Клиническая фармакология антидепрессантов презентация

Содержание

Депрессия Эндогенная депрессия Биологический механизм Более тяжелая Эффективность АД Психогенная депрессия Невроз, реакция Более легкая Эффект. психотерапии «Классическая» типология Дополнительные симптомы Соматические, вегетативные Когнитивные

Слайд 1Клиническая фармакология антидепрессантов
Попов М.Ю.
ведущий научный сотрудник отделения клинико-экспериментальных исследований новых психотропных

средств НИПНИ имени В.М. Бехтерева

Слайд 2Депрессия
Эндогенная депрессия
Биологический механизм
Более тяжелая
Эффективность АД

Психогенная депрессия
Невроз, реакция
Более легкая
Эффект. психотерапии
«Классическая»

типология

Дополнительные симптомы
Соматические, вегетативные
Когнитивные

эндогенная депрессия

Слайд 3Депрессия
Диагностические критерии МКБ-10, DSM-IV
Депрессивный эпизод («большая» депрессия)
Дистимия
не достигает тяжести депрессивного эпизода
длительность

> 2 лет
«Двойная» депрессия
депрессивный эпизод на фоне дистимии
Подтипы депрессии
с психотическими/кататоническими симптомами
с соматическими (меланхолическими) симптомами
с атипичными симптомами
Данные о различиях в терапевтической чувствительности к отдельным антидепрессантам в зависимости от подтипа депрессии

Слайд 4Эпидемиология депрессии
Заболеваемость в течение жизни 5-11%
Женщины в 2 раза чаще мужчин
В

мире депрессией страдает 340 млн. чел. (ВОЗ, 2003)
К 2020 году по прогнозу депрессия будет занимать 2 место по вкладу в инвалидизацию населения в мире
Пациенты с депрессией – 70% всех суицидов
Вероятность повторного эпизода
После первого эпизода 50%
После второго эпизода 50-90%
После третьего эпизода >90%
Длительность эпизода без лечения 6-24 мес.
5-10% > 24 мес.

Слайд 5Терминология
Терапевтический эффект (ответ) – Response
редукция симптоматики на 50 %
Ремиссия – Remission
улучшение

состояния до степени «нормального», обычно присущего пациенту
практически полная редукция симптомов
восстановление прежнего уровня социального функционирования
Стойкая ремиссия, «выздоровление» – Recovery
ремиссия > 6-12 месяцев
Рецидив – Relapse
ухудшение – ранее наступления стойкой ремиссии
Повторный (рекуррентный) эпизод – Recurrence
Ухудшение – после наступления стойкой ремиссии (более чем через 12 месяцев)

Слайд 6Терапия антидепрессантами
Плюсы
Эффективность антидепрессивной терапии
эффективность плацебо – 30% респондеров
эффективность любого АД –

60-70% респондеров
в целом до 90% респондеров (несколько АД, их комбинации)
Полная ремиссия
у 1/2 респондеров в течение 6 месяцев
у 2/3 респондеров в течение 2 лет
Снижение риска рецидива В течение первых 6-12 мес. рецидив развивается:
у 10% принимающих АД
у 50% при переводе на плацебо

Слайд 7Терапия антидепрессантами
Минусы
Отсутствие эффекта от терапии резистентность, рефрактерность
до 20% пациентов – нон-респондеры
«Выпадение»

терапевтического ответа
в течение 18 месяцев у 20-30% пациентов исчезает ранее отмечавшийся терапевтический эффект (с большей вероятностью, если был только ответ, но не ремиссия)
Отсутствие полноценной ремиссии
до 50-67% пациентов, в том числе с «апатическим» и «тревожным» типом неполной ремиссии

По данным исследований; на практике еще хуже – средняя длительность терапии АД всего ~78 дней

Слайд 8Неполная ремиссия
Стандартная цель терапии – достижение ремиссии
Более 50% пациентов – нет

полноценной ремиссии
«Апатический» тип «Тревожный» тип
- улучшение настроения - улучшение настроения
- ангедония, снижение - тревога (как правило,
мотивации, интересов генерализованная)
- когнитивное снижение, - инсомния, беспокойство,
ухудшение концентрации соматические симптомы
Среди остаточных симптомов значительную часть составляют соматические, в том числе болевые Боль и депрессия – общие патогенетические механизмы – формирование порочных кругов

Слайд 9Неполная ремиссия
Последствия
Сниженный уровень функционирования
Снижение трудоспособности
Нарушения в социальной сфере
Повышенный риск рецидива,

хронификации
Повышенный риск суицида
Повышение уровня летальности от сопутствующих заболеваний
Негативное влияние на дальнейшее течение (укорочение «светлых промежутков»)
Возможная связь с неадекватным лечением депрессии
Полноценные ремиссии чаще при использовании АД или комбинаций АД с множественными механизмами действия

Слайд 10Моноаминовая гипотеза депрессии
Препараты, снижающие активность моноаминергических процессов, вызывают депрессию
Препараты, повышающие активность

моноаминергических процессов (ИМАО, TЦA), эффективны при депрессии
Моноаминовая теория (дефицит моноаминов)
Норадреналиновая гипотеза Шилдкраута
Дофаминовая гипотеза Корфа и Ван Праага
Серотониновая гипотеза Лапина-Оксенкруга
Важная роль в понимании механизмов действия АД
Практически все АД взаимодействуют с одной или несколькими моноаминергическими системами

Слайд 11Норадренергический нейрон
Синтез
тирозин–ДОФА–ДА–НА
Деградация
КОМТ (внеклеточно)
МАО (аксон. окончание)
Обратный захват
ферментный

насос
Рецепторы
Постсинапс
альфа-1,-2, бета-1,-2
Пресинапс
альфа-2 ауторецептор
- аксональная область
- соматодендритная обл.
‘‘запирающий’’ - отрицат. обратная связь

МАО

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ НАСОС

РЕЦЕПТОР

ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ НЕЙРОН

ПРЕСИНАПС

ВЕЗИКУЛЫ

СИНАПТ. ЩЕЛЬ

НА

КОМТ

Антагонисты альфа-2 ауторецепторов –
высвобождение медиатора

ПРЕСИНАПТ. РЕЦЕПТОР

ДОФАМИН-БЕТА- ГИДРОКСИЛАЗА

Слайд 12Норадренергические проекции
«Центр» – ствол мозга (Locus coeruleus)
Значение
Направление внимания на те или

иные входящие сигналы (извне и изнутри), расстановка приоритетов Внимание → обучение, память
Участие в контроле ЦНС над различными функциями

Слайд 13Норадренергические проекции
Фронтальная кора (бета-1 рецепторы) – настроение
Фронтальная кора (альфа-2 рецепторы)

– внимание, концентрация, другие когнитивные функции
Лимбическая кора – эмоции, уровень энергии, утомляемость, психомоторное возбуждение/заторможенность
Мозжечок – двигательная активность (тремор)
Сосудодвигательный центр – артериальное давление
Симпатическая система – внутренние органы

Слайд 14Синдром норадренергического дефицита
Снижение настроения
Снижение внимания
Снижение концентрации
Уменьшение скорости когнитивных процессов
Психомоторная заторможенность
Утомляемость

Сочетание снижения

когнитивных функций и настроения
Депрессия, синдром дефицита внимания, болезнь Альцгеймера и пр.

Слайд 15Дофаминергический нейрон
Синтез
тирозин–ДОФА–ДА
Деградация
КОМТ (внеклеточно)
МАО (аксон. окончание)
Обратный захват
ферментный

насос
Рецепторы D1-D5
- Постсинаптические
- Пресинаптические

D2 наиболее изучены
Агонисты – а/паркинс.
Антагонисты – АП

МАО

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ НАСОС

РЕЦЕПТОР

ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ НЕЙРОН

ПРЕСИНАПС

ВЕЗИКУЛЫ

СИНАПТ. ЩЕЛЬ

ДА

КОМТ

Слайд 16Синдром дофаминергического дефицита
Ангедония
Снижение мотивации
Снижение интересов
Апатия
Отгороженность

Негативные симптомы шизофрении
Концепция негативной аффективности

Слайд 17Серотонинергический нейрон
Синтез
триптофан–5-гидрокси- триптофан–серотонин
Деградация МАО
Обратный захват ферментный насос
Рецепторы 5-HT1-7
Постсинапс
5-НТ1A, -2A, -2C,

-3, -4
Пресинапс
5-НТ1D ауторецептор - аксональная область
5-НТ1A ауторецептор - соматодендр. область
‘‘запирающие’’ - отрицат. обратная связь

Антагонисты ауторецепторов –
высвобождение медиатора

МАО

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ НАСОС

РЕЦЕПТОР

ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ НЕЙРОН

ПРЕСИНАПС

ВЕЗИКУЛЫ

СИНАПТ. ЩЕЛЬ

5-НТ

ПРЕСИНАПТ. РЕЦЕПТОР

Слайд 18Норадренергическая регуляция серотонинергических нейронов
Тормозящая

Локализация – кора
Аксо-аксональные связи (НА аксон→ 5-НТ аксон)
«Запирающий» альфа-2

гетерорецептор
Торможение выброса 5-НТ

Возбуждающая

Локализация – ствол
Аксо-соматодендритн. связи (НА аксон→ 5-НТ дендриты)
«Освобождающий» альфа-1 рецептор
Усиление выброса 5-НТ

Слайд 19Норадренергическая регуляция серотонинергических нейронов
Нейрохимическая основа действия ряда антидепрессантов

Слайд 20Серотонинергические проекции
«Центр» – ствол мозга (Raphe nucleus)

Фронтальная кора (5-HT1A рецепторы) –

настроение
Базальные ганглии (5-HT2A рецепторы) – двигательная активность (взаимодействие с дофаминергическими нейронами) обсессивно-компульсивное поведение
Лимбическая система (5-HT2A, -2С рецепторы) – тревога панические проявления

Слайд 21Серотонинергические проекции
Гипоталамус (5-HT3 рецепторы) – аппетит пищевое поведение
Стволовые центры сна (5-HT2A рецепторы)

– «медленный» сон
Спинной мозг (5-HT2A рецепторы) – спинальные рефлексы, связанные с сексуальной функцией (оргазм)
Триггерная зона (5-HT3 рецепторы) – рвота
Периферия (5-HT3, -4 рецепторы) – аппетит моторика ЖКТ

Слайд 22Синдром серотонинергического дефицита
Снижение настроения
Тревога
Паника
Обсессии/компульсии
Фобии
Булимия
Соматические симптомы


Слайд 23




























КЛАССИЧЕСКАЯ МОНОАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА ФОРМИРОВАНИЯ ДЕПРЕССИИ

(нормальное состояние нейронов)

Ферментный насос для обратного захват моноаминов

МАО - фермент, разрушающий моноамины

Моноаминовый нейротрансмиттер

Рецептор

Слайд 24





















МОНОАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА ФОРМИРОВАНИЯ ДЕПРЕССИИ (функциональный дефицит моноаминов)

Слайд 25


























МОНОАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА (рост концентрации моноамина под воздействием ингибитора МАО)
Антидепрессант –

ингибитор МАО, блокирует фермент




Слайд 26





















МОНОАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА (рост концентрации моноамина под воздействием трициклического антидепрессанта - ТЦА)






ТЦА –

блокирует ферментный насос, обеспечивающий обратного захват моноаминов

Слайд 27МОДИФИКАЦИИ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ
Классическая моноаминовая гипотеза – в основе депрессии дефицит моноамионов
«Старые»

антидепрессанты (ИМАО, ТЦА) повышают концентрацию моноаминов
Но
Отсутствуют убедительные доказательства дефицита моноаминов
Развитие антидепрессивного действия сильно запаздывает относительно реализации острых нейрохимических эффектов
Модификации моноаминовой гипотезы
Рецепторная
Генетическая

Слайд 28
























РЕЦЕПТОРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ (рост числа постсинаптических рецепторов из-за функционального дефицита

моноаминов)

Слайд 29РЕЦЕПТОРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ
Компенсаторное увеличение количества (чувствительности) рецепторов в ответ на

дефицит моноамина
Антидепрессант увеличивает концентрацию моноамина, в результате чего количество (чувствительность) рецепторов уменьшается – десенситизация
Десенситизация
Постсинаптические рецепторы – развитие толерантности к острым побочным эффектам
Пресинаптические рецепторы – антидепрессивное действие


Слайд 30


























Антидепрессант увеличивает содержание моноамина, уменьшается число (чувствительность) рецепторов
РЕЦЕПТОРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ (действие

антидепрессанта)



Слайд 31










ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ (дефицит реализуется на генетическом уровне)
Вещества - мессенджеры



ДНК
Активация синтеза рецепторов
Угнетение

синтеза мозгового нейротрофического фактора

Угнетение синтеза белков, участвующих в обмене моноаминов









Слайд 32ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ
Нарушение внутриклеточного каскада нейрохимических реакций (на уровне вторичных

мессенджеров, контролирующих экспрессию генов) → нарушение функционального ответа нейрона
Один из кандидатов – ген, кодирующий мозговой нейротрофический фактор (МНТ)
МНТ поддерживает жизнеспособность нейронов стресс → репрессия гена → уменьшение синтгеза МНТ депрессия ← атрофия/апоптоз нейронов
Нейровизуализация – атрофия в области гиппокампа
Повторные эпизоды – снижение терапевтической чувствительности
Антидепрессант увеличивая концентрацию моноамина, влияет на экспрессию генов

Слайд 33











ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ МОНОАМИНОВОЙ ГИПОТЕЗЫ (действие антидепрессанта)
Вещества - мессенджеры



ДНК
Блокада синтеза рецепторов
Активация синтеза

мозгового нейротрофического фактора

Активация синтеза белков, участвующих в обмене моноаминов






Рост концентрации
моноамина






Слайд 34Патофизиология депрессии
Основные теории
Классическая моноаминовая гипотеза
Рецепторная модификация моноаминовой гипотезы
Генетическая модификация моноаминовой

гипотезы
Роль мозгового нейротрофического фактора
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая теория
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная теория
Нейрокининовая гипотеза (↑ субстанции Р)
Мелатониновая гипотеза

Слайд 35Функциональные расстройства внутрицентральных взаимодействий медиаторных систем
Рассогласование выполнения физиологических функций ЦНС, дезинтеграция,

формирование устойчивого патологического состояния

Нарушения эмоционально-мотивационного поведения, циркадианной активности, качества и скорости моторных и мыслительных процессов

Патофизиология депрессии



Наследственная предрасполо- женность

Стресс / тревога

Горм. нарушения орг. поражение головного мозга


Д Е П Р Е С С И Я



Слайд 36Антидепрессанты
Основные показания
Большая депрессия (рекурретная) депрессия
Профилактика рецидивов рекуррентной депрессии
Дистимия
Биполярная депрессия (в комбинации

с нормотимиком)
Органические/симптоматические депрессии
Тревожные расстройства (ОКР, паническое расстройство, ПТСР, ГТР, социальная фобия)
Булимия
Предменструальное дисфорическое расстройство
Синдром дефицита внимания
Хронические болевые синдромы
Нарколепсия
Энурез

Слайд 37Классификация антидепрессантов
Классическая
Ингибиторы МАО
Трициклические
По химической структуре
Фармакодинамическая
Механизмы действия
Пресинаптический захват моноаминов
Ферменты, разрушающие

моноамины
Рецепторное действие
Нейропротективное действие

Слайд 38Классификация антидепрессантов по механизму действия
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)
Ингибиторы


моноаминоксидазы (ИМАО)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН)

Ингибиторы обратного захвата серотонина/антагонисты серотонина (ИОЗСАС)

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты норадреналина (СИОЗНАН)

Антагонисты пресинаптических альфа2 адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов (ААСР)

Селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (ССОЗС)

Неселективные: ТЦА - имипрамин, кломипрамин, амитриптилин и др.

Селективные: СИОЗСН - дулоксетин, венлафаксин, милнаципран


Необратимые: изониазид

Обратимые, МАО типа А: ОИМАО-А - моклобемид, пиразидол


пароксетин, сертралин, флувоксамин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам


Селективные: СИОЗН – мапротилин (?), ребоксетин

Ингибиторы обратного захвата НА и ДА: ИОЗНД – бупропион


тразодон, нефазодон


миансерин

миртазапин

тианептин




Прочие

адеметионин, гиперицин

Слайд 39Ингибиторы МАО
Ингибиторы моноаминооксидазы – ИМАО
Monoamineoxidase inhibitors – MAOI

Механизм действия –

ингибирование МАО
МАО А – разрушение моноаминов (антидепрессивное действие, повышение АД)
МАО В – конвертирует протоксины в токсины (профилактика нейродегенеративных процессов)
Классические ИМАО – неселективные, необратимые («гибель» фермента)
Тирамин (диета), симпатомиметики – опасная концентрация НА – гипертензия

Слайд 40






Классическая моноаминовая гипотеза депрессии (нормальное состояние нейронов)



Ферментный насос для
обратного захват

моноаминов

МАО - фермент, разрушающий моноамины

Моноамины


Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 41






Депрессия: функциональный дефицит моноаминов – серотонина, норадреналина, дофамина



Ферментный насос для
обратного захват

моноаминов

МАО - фермент, разрушающий моноамины


Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 42






Рост концентрации моноаминов под воздействием ингибиторов МАО



Ферментный насос для
обратного захват

моноаминов

Ингибиторы МАО блокируют фермент, разрушающий моноамины:
ИМАО - необратимо

Моноамины


Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 43Трициклические антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты – ТЦА
Tricyclic antidepressants – TCA

Механизм действия –

блокада обратного захвата моноаминов – негативная аллостерическая модуляция – связь с аллостерическим сайтом рядом с транспортным насосом – моноамины не могут связаться с транспортером
Действуют на НА, 5НТ и ДА (в меньшей степени)
5НТ – кломипрамин
НА – мапротилин, нортриптилин, дезипрамин
Термин ТЦА устарел
Не все имеют 3 цикла
Не у всех трицикликов – одинаковый механизм действия (миансерин, тианептин)
Обладают не только АД действием (ОКР и пр.)

Слайд 44






Рост концентрации моноаминов под воздействием трициклических антидепрессантов

ТЦА
блокируют ферментный насос

обратного захвата моноаминов: серотонина, норадреналина, дофамина

Моноамины


Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 45Трициклические антидепрессанты – побочное действие
Молекула ТЦА похожа на фенотиазиновые ТН
Побочные эффекты
Блокада

М1-холинорецепторов
Антихолинергический синдром (нечеткость зрения, задержка мочи, запоры, синусовая тахикардия)
Когнитивные нарушения
Блокада Н1 гистаминовых рецепторов
Повышение массы тела
Седация
Блокада альфа1-адренорецепторов
Гипотензия, головокружение
Рефлекторная тахикардия
Нарушение половой функции у мужчин
Блокада натриевых каналов
Головной мозг – судороги
Сердце – аритмии, AV блокада, остановка сердца
Опасность передозировки !!

Слайд 46




Снижение секреции бронхиальных желез
Ортостатическая гипотензия
Проаритмогенный эффект
Нарушения проводимости
Синусовая тахикардия
Снижение сократимости миокарда
Атония

мочевого пузыря

Гиперсекреция пролактина
Сексуальные расстройства

Угнетение кроветворения
Эозинофилия

Побочные эффекты ТЦА

Сердечно-сосудистая
система

Кроветворная
система

Дыхательная
система

Эндокриная система

Мочевыде-лительная
система


Увеличение веса
Снижение секреции слюнных желез
Ослабление перистальтики кишечника

Пищеварительная система


ТЦА

Слайд 47Эволюция антидепрессантов
Результаты эволюции
Ингибиторы МАО
↓
Обратимые ингибиторы МАО-А

Ингибиторы

обратного захвата моноаминов (ТЦА)
↓
Селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина
норадреналина
дофамина + норадреналина

ПЕРЕНО- СИМОСТЬ

ЭФФЕК- ТИВНОСТЬ

Предпосылки эволюции

Слайд 48










1970-е
1980-е
1950-е
1990-е
1960-е
Ингибиторы ферментов
Ингибиторы обратного захвата моноаминов
Блокаторы рецепторов
ИМАО
ТЦА
О-ИМАО
НА
CЕ
ИОЗН
СИОЗС
Миансерин
Миртазапин
Тразодон
Нефазодон
СИОЗСН (дулоксетин, милнаципран, венлафаксин)
Эволюция антидепрессантов
Мапро-тилин
Селек-тивные
НА+ДА

Бупропион
ПРИОРИТЕТ ПЕРЕНОСИМОСТИ

Слайд 49Обратимые ингибиторы МАО типа А
Обратимые ингибиторы МАО типа А –

ОИМА
Reversible inhibitors of MAO-A – RIMA

Обратимые селективные ингибиторы МАО типа А
При связи ОИМА с ферментом (МАО) не происходит «гибели» последнего
Тирамин (диета), симпатомиметики – ↑ концентрации НА, он «вытесняет» ОИМА из связи с МАО – нет гипертензии
Низкий риск опасных реакция на пищевые продукты и медикаменты

Моклобемид
Пиразидол

Слайд 50






Рост концентрации моноаминов под воздействием ингибиторов МАО



Ферментный насос для
обратного захват

моноаминов

Ингибиторы МАО блокируют фермент, разрушающий моноамины:
ИМАО - необратимо
ОИМАО-А - обратимо
(моклобемид, пиразидол)

Моноамины


Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 51Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина –

СИОЗС
Selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI
Практически не взаимодействуют с M1-, H1-, альфа1-рецепторами
Не блокируют натриевые каналы – низкий риск опасных осложнений при передозировке
Основной механизм действия – мощная и избирательная блокада обратного захвата серотонина
действие на уровне пресинаптического окончания аксона – острые побочные эффекты и развитие толерантности к побочным эффектам
действие на уровне тела нейрона и дендритов – терапевтический эффект

Слайд 52

Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии




Ферментный насос для
обратного захвата

норадреналина







Ферментный насос для
обратного захвата серотонина




серотонин

норадреналин


Рецепторы




Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 53

Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие СИОЗС




Ферментный насос для
обратного

захвата норадреналина







Ферментный насос для
обратного захвата серотонина




серотонин

норадреналин

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина



Рецепторы




Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 54Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – механизм действия
Состояние депрессии
дефицит 5НТ
компенсаторное

увеличение количества (чувствительности) 5НТ рецепторов как в аксональной, так и соматодендритной области
в результате действия 5НТ на рецептор не происходит необходимой регуляции экспрессии генов (МНТ) в постсинаптическом нейроне

Возможно серотонинергический нейрон при депрессии интактен – антидепрессанты, воздействуя на него, компенсируют нейрохимические сдвиги в других системах

Слайд 55Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – механизм действия
Острое введение СИОЗС –

повышение 5НТ
незначительное в области окончания аксона (недостаточное для терапевтического действия, но достаточное для развития острых побочных эффектов)
более выраженное в соматодендритной области нейрона (Raphe nucleus)
Хроническое введение СИОЗС – уменьшение количества (десенситизация) соматодендритных «запирающих» 5НТ1А ауторецепторов
Дезингибирование нейрона (выброс 5НТ из аксональных окончаний) – антидепрессивное действие (его отставленность обусловлена временем десенситизации соматодендритных ауторецепторов)
Десенситизация постсинаптических рецепторов – развитие толерантности к побочным эффектам

Слайд 56Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – терапевтическое действие
Влияние на различные 5НТ

пути/подтипы рецепторов
Фронтальная кора (5НТ1А) – антидепрессивное действие
Гипоталамус (5НТ3) – антибулимическое действие

Антидепрессивное Антибулимическое
Начальная доза равна Начальная доза выше, чем поддерживающей при других показаниях
Начало эффекта – 3-8 недель Начало эффекта раньше
Частое формирование Эффект не всегда длительной ремиссии сохраняется длит. время

Слайд 57Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – побочное действие
Влияние на различные 5НТ

пути/подтипы рецепторов
Лимбическая кора (5НТ2А, 5НТ2С) – тревога, ажитация, панические атаки
Базальные ганглии (5НТ2А) – акатизия, легкий паркинсонизм, дистонические реакции (↓ ДА)
Центры сна (5НТ2А) – миоклонус, инсомния
Спиной мозг (5НТ2А) – сексуальная дисфункция (подавление спинальных рефлексов)
Гипоталамус, триггерная зона (5НТ3) – тошнота, рвота
ЖКГ (5НТ3, 5НТ4) – спазмы, диарея

Серотониновый синдром !!

Слайд 58Дифференциальный диагноз серотонинового синдрома и ЗНС
Серотониновый синдром
может начаться в теч. 24

ч.

диарея
ажитация
гипергидроз
гипомания
миоклонус
тремор
гиперрефлексия
атаксия
жар лица

Терапия
ципрогептадин 20-30 мг

ЗНС
через неделю и более

повышение уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы
экстрапирамидная симптоматики
обострение психоза
кататонические расстройства


Терапия
симптоматическая
бромокриптин 7,5 - 60 мг/сут.
инфузионная

Слайд 59Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – клиническое применение
Показания, одобренные FDA
Монополярная депрессия,

дистимия
Биполярная депрессия (в комбинации с нормотимиком)
Тревожные расстройства (ОКР, паническое расстройство, ПТСР, ГТР, социальная фобия)
Булимия
Предменструальное дисфорическое расстройство
Боль – мигрень, хронический болевой синдром (менее эффективны, чем ТЦА)

Различия между отдельными СИОЗС – вторичные нейрохимические механизмы


Слайд 60

Ингибирование обратного захвата серотонина
Ингибирование обратного захвата норадреналина

Ингибирование обратного захвата дофамина

Стимуляция 2С

серотониновых рецепторов








Блокада М-холинорецепторов

Блокада σ-рецепторов

Ингибирование нитроксидсинтетазы

Ингибирование цитохрома 2D6

Ингибирование цитохрома 3A4

Ингибирование цитохрома 1A2























пароксетин

флуоксетин

циталопрам эсциталопрам

сертралин

флувоксамин

Основные фармакологические свойства СИОЗС

Слайд 61Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – клиническое применение
Вторичные нейрохимические механизмы
Различия в

клинических эффектах и побочных реакциях
При неэффективности одного СИОЗС вероятность эффективности другого – 40-70%

Флюоксетин – 5НТ2С агонизм – ажитация, тревога
Флувоксамин – сигма-рецептор – когнитивные нар-я
Пароксетин – М1 блокада – побочные эффекты
Сертралин – ингибирование обр. захвата ДА
Циталопрам – наибольшая селективность
Эсциталопрам – более активный энантиомер

Слайд 62Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – недостатки
Медленное начало эффекта (3-8 неделя)
Возможное

усиление тревоги, ажитации в начале терапии
Соматические побочные эффекты, особенно со стороны ЖКТ и половой сферы
Серотониновый синдром, синдром отмены (головокружение, сонливость, тошнота, раздражительность, головная боль)
«Выпадение» эффекта со временем
Неполные ремиссии в основном «апатические» (синдром норадренергического дефицита) – более 50% пациентов
Стимуляция 5НТ2А рецепторов в мезокортикальных центрах удовольствия снижает ДА активность – усиление апатии, снижение либидо

Слайд 63Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина –

СИОЗН
Selective norepinephrine reuptake inhibitors – selective NRI
Мапротилин (ТЦА) → ребоксетин (не блокирует M1-, H1-, альфа1-рецепторы)
Основной механизм действия – избирательная блокада обратного захвата норадреналина
Принцип действия такой же, как у СИОЗС острые побочные эффекты, толерантность к ним, основное терапевтическое действие

Слайд 64

Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии




Ферментный насос для
обратного захвата норадреналина






Ферментный

насос для
обратного захвата серотонина




серотонин

норадреналин


Рецепторы




Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 65

Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие СИОЗН (ребоксетин)




Ферментный насос для


обратного захвата норадреналина

серотонин







Ферментный насос для
обратного захвата серотонина




Ингибитор обратного захвата норадреналина –
ребоксетин


норадреналин


Рецепторы




Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 66Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина – терапевтическое и побочное действие
Влияние на

различные НА пути/подтипы рецепторов
Терапевтические эффекты
Фронтальная кора (бета1-адренорецепторы) – антидепрессивное действие
Фронтальная кора (альфа2-адренорецепторы) – улучшение когнитивного функционирования
Лимбическая система – повышение уровня энергии
Побочные эффекты
Мозжечок – тремор
Лимбическая система – ажитация
Сосудодвигательный центр, сосуды – колебания АД
Сердце (бета1) – тахикардия
Симпатическая система – псевдо-антихолинергический синдром (менее выражен, чем истинный)

Слайд 67Селективные ингибиторы обратного захвата нарадреналина – клиническое применение
Ребоксетин

Эффективный антидепрессант
Не эффективен

при тревожных расстройствах
Повышение уровня социального функционирования (уменьшение анергии)
«Апатические» ремиссии на фоне лечения СИОЗС вероятность формирование полноценной ремиссии
Гипотетическая эффективность при синдроме дефицита НА (депрессия, утомляемость, анергия, заторможенность, нарушение внимания и других когнтивных процессов)
Вероятность расширения показаний

Слайд 68Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина
Ингибиторы обратного захвата норадреналина и

дофамина – ИОЗНД
Selective norepinephrine and dopanibe reuptake inhibitors – NDRI
Дофаминопозитивные препараты – риск амфетаминоподобного эффекта

Бупропион
Аминептин

Слайд 69Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина
Бупропион

Слабый ингибитор обратного захвата дофамина,

еще слабее – норадреналина, но клиническое действие сильнее, чем следует из нейрохимического профиля
«Пролекарство» – метаболит значительно активнее
Действие – активирующее, даже стимулирующее
Не вызывает сексуальную дисфункцию
Может назначаться при неэффективности или непереносимости СИОЗС
Снижает влечение к никотину у бросающих курить

Есть бупропион SR (прием 2 раза в день) – низкий риск судорог

Слайд 70Предпосылки рационального клинического применения селективно действующих антидепрессантов
Наличие препаратов, избирательно действующих на

различные моноаминовые системы
Вопросы
Есть ли различия в клиническом действии?
Каковы дифференцированные показания к применению?
Отмечено
При лечении СИОЗС – часто «апатическая» ремиссия, напоминающая синдром дефицита НА (+ ДА?)
СИОЗС эффективны при ОКР, панических атаках, ПТСР
СИОЗН не помогают при тревожных расстройствах (синдром дефицита 5НТ ?)
Не все пациенты одинаково чувствительны к СИОЗС и к СИОЗН

Слайд 71

Клинические проявления депрессии

тревога
обсессивно-компульсивные симптомы
соматические проявления тревоги
булимия




нарушения внимания
уменьшение скорости когнитивных процессов
утомляемость
двигательная

заторможенность

ангедония
снижение мотивации
апатия
отгороженность
снижение либидо

5НТ

Дефицит норадреналина

НA

Дефицит серотонина

Дефицит дофамина

ДА

Слайд 72Теоретические предпосылки патогенетически направленного применения антидепрессантов

Серотонин-
зависимые
депрессии
Норадреналин-
зависимые
депрессии

Дофамин-
зависимые
депрессии

флюоксетин
флувоксамин
сертралин
пароксетин
циталопрам
эсциталопрам
СИОЗН
СИОЗС
ИОЗНД
ребоксетин

бупропион



Слайд 73Значение нейрохимической селективности антидепрессантов
+
Повышение переносимости (малая выраженность побочных эффектов)
Безопасность (передозировка)
Гипотетическая возможность

патогенетически направленной терапии депрессии препаратами с различными нейрохимическими механизмами действия

–
Снижение эффективности
Тяжелые депрессии
Госпитальные депрессии
Депрессии с меланхолическими чертами
Увеличение выраженности остаточной симптоматики (неполные ремиссии)

Слайд 74Ретроспективное сравнение нортриптилина с флюоксетином у пожилых госпитализированных больных с тяжелыми

депрессиями

N=18

N=12

N=24

N=10

Доля (%) больных-респондеров


флуоксетин


нортриптилин

1- Roose SP, Glassman AH, Attia E. et al. Comparitive efficacy of selective serotonine reuptake inhibitors and tricyclics in the treatment of melancholia. Am. J. Psychiatry. 1994;151:1735-1739.

Депрессии без признаков меланхолии

Меланхолические депрессии







Слайд 75Cравнение кломипрамина с циталопрамом и пароксетином у больных с тяжелыми депрессиями,

протекающими с чертами депрессивной меланхолии

N=50

N=52

N=48

N=41

Доля (%) больных, достигнувших ремиссии


циталопрам


пароксетин

кломипрамин

1- Danish University Antidepressant Group. Psychopharmaclogy. 1986;90:131-138.
2- Danish University Antidepressant Group. J. Affect. Dis. 1990;18:289-299.








Слайд 76Эволюция антидепрессантов
Результаты эволюции
Совмещение нескольких нейрохимических механизмов
Препараты «двойного» действия («интрамолекулярная полипрагмазия»)
СИОЗСН

(5НТ + НА)
Блокаторы альфа2 рецепторов (5НТ + НА)
ИОЗСАС (двойное действие на 5НТ)

Рациональная политерапия

ПЕРЕНО- СИМОСТЬ

ЭФФЕКТИВ- НОСТЬ ??

Предпосылки эволюции

Слайд 77










1970-е
1980-е
1950-е
1990-е
1960-е
Ингибиторы ферментов
Ингибиторы обратного захвата моноаминов
Блокаторы рецепторов
ИМАО
ТЦА
О-ИМАО
НА
CЕ
ИОЗН
СИОЗС
Миансерин
Миртазапин
Тразодон
Нефазодон
СИОЗСН (дулоксетин, милнаципран, венлафаксин)
Эволюция антидепрессантов
Мапро-тилин
Селек-тивные
НА+ДА

Бупропион
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ??

Слайд 78Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

и норадреналина – СИОЗСН
Selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors – SNRI
Механизм действия – блокада обратного захвата серотонина, норадреналина (дофамина)
Эффект на различные моноамины
серотонин
норадреналин
дофамин (в меньшей степени)
Отсутствие блокады M1-, H1-, альфа1-рецепторов


Слайд 79





Рост концентрации моноаминов под воздействием СИОЗСН

Cовременные CИОЗСН
(дулоксетин, милнаципран,
венлафаксин)
блокируют

ферментный насос обратного захвата норадреналина и серотонина

Моноамины



Рецепторы


Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 80Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
Синергизм – увеличение эффекта при

комбинировании нескольких нейрохимических механизмов 1+1=10
Экспрессия гена в той степени, которой не достичь по отдельности

действие на бета-адренорец. действие на 5НТ2А рецептор
↓ ↓
вторичные посредники A,B,C вторичные посредники X,Y,Z
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
экспрессия гена

Доказательства синергизма
у СИОЗСН и ТЦА выше процент ремиссий, чем у СИОЗС
СИОЗСН – зависимость доза-эффект (у СИОЗС нет) основание давать СИОЗН тем, у кого СИОЗС неэффективны
повышенная по сравнению с СИОЗС эффективность при тревоге (ТЦА также эффективны при тревоге)

Слайд 81Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – клиническое применение
Венлафаксин

Эффективный

антидепрессант
Эффективен при тревожных расстройствах Тревожно-депрессивный синдром «Тревожные» ремиссии
Дозозависимый эффект (5НТ-НА-ДА)

Выражен синдром отмены
Есть венлафаксин XR – возможность повышения дозы при минимуме побочных эффектов

Милнапципран
Дулоксетин – болевой синдром при нейропатиях

Слайд 82Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина
Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина

– ИОЗСАС
Serotonin antagonists/reuptake inhibitors – SARI
Некоторые ТЦА (амитриптилин) блокируют 5НТ2А
Механизм действия ИОЗСАС
выраженная блокада 5НТ2А рецепторов
умеренная блокада обратного захвата серотонина (меньше, чем ТЦА или СИОЗС)
Имеется вторичная нейрохимическая активность Различия между отдельными препаратами


Слайд 83Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие ИОЗСАС









Рецепторы










Блокада 5НТ2А
серотонинового рецептора
1 А
2

А

Блокада
обратного захвата серотонина

Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 84Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина
Антагонизм между 5НТ1А и 5НТ2А рецепторами стимуляция

5НТ2А уменьшает функциональный ответ 5НТ1А блокада 5НТ2А снимает его ингибирующее влияние на 5НТ1А

действие на 5НТ1А рецептор действие на 5НТ2А рецептор
↓ ↓
вторичные посредники (цАМФ) вторичные посредники (PI)
↓ + ↓ –
экспрессия гена
Если 5НТ2А заблокирован, экспрессия гена активируется

Важна и блокада обратного захвата серотонина (непрямой 5НТ1А агонизм) Без усиленной стимуляции рецептора, блокаде 5НТ2А рецептора было бы нечего потенцировать
Два механизма – «интрамолекулярная полипрагмазия»
Теоретическое основание применения ААП при депрессиях

Слайд 85Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – побочное действие
Непрямой 5НТ2А

агонизм (за счет ↓ обратного захвата) и одновременно более выраженный прямой 5НТ2А антагонизм – в результате «побеждает» антагонизм
Уменьшение побочных эффектов, связанных со стимуляцией этого рецептора:
инсомнии
сексуальной дисфункции
ЭПС
Сохранение побочных эффектов, связанных со стимуляцией других подтипов 5НТ рецепторов (напр. со стороны ЖКТ)

Слайд 86Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – клиническое применение
Нефазодон
Вторичные

нейрохимические механизмы:
блокада альфа1-рецепторов
уменьшение обратного захвата НА
«уравновешивают» друг друга
Эффективный антидепрессант
Вероятная эффективность при тревожных расстройствах (паническое расстройство, ГТР, ПТСР)
Меньше побочных эффектов, чем у СИОЗС

Слайд 87Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – клиническое применение
Тразодон
Вторичные нейрохимические

механизмы
блокада альфа1-рецепторов
блокада Н1-рецепторов
В связи с выраженной седацией мало используется как антидепрессант
Гипнотик (без зависимости) – доза меньше, чем АД
Комбинации с СИОЗС
уменьшение побочных эффектов СИОЗС (5НТ2А блокада)
усиление эффекта (синергизм - 5НТ1А/2А взаимоотношения)
Повышение потенции
Приапизм (инъекции адреномиметиков)

Слайд 88Блокаторы альфа2-адренорецепторов
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты норадреналина – СИОЗНАН
Воздействие только

на одну моноаминовую систему – НА
Миансерин

Антагонисты пресинаптических альфа2 адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов – ААСР
Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты – НаССА
Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressant – NaSSA
Двойной механизм – НА и 5НТ
Миртазапин

Слайд 89





Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: ауто- и гетеро-рецепторы








серотонин
норадреналин


NA альфа2

ауторецептор
«запирающий»

NA альфа2 гетерорецептор
«запирающий»

NA альфа1 рецептор
«освобождающий»



«запирающие»
ауторецепторы




Рецепторы




Адаптация S.M. Stahl 2000


5-НТ 1D

5-НТ 1А

Слайд 90Блокаторы альфа2-адренорецепторов – механизм действия
Повышение НА нейротрансмиссии
Блокада пресинаптических «запирающих» альфа2-ауторецепторов –

дезингибирование НА нейрона

Повышение 5НТ нейротрансмиссии
Блокада пресинаптических «запирающих» альфа2-гетерорецепторов – дезингибирование 5НТ нейрона
Стимуляция соматодендритных «освобождающих» альфа1-рецепторов за счет высвободившегося НА – возбуждение 5НТ нейрона

Миансерин, в отличие от миртазапина, блокирует альфа1-рецепторы – нивелируется эффект на 5НТ нейроны – нет повышения 5НТ нейротрансмиссии

Слайд 91




Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие ААСР (миртазапин)












Миртазапин блокирует
NA

альфа2 ауторецептор

Миртазапин блокирует
NA альфа2 гетерорецептор



Рецепторы




Адаптация S.M. Stahl 2000

Миртазапин блокирует
серотониновые рецепторы 2А, 2С, и 3

NA активирует «освобождающий»
альфа1 рецептор


Слайд 92




Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие СИОЗНАН (миансерин)














Миансерин блокирует
NA

альфа2 ауторецептор


Миансерин блокирует
NA альфа2 гетерорецептор

Миансерин блокирует
NA альфа1 гетерорецептор


Рецепторы




Адаптация S.M. Stahl 2000

Слайд 93Блокаторы альфа2-адренорецепторов – побочное действие
Среди антидепрессантов нет селективных альфа2-блокаторов
Вторичное нейрохимическое

действие Клинические эффекты и профиль переносимости
Блокада 5НТ2А рецепторов
усиление антидепрессивного действия («тройное» действие – НА+5НТ+5НТ)
анксиолитическое действие
отсутствие сексуальной дисфункции, нарушений сна
Блокада 5НТ2С рецепторов
анксиолитическое действие
увеличение веса
Блокада 5НТ3 рецепторов
отсутствие тошноты, побочных эффектов со стороны ЖКТ
Блокада Н1 рецепторов
анксиолитическое действие
седация
повышение массы тела

Слайд 94Блокаторы альфа2-адренорецепторов – клиническое применение
Миртазапин
Эффективный антидепрессант (двойной механизм НА

и 5НТ) с анксиолитическим эффектом
Усиление эффективности при комбинированном применении с другими АД (резистентная депрессия)
Вероятная эффективность при тревожных расстройствах (нет данных)
Побочные эффекты
Седация, повышение веса
Отсутствуют побочные эффекты, связанные со стимуляцией подтипов 5НТ рецепторов (нарушение сна, тревога, возбуждение, дисфункция ЖКТ, половой сферы)

Миансерин
Менее эффективный антидепрессант (только НА)
Выраженные анксиолитический и седативный эффект
Побочные эффекты те же

Слайд 95Фармакокинетика антидепрессантов
Липофильность, высокая связь с белками, большой объем распределения (кумулируются в

тканях) Концентрация ТЦА в миокарде в 100 раз выше, чем в плазме
Отсутствует корреляция между дозой, концентрацией и антидепрессивным эффектом
Метаболизируются в печени (Р450)
Генетический полиморфизм изоферментов Р450
5-10% европеоидов – медленные метаболизаторы
3-5% – сверхбыстрые

Слайд 96Фармакокинетика антидепрессантов
P450 1A2
ТЦА


↓ флувоксамин
↓ кофеин
никотин ↑
P450 3A4
бензодиазепины
алпразолам
триазолам
ААП

↓ кетоконазол
↓ эритромицин
↓

флувоксамин
↓ флюоксетин
↓ ТЦА
гиперицин ↑
карбамазепин ↑
фенобарбитал ↑


P450 2D6
ТЦА


↓ СИОЗС
↓ фенотиазины

Ребоксетин, миртазапин, венлафаксин – меньше
фармакокинетических взаимодействий

Слайд 97Другие антидепрессанты
Агомелатин (Вальдоксан)
Агонист мелатониновых (MT-1 и МТ-2) рецепторов Восстановление циркадных ритмов, улучшение

сна
Антагонист 5НТ2С рецепторов Повышение высвобождения НА и ДА
Не влияет на холинергические, дофаминовые, адренергические, гистаминовые рецепторы
Не вызывает кардиологических побочных эффектов, сексуальной дисфункции и не повышает массу тела
Побочные эффекты: головная боль, сонливость, тревога, бессонница
Уровень трансаминаз
Дозировка 25-50 мг на ночь

Слайд 98Другие антидепрессанты
Адеметионин (Гептрал)
Метаболическое действие
Восполняет дефицит адеметионина (в ЦНС и печени)
Клиническое применение
Токсические

поражения печени
Депрессивный синдром
Быстрое начало действия
Стимулирующий эффект (не принимать на ночь)
Биодоступность
95% при в/м введении
5% при приеме внутрь
Дозировка (800-1600 мг/сут.)

Слайд 99Фитопрепараты
Зверобой (hypericin)
Механизм действия
Ингибирование дофамин-бета-гидроксилазы, в рез-те: ?ДА (антидепр. эффект), ?НА (анксиолитич. эффект)

(ранее считали – ингибирование МАО)
Действует на ГАМК-БЗД и 5-НТ рецепторы
Клиническое применение
Лечение легких и умеренных тревожно-депрессивных состояний
Не вызывает возбуждения, не нарушает сон
Быстрое начало действия (начало 2-й недели)
Побочное действие
Фотосенсибилизация (м.б. тяжелые реакции от 1 таб.)
Нарушение репродуктивной функции ??
Не стоит комбинировать с антидепрессантами
Препараты
Деприм, негрустин, гелариум, doppelherz и пр.

Слайд 100Принципы рационального применения антидепрессантов в клинической практике

Слайд 101Основные принципы рационального применения антидепрессантов
Определение задач терапии
Выбор препарата
Адекватность дозирования
Длительность терапии
Оценка эффективности

терапии
Стратегии при неадекватном клиническом ответе
Принципы комбинированной терапии

Слайд 102Этапы и задачи терапии депрессии
Достичь РЕМИССИИ – цель купирующей терапии, а удержать

– поддерживающей (АРА, 2000)
I ЭТАП Купирование острой депрессивной симптоматики с целью уменьшения страданий больного и предотвращения суицида (6-12 недель)
антидепрессанты
II ЭТАП Полное устранение резидуальной симптоматики (долечивание), стабилизация состояния, предотвращение рецидива (униполярное течение 6-9 месяцев, биполярное течение 3-4 месяца)
антидепрессанты
Восстановление прежнего уровня психологической, социальной и трудовой адаптации
психотерапевтическая и социальная реабилитация
III ЭТАП Предотвращение или снижение риска развития нового эпизода (неопределенно долго, но не менее 1 года)
антидепрессанты или нормотимики

Слайд 103Фармакотерапия депрессии
Влияние на одну МА систему
5НТ СИОЗС, ИОЗСАС, САОЗС
НА СИОЗН, альфа-блокаторы

(миансерин)
ДА ИОЗНД
Влияние на несколько МА систем
СИОЗСН, альфа-блокаторы (миртазапин), ОИМА

Литий (другие нормотимики ?)
Тиреоидные гормоны
Буспирон (пиндолол ?)

Эстрогены
Бензодиазепины, гипнотики
Тразодон

ТЦА, МАО

Комбинированная терапия

Монотерапия I линии






Адъювантная
терапия I линии


Адъювантная
терапия II линии


Монотерапия II линии

III линия

Слайд 104Алгоритм выбора препарата
Лекарственный анамнез
эффективность препаратов
побочные эффекты
предпочтения пациента
Клинические характеристики
характер течения
тяжесть

депрессии
ведущий синдром
сопутствующие клинические факторы
Сопутствующая патология (противопоказания)
Лекарственные взаимодействия
Ожидаемые побочные эффекты
Доступность и стоимость препарата

Слайд 105Клинические характеристики, определяющие выбор антидепрессанта
Шкала Kielholz
Концепция позитивной/негативной аффективности

Клинические факторы, влияющие на

выбор АД
Течение – моно-, биполярное
Тяжесть/структура синдрома
Легкая, умеренная – один н/х механизм
Тревожно-депрессивный синдром – СИОЗС, коаксил
Адинамические, апатические депрессии – СИОЗН, ИОЗНД
Тяжелая – несколько н/х механизмов
Тревожно-депрессивный синдром – ТЦА (5НТ), миртазапин
Меланхолический синдром – ТЦА, СИОЗСН
Анергический синдром – ТЦА (НА), СИОЗСН
Атипичные черты – ИМАО
Суицидные тенденции – АД с седативным действием, +БЗД

Слайд 106Влияние сопутствующей соматической патологии на выбор антидепрессанта
Выбор антидепрессанта в зависимости от

его профиля переносимости
Побочные эффекты, связанные с нейромедиаторной активностью
Побочные эффекты, связанные с другими нейрохимическими механизмами
Дозонезависмые побочные эффекты
Реакции гиперчувствительности
Аллергические и псевдоаллергические реакции
Неспецифические побочные эффекты

Слайд 107Эффекты АД, связанные с медиаторной активностью

Слайд 112Адекватность дозирования
Важность применение адекватных дозировок
Одни препараты сразу назначаются в терапевтической дозе,

другие титруются (особенно ТЦА)
Зависимость доза-эффект для ряда АД
СИОЗСН – различные нейрохимические механизмы, в зависимости от дозы
Неадекватное дозирование (в том числе низкие дозировки)
отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта
развитие резистентности
Пересчет дозировки
заболевания печени, почек
лекарственные взаимодействия
возраст, пол, масса тела пациента
Проблема дженериков

Слайд 113Фармакокинетика антидепрессантов
Т1/2 (часы)

Слайд 114Терапевтический диапазон антидепрессантов: минимальные и максимальные дозы (мг/сут)









10
60
50
40
40
50
20
10
15
100
225
300
300
300
150
Depression Guideline Panel. Depression in

Primary Care: Volume 2., 2004

100

100

100

Слайд 115Использование антидепрессантов в первые дни пребывания в психиатрическом стационаре (в России)






Козырев

В.Н. и соавт. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова 2003; 103: 11: 25—32.

Слайд 116Использование антидепрессантов при длительном пребывании в психиатрическом стационаре (в России)






Козырев В.Н.

и соавт. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова 2003;103: 11: 25—32.

Слайд 117Эффективность антидепрессивной терапии
Критерии эффективности
Терапевтический ответ – «response» – редукция как

минимум 50% симптоматики
Ремиссия – практически полное избавление от симптомов, «выздоровление» – цель терапии
Длительность терапии
При отсутствии эффекта – не менее 4 недель
При частичном эффекте – не менее 6-8 недель
Стратегии при неэффективности
Проверка соблюдения режима терапии
Повышение дозы
Смена препарата

Слайд 118Стратегии при неэффективности терапии депрессивного эпизода





отсутствие поддерживающей терапии
обострение (рецидив) на

фоне поддержив. терапии

инициальная монотерапия

адъювантная терапия

комбинированная терапия

оптимизация терапии (compliance, ↑ дозы)

смена препарата

характер клин. эффекта нейрохим. механизм АД

литий, Т3/4, буспирон бенз., гипнотики, эстроген

два антидепрессанта

Слайд 119Адъювантная терапия
Литий (другие тимостабилизаторы ??)
Вероятное взаимодействие на уровне вторичных посредников
Тиреоидные гормоны

(T3/T4)
Особенно при скрытом гипотиреозе (повышение ТТГ)
Эстрогены
Особенно в менопаузе
Синергизм с АД на уровне активации транскрипции
Бензодиазепины, гипнотики, тразодон
Инсомния – зопиклон, золпидем,, триазолам, темазепам
Тревога – лоразепам, клоназепам
Тразодон – повышение эффективности и уменьшения побочных эффектов СИОЗС
Буспирон (пиндолол ??)
При применении СИОЗС

Слайд 120Адъювантная терапия
Буспирон
Противотревожный препарат (ГТР, ПР)
Частичный агонист 5НТ1А рецепторов
При очень большом дефиците

5НТ – СИОЗС нечего ингибировать – недостаточная десенситизация рецепторов
Буспирон «запускает» десенситизацию 5НТ1А рецепторов – синергизм с СИОЗС – повышение эффективности СИОЗС
Буспирон частично блокирует 5НТ1А рецепторы – быстрое дезингибирование 5НТ нейрона – ускорение действия СИОЗС
Пиндолол
Бета-блокатор + 5НТ1А антагонист (слабый частичный агонист)
Быстро дезингибирует 5НТ нейроны
Повышение эффективности и ускорение действия СИОЗС ??

Слайд 121Диазепамовый тест (Ю.Л. Нуллер, В.А Точилов)
Струйное внутривенное введение 20-40 мг диазепама
Депрессивная

симптоматика существенно не меняется, больной быстро засыпает или наступает выраженная сонливость...

“На игле”, исчезает вся аффективная симптоматика (тревога, депрессия). Иногда наступает легкая эйфория...

Тревожный

Депрессивный

Тревожно-депрессивный синдром

Слайд 122Комбинированное применение антидепрессантов
Применяется при терапии резистентной депрессии
Теоретическое обоснование – использование синергизма

на нейрохимическом уровне
Имеются данные об эффективности и безопасности
Принципы
убедиться в наличии резистентности
комбинировать не лекарства, а механизмы
использовать синергизм в отношении терапевтического действия и антагонизм в отношении побочных эффектов
использовать синергизм внутри одной нейромедиаторной системы или между различными системами

Слайд 123Комбинированное применение антидепрессантов
Серотониновая стратегия
Депрессия (тревожная), ОКР, булимия
Блокада обратного захвата 5НТ +

5НТ2А антагонизм
СИОЗС/низкие дозы СИОЗСН + тразодон/нефазодон
СИОЗС/низкие дозы СИОЗСН + ААП

Норадреналиновая (дофаминовая) стратегия
Депрессии, анергия, утомляемость, психомоторная заторможенность
ИОЗН (селективные – ребоксетин или неселективные - мапротилин) + ИОЗНД (бупропион)
ИОЗН/ИОЗНД + ДА агонисты (бромкриптин)
ИОЗН/ИОЗНД + стимуляторы (мезокарб)

Слайд 124Комбинированное применение антидепрессантов
Серотоно-норадреналиновая стратегия
Наиболее резистентные депрессии
СИОЗС + ИОЗН
СИОЗС + ИОЗНД


СИОЗС + миртазапин
СИОЗСН + тразодон
СИОЗСН (высокие дозы венлафаксина – «тройное действие» 5НТ, НА, ДА) + миртазапин – «тройное действие» 5НТ, 5НТ, НА


Слайд 125Вторичные депрессии
Вторичные депрессии: симптоматические
органические
Причины
Злоупотребление ПАВ
Алкоголь, бензодиазепины, барбитураты, стимуляторы (при отмене)
Неврологические расстройства
Инсульт, рассеянный

склероз, опухоли мозга (фронтальные отделы), ЧМТ, б-нь Паркинсона, б-нь Гентингтона, эпилепсия
Метаболические расстройства
С-м Кушинга, нарушение функции щитовидной железы, сахарный диабет, снижение уровня эстрогенов, гиперкальциемия
Алиментарные расстройства
Пеллагра, дефицит витамина В12
Прием лекарственных препаратов

Слайд 126Барбитураты - фенобарбитал, бензонал
Транквилизаторы - диазепам (РЕЛАНИУМ) и триазолам
Кардиотропные препараты, содержащие

резерпин
Бета-блокаторы - пропранолол (АНАПРИЛИН).
Антигипертензивные - клонидин (КЛОФЕЛИН), метилдопа (ДОПЕГИТ) и празозин (ПОЛЬПРЕССИН)
Антиаритмические - дизопирамид (РИТМОДАН).
Антигистаминные - циметедин (ТАГАМЕТ) и ранитидин (ЗАНТАК)
Антипаркинсонические - леводопа (ПАРИМДИН) и бромокриптин (ПАРЛОДЕЛ)

Потенциальные «продепрессанты» 1

Слайд 127Кортикостероиды - кортизон и преднизолон (ДЕКОРТИН)
Противосудорожные - фенитоин (ДИФЕНИН), этосуксимид (СУКСИЛЕП)

и примидон (ГЕКСАМИДИН)
Антибиотики - циклосерин, этионимид, ципрофлоксацин (ЦИПРОБАЙ) и метранидазол (КЛИОН)
Снижающие массу тела, амфетамины (в период отмены препарата) фепранон, дезапимон
Анальгетики: пентазоцин (ФОРТРАЛ), индометацин (МЕТИНДОЛ) и ибупрофен (СОЛПРАФЛЕКС)
Препараты против угрей - изотретионин (РОАККУТАН).
Другие - дисульфирам (ТЕТУРАМ)

Потенциальные «продепрессанты» 2

Похожие презентации

Гігієна лікувально-профілактичних закладів, їх планування та устаткування. Сучасні проблеми лікарняного будівництва 419
Болезни органов дыхания пневмомикозы 491
Балалар мен жасөспірімдер гигиенасының даму тарихы. (Дәріс 1) 555
Хирургиядағы іш бүлігінің дифференциальдық диагностикасы 374
Ультрадыбыстық сәулелер. Рентгенологиялық зерттеу әдістері 828
Акушерские кровотечения 283

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.

Для правообладателей

Яндекс.Метрика