Клиническая фармакология диуретиков презентация

– нисходящее колено тонкой части петли Генли
5 – восходящее колено тонкой части петли Генли
6 – толстая часть петли Генле
7 – дистальный извитой каналец
8 – собирательная трубочка

1

2

3

4

5

6

7

8

Петля
Генле

Строение нефрона

60% отфильтрованного Na,
эквивалентное количество воды

Нисходящая часть петли Генле –
реабсорбируется только вода,
(активный транспорт ионов не происходит)

Восходящая часть петли Генле (толстый сегмент) –
единым переносчиком одновременно реабсорбируются ионы K, Cl, 15-25% отфильтрованного Na.

Дистальный каналец –
единым переносчиком одновременно реабсорбируются ионы Cl и 5-10% отфильтрованного Na

Конечная часть дистального канальца и собирательные трубочки –
реабсорбируется 5% отфильтрованного Na в обмен на К.

Процесс реабсорбции Na в обмен на К контролируется
альдостероном (увеличивается задержка Na в организме).

Реабсорция воды происходит под контролем антидиуретического гормона (АДГ).

организме отфильтрованное в первичную мочу буферное основание (НСО3) не может быть реабсорбировано в кровь напрямую через наружную мембрану эпителия.
Под воздействием фермента карбоангидразы происходит образование угольной кислоты с последующим ее разложением на СО2 и Н2О, которые легко проникают в клетки канальцев нефрона. После ресинтеза молекула НСО3 фильтруется в кровь. Образовавшиеся ионы Н+ обмениваются на ионы Na+.
В результате в норме в проксимальном канальце из мочи реабсорбируются:
- буферные основания
- Na и вода (по градиенту концентрации)

Проксимальный каналец

карбоангидразы, в результате в просвете нефрона остаются:
Na,
вода (диуретический эффект)
- отфильтрованное буферное основание (защелачивание мочи)
Ионы Na, оставшиеся в просвете нефрона, обмениваются на ионы К в дистальных отделах, что приводит к увеличению выведения К из организма, реабсорбции Na и снижению диуретического эффекта

диакарб

Дистальный каналец

К+

Механизм действия

- в тканях глаза (снижение внутриглазного давления)
- в ЦНС (уменьшение образования спинномозговой жидкости)

Ингибиторы карбоангидразы

Ацетазоламид (диакарб)

Применение:
1. Глаукома, предоперационное снижение внутриглазного давления
2. Коррекция метаболического алкалоза
3. Самостоятельно в качестве диуретического средства не используется, но может назначаться в составе комплексной диуретической терапии.
Из-за того, что диуретический эффект ослабевает через 4 дня регулярного приема (по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости), диакарб принимается с перерывом в 2-3 дня

камнеобразования
Гипокалемия, гипонатремия при длительном приеме
Повышение риска обострения подагры (снижает выведение мочевой кислоты)
Усиление энцефалопатии у больных циррозом печени (снижение выведения ионов аммония)
Высокие дозы могут вызвать парестезии и сонливость (блокада карбоангидразы в ЦНС)
Аллергические реакции на сульфаниламидную структуру препарата

Ингибиторы карбоангидразы

Ацетазоламид (диакарб)

Противопоказания – состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелая дыхательная недостаточность)

сегменте восходящей части петли Генле.
В результате:
- прекращается реабсорбция до 25% Na
- нарушается реабсорбция К, Сl
- снижение реабсорбции эквивалентного количества Н2О в нисходящем отделе петли Генле (диуретический эффект)
в конечной части дистального канальца и собирательных трубочках активизируется реабсорбция Na, оставшегося в просвете нефрона,
что сопровождается увеличением секреции К.

В просвете увеличивается содержание:
- Na, K, Cl
- Н2О (выраженный диуретический эффект)

Механизм действия петлевых диуретиков

Этакриновая кислота, фуросемид, торасемид

фуросемид

Снижение тонуса вен,
Уменьшение давления наполнения в левом желудочке.

Применение:
Лечение отечного синдрома (ХСН, ХПН, отеки при циррозе печени)
Отек легких
Купирование гипертонического криза
Острая почечная недостаточность
Гиперкалиемия

Режим дозирования фуросемида при ХСН: внутрь 20-40 мг утром,
при необходимости – до 600 мг/сут в 1-2 приема
в/в болюсами по 40 -100 мг, ВРД – 200 мг,
В тяжелых случаях в/в болюсом 40 мг, затем инф.5-40 мг/ч
Режим дозирования фуросемида при острой СН: в/в болюсно 0,5-1 мг/кг

до 8 час)
Отсутствие феномена отмены
На фоне приема в меньшей степени вызывает гипокалиемию и парестезии

Метаболизм на 80% происходит в печени, у пожилых лиц и при хронической печеночной недостаточности Т½ удлиняется

Показания:
- лечение отечного синдрома при ХСН и циррозе печени

Режим дозирования торасемида (диувер):
- внутрь 5 мг 1 р/сут утром после еды
- при необходимости 20-40 мг 1 р/сут, ВСД 200 мг 1 р/сут

проявляться судорожным синдромом, нарушением ритма сердца
Артериальная гипотония
Гиповолемия, тромбоэмболические осложнения
Нарушение слуха при введении больших доз (ототоксическое действие, связанное с нарушением образования эндолимфы внутреннего уха)
Нарушение экскреции мочевой кислоты, гиперурикемия
Повышение уровня глюкозы крови
Дислипидемия – увеличение ЛПНП, ОХС, ТГ и снижение ЛПВП

Побочные эффекты, как правило, не имеют клинического значения
при отсутствии соответствующей сопутствующей патологии

Противопоказания:
Состояния, связанные с выраженной гиповолемией, гипонатриемией
Гиперчувствительность к сульфаниламидам
Анурия при отсутствии клинической эффективности диуретической терапии

в начальной части дистального извитого канальца.
В результате:
- прекращение реабсорбции до 5-10% Na, Cl
- снижение реабсорбции эквивалентного количества Н2О (диуретический эффект)
- в конечной части дистального канальца и собирательных трубочках активизируется реабсорбция Na, оставшегося в просвете нефрона, что сопровождается увеличением секреции К.

В моче увеличивается содержание:
Na, K, Cl,
увеличивается выведение Mg, PO4, бикарбонатов,
снижается выведение Са,
Н2О (средний по силе диуретический эффект)

Гипотиазид, хлорталидон, индапамид

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

артериальной стенке

ПРЯМОЕ СОСУДИСТОЕ
ДЕЙСТВИЕ

Увеличение синтеза PGI2 и PGE2
Регуляция поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов

Вазодилатирующий эффект
и антигипертензивное действие

Почечный салуретический эффект

Na

Na

Na

Degaute JP. Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:17-25.

Время (ч)

Концентрация в крови (нг/мл)

Индапамид 2,5 мг
Арифон ретард 1,5 мг

4

8

12

16

20

24

САД

ДАД

Jaillon P, Asmar R et al. J Hypertens 2001;19 (suppl 2):S234

Контроль АД в течение суток
на фоне приема Арифона-ретард

n=189

Пролонгированная форма индапамида является более эффективной и безопасной, позволяет избежать пика концентрации непосредственно после приема и связанных с ним побочных эффектов. Кроме того, только пролонгированные формы обеспечивают 24-часовой контроль АД. В наибольшей степени данные эффекты доказаны для оригинального препарата Арифон ретард.

мг без данной технологии не гарантирует эффективный контроль АД и стабильный эффект на протяжении суток !!!

Снижение АД в результате приема Арифоне ретард и генериков (%)

1 - Бакумов П.А.

2 - Недогода С.В.

3 – Поздняков Ю.М.

САД

ДАД

снизить риск электролитных нарушений

Динамика показателей калия
на фоне приема Арифон ретард

- 62,5%

n= 200
6 недель

Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. J Hypertens 1998;16:1677-1684.

Частота гипокалиемии
ниже 3,4 ммоль/л (%)

Чазова И.Е., Мычка В.Б. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2006: 5(2).

возможен длительный прием препарата при лечении артериальной гипертензии

7

6

5

4

3

2

1

0

6.2

6.2

6.1

1.7

1.5

1.5

Общий холестерин

Глюкоза натощак

NS

NS

0

н

Арифон ретард, 1 таблетка в день

5.4

5.4

5.7

ммольл

/

л

)

NS

n=324

12

52

NS

NS

Триглицериды

NS

Динамика показателей мочевой кислоты

Динамика показателей биохимии крови

Чазова И.Е., Мычка В.Б. «Кардиоваскулярная терапия
и профилактика», 2006: 5(2).

Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al.
J Hypertens. 1998;16:1677-1684.

конечной части дистальных канальцев и в собирательных трубочках, что снижает секрецию К.
В результате:
- прекращается реабсорбция менее 5% Na
- снижается секреция К

В просвете увеличивается содержание:
Na, Сl,
увеличивается задержка К в организме,
снижается экскреция Са, Mg, Н,
Н2О (слабый диуретический эффект),

По механизму действия выделяют
2 основные группы:
1) Блокаторы Na-каналов (триамтерен, амилорид)
2) Антагонисты рецепторов альдостерона
(спиронолактон)

дистальных отделах нефрона происходит по специальным Na-каналам, что приводит к секреции К в просвет нефрона.
Блокаторы Na-каналов (триамтерен, амилорид) влияют непосредственно на Na-каналы, прекращая транспорт Na и К.
Антагонисты рецепторов альдостерона блокируют эффекты альдостерона на клетку, который увеличивает реабсорбцию Na и автоматически повышает секрецию К..

Конечная часть дистальных извитых
канальцев, собирательные трубочки

Na

К

АТФ

АДФ

Калийсберегающие диуретики

Na

К

кровь

диуретическая терапия (для усиления диуретического эффекта и уменьшения потерь калия)
Первичный гиперальдостеронизм (аденома или двустронняя гиперплазия надпочечников)
Вторичный гиперальдостеронизм (отеки при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме)
Для уменьшения ремоделирования при ХСН IIБ-III ст. (снижение активности системы РААС)

Мочегонный эффект развивается через 2-3 дня приема и сохраняется в течение 2-3 дней после отмены препарата

Калийсберегающие диуретики – антагонисты альдостерона (спиронолактон)

гастрит, пептические язвы
Гинекомастия, эректильная дисфункция у мужчин
Нарушение менструального цикла, изменение голоса у женщин (вследствие неспецифического антиандрогенового действия)

Противопоказания:
При состояниях, сопровождающихся гиперкалемией (хроническая и острая почечная недостаточность и др.)
Риск гиперкалиемии возрастает при совместном приеме спиронолактона (верошпирона) и ингибиторов АПФ/АРА

Калийсберегающие диуретики – антагонисты альдостерона (спиронолактон)

(испра) – селективное связывание с рецепторами минералокортикоидов*

Профиль связывания с рецепторами

* Struthers A, Krum H, Williams GH. A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol 2008;31:153-8.

конкурентный антагонист рецепторов альдостерона в дистальных отделах нефрона, зарегистрированный для пациентов с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда и единственный блокатор альдостерона, который снижает заболеваемость и смертность
у данной группы пациентов.

+

+

Bassand J-P, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1598-660.
Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909-45.

пациентов с сердечной недостаточностью после ИМ часто выявляется повышенный уровень альдостерона3.
Альдостерон обладает множеством негативных эффектов на сердечно-сосудистую систему, которые могут повышать риск тромбоза и аритмий* 1,2.
Повышенный уровень альдостерона высоко коррелирует с развитием фиброза миокарда1.

В том числе внутрисосудистое воспаление, ишемия и некроз миокарда, повышение синтеза коллагена в фибробластах, снижение чувствительности барорецепторов, стимуляция апоптоза кардиомиоцитов, блокада обратного захвата норадреналина2.

1. McMahon EG. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol 2001;1:190-6
2. Cohn JN, Colucci W. Cardiovascular effects of aldosterone and postacute myocardial infarction pathophysiology. Am J Cardiol 2006;97:4F-12F.
3. Palmer BR, Pilbrow AP, Frampton CM, et al. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction. Eur Heart J 2008; 29:2489-96.

Альдостерон

пациентов с ИМ.

Адаптировано из Palmer et al 2009 1.

Доля выживших, %

Годы

Годы

Высокий уровень альдостерона после инфаркта миокарда связан с ранними и отдаленными нежелательными исходами1

* Наибольший квартиль: ≥141 пг/мл; наименьшая квартиль: <83,2 пг/мл.

Выживаемость через 5 лет в зависимости от уровня альдостерона

Различия в смертности в группах, стратифицированных в зависимости от уровня альдостерона,
отмечались очень рано после ИМ.
У пациентов из наибольшей тертили по уровню альдостерона после ИМ риск смерти в течение 5 лет
был в 2 раза выше, чем у пациентов из наименьшей тертили.

Чем выше уровень альдостерона после ИМ, тем больше риск смерти в течение 5 лет1

1

2

3

4

5

6

р = 0,28

р = 0,012

р = 0,0004

0,7

0,8

0,9

1

Тертили по уровню альдостерона:*
Наименьший
Средний
Наибольший

1. Palmer BR, Pilbrow AP, Frampton CM, et al. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction. Eur Heart J 2008; 29:2489-96.

нужна

5,0 ммоль/л

5,4 ммоль/л

5,5 ммоль/л

Уровень калия (ммоль/л)

Удвойте дозу*

Доза/2

Доза х2

6,0 ммоль/л

Прекратите терапию‡

Уменьшите дозу в 2 раза** или прекратите терапию, если возможно

Дозы и способ применения

Инспру® следует назначать в дозе 25 мг в сутки и увеличивать до целевой поддерживающей дозы 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.

Инструкция по медицинскому применению препарата Инспра, ЛСР-0040552/10-070510