиниба (мкмоль)

Контроль %

Jackman // The Role of MET amplification. Портал Free Oncology CME from InforMEDical Communications Inc. informedicalcme.com; [ Электронный ресурс], 19.02.16, URL: http://www.informedicalcme.com/egfr/met-amplification/

Число копий

Случаи 1-15

Частота мутации Т790М и амплификации МЕТ в биопсийных образцах, полученных при развитии резистентности к ИТК

Sci Transl Med (2011) Vol. 3, Issue 90, pp. 90ra59

Ожидаемое количество резистентных клеток (х107)

Ожидаемое количество резистентных клеток (х107)

Дни

Дни

Постоянная экспозиция 3 мкмоль
Пульсовое введение 1 день 20 мкмоль, 6 дней 1 мкмоль
Пульсовое введение 2 дня 20 мкмоль, 5 дней 1 мкмоль
Постоянная экспозиция 1 мкмоль

T790M 10%

T790M 25%

al. // J Thorac Oncol, 01 2017 1-7

Мутация гена EGFR

Пациент 1

Пациент 2

Пациент 3

Плазма
0 мес

Плазма
6 мес

Плазма
7 мес

Плазма
7 мес

Гистол
Блок

Плевральн
Выпот 13 мес