Клиническая фармакология антиангинальных средств презентация

(АСК, клопидогрел)
2. гиполипидемическая терапия
3. бета-адреноблокаторы
4. ингибиторы АПФ (периндоприл аргинин)

Антиангинальные препараты для снижения симптоматики:
1. Нитраты
2. Сиднонимины

Пульсурежающая терапия - снижение потребности миокарда в кислороде
1. бета-адреноблокаторы
2. антагонисты кальция (верапамил)
3. ингибиторы If каналов (кораксан)

Другие препараты (цитопротекторы) - триметазидин (Предуктал МВ)

Предназрузка

антагонисты Са

β-АБ, ивабрадин

β-АБ

нитраты

↓ диастолы
(↓ миокардиального
кровотока)

↑ КДД ЛЖ
(↑ диастолического
давления)

↑ напряжения стенки ЛЖ
(↑ преднагрузки)

Adapted from: Braunwald’s Heart Disease 7th Edition 2006; Brunton, et al. Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition 2006. Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.

ЧСС: частота сердечных сокращений; ЛЖ: левый желудочек; КДД: конечно-диастолическое давление;
АСК: ацетилсалициловая кислота; β -АБ:β- адреноблокаторы

концентрации NO стимулирует работу гуанилатциклазы, что повышает образование цГМФ,
– цГМФ стимулирует депонирование ионов Са в саркоплазматическом ретикулуме клеток, в результате снижается концентрации Са в цитоплазме и происходит расслабление гладкомышечных клеток сосудов (ГМК).

Механизм действия

Фармакологические эффекты

– релаксация ГМК сосудов венозного русла,
– снижение пред- и постнагрузки на сердце, снижение нагрузки на миокард и потребления О2,
– улучшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда,
– релаксация ГМК коронарных сосудов (дозозависимый эффект), увеличение коронарного кровотока
– ингибирование функции тромбоцитов (антиагрегантный эффект)

Антиангинальный, антиишемический, гемодинамический эффекты

2010 г.

средств, 2010 г.

Подходят для купирования болевого приступа

2010 г.

г.

вазопрессина
↓
Увеличение внутрисосудистого объема

Различные гипотезы:
- нарушение внутриклеточной трансформации нитратов с образованием NO
- увеличение окислительного стресса, в том числе через увеличение концентрации ангиотензина II в гладкомышечных клетках сосудов

Основной фактор, влияющий на развитие толерантности - стабильно высокие концентрации нитратов в крови !

«безнитратного периода» (как правило в ночное время)

Чередование в течение суток приема нитропрепаратов и другими антиангинальными средствами (АК, БАБ, сиднониминами)

Комбинирование назначения нитратов с ингибиторами АПФ (вне зависимости от наличия SH-группы) для снижения активности контрегуляторных механизмов

Применение молсидомина на фоне развившейся толерантности

Сиднонимины
Молсидомин (сиднофарм)

Механизм действия – в результате внутриклеточного метаболизма образуется NO, однако процесс происходит без участия SH-групп
Начало эффекта при приеме внутрь – через 15-20 мин, длительность действия в среднем 3-4 ч.
Побочные эффекты: головная боль, снижение АД (редко)

процесс медленной диастолической деполяризации

Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and Clinical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170

Синусовый
узел

Ионные каналы клеток
синусового узела

Ингибиторы If - рецепторов

Ивабрадин - замедляет спонтанную диастоли-ческую деполяризацию, не влияет на АД, проведение в АВ-узле и сократительную способность миокарда

Physiol. 2003;284:H676-H682.

* P<0.05 vs Физ. р-р
† P<0.05 vs Кораксан

Продолжительность диастолы определяет степень субэндокардиального кровотока

Физ. р-р

Напряжение стенки ЛЖ (г/cм2)

Ивабрадин (кораксан)

Атенолол

↓ АД
- Не замедляет АВ-проведение
- Не снижает сократительную способность миокарда

Показания:
Стенокардия напряжения – в качестве антиангинального средства при наличии противопоказаний для бета-блокаторов (гипотония, бронхиальная астма, сахарный диабет и др.)

Побочные эффекты:
- фотопсии в течение первых 2-х мес. приема
- брадикардия

миокарда

Код АТХ: C01EB18

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 500 мг или 1000 мг ранолазина

Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ранекса, 2013

Токсины и лекарства
(ATX-II, пиретроид, DPI201-106, и т.д.)

Na+ канал

(Дисфункция инактивирующего механизма)

Belardinelli L, et al. Heart 2006;92(Suppl IV):iv6–iv14. Graphic elaboration.

ДПД: длительность потенциала действия;
ЖТ: желудочковая тахикардия.

al. Clin Res Cardiol 2008;97:222-6.

Ca2+
Избыток

Ранолазин: механизм действия на клеточном уровне

АФК: активные формы кислорода

антагонистов кальция в качестве препаратов первой линии терапии стабильной стенокардии

Если симптомы недостаточно контролируются приемом β-адреноблокаторов или антагонистов кальция, рассмотреть возможность использования их комбинации

Для пациентов, получающих монотерапию β- адреноблокаторами или антагонистами кальция, у которых симптомы не контролируются и применение второго препарата (β- адреноблокаторы или антагонисты кальция) противопоказано или они плохо переносятся, рассмотреть возможность назначения одного из следующих препаратов в качестве дополнительного:
- нитраты пролонгированного действия или
- ивабрадин или
- ранолазин

Рассмотреть возможность реваскуляризации миокарда (коронарное шунтирование [КШ] или чрескожные вмешательства на коронарных артериях [ЧКВ]) у пациентов со стабильной стенокардией, у которых удовлетворительный контроль симптомов не достигается при использовании оптимальной лекарственной терапии

виде энергетических субстратов (в кардиомиоциты)

Глюкоза, лактат

Жиры переносятся по организму в виде хиломикронов и ЛПОНП, из которых под влиянием внеклеточных липаз высвобождаются свободные жирные кислоты (ЖК). В дальнейшем ЖК могут быть депонированы или сразу используются в качестве энергетического субстрата

Метаболизм веществ в организме

кислот (ЖК), поступающих в виде триглицеридов

Одновременено происходит образование АТФ из углеводов (из пирувата и лактата) путем анаэробного гликолиза с последующим включением в цикл Кребса

Метаболические пути находятся в состоянии конкурентных взаимоотношений. Следовательно, если происходит увеличение образования Ацетил-КоА из жирных кислот, автоматически снижается утилизация пирувата в митохондриях

Энергетический обмен в кардиомиоцитах

кардиомиоцита

Наружная мембрана клетки

ЖК в виде триглицеридов)

СЖК - альбумин

Отрицательная регуляция

Положительная
регуляция

Адреналин, АКТГ и др.

Адреналин, норадреналин, АКТГ и др. агенты активизируют внутриклеточ-ные липазы и увеличивают высвобождение СЖК из адипоцитов в кровь

Инсулин подавляет активность липазы и ингибирует выход СЖК из адипоцитов в кровь. Следовательно, резистентность тканей к инсулину потенциирует нарушение метаболизма миокарда

в крови, увеличивается их поступление в кардиомиоциты
2. Образование Ацетил-КоА происходит преимущественно посредством β-окисления, что автоматически тормозит образование Ацетил-КоА из пирувата и лактата
3. Избыточное накопление пирувата и лактата в цитоплазме кардиомиоцитов приводит к накоплению ионов Н+ и снижению рН
4. Для компенсации изменения рН внутриклеточной среды активизируется Na/Н-переносчик, однако при этом образуется избыток ионов Na в цитоплазме
5. Работа Na/К-АТФазы не может удалить достаточное количество ионов Na из клетки (из-за дефицита энергии в условиях ишемии), что приводит к активации обмена Na на Са.

В результате:
развивается перегрузка внутриклеточной среды ионами Са, что способствует нарушению расслабления кардиомиоцитов в диастолу
электролитные нарушения (накопление Са и Na во внутриклеточной среде) могут провоцировать нарушения ритма в условиях ишемии.

ишемии

ЖК

ЖК

ЖК

Лактат

Торможение метаболизма пирувата,
накопление пирувата и лактата
в цитоплазме, снижение рН
(накопление протонов Н+)

Н+

Н+

Н+

Н+

Na+

Na+

Na+

Na+

Ca+

Ca+

Ca+

Ca+

Ca+

действие Ацетил-КоА на активность пируватдегидрогеназы, увеличение метаболизма пирувата
Снижение концентрации пирувата и лактата в цитоплазме миокардиоцитов, уменьшение внутриклеточного ацитоза
Нормализация ионного обмена в клетке
Уменьшается расход АТФ, необходимый для поддержания внутриклеточного ионного гомеостаза и, таким образом, увеличивает уровень АТФ, расходуемый на сократимость миокарда. В результате отмечается повышение порога развития ишемии миокарда и улучшение функции сердца.
Способствует удалению из цитоплазмы ацил-коэнзим А в результате его встраивания в фосфолипиды мембран (дополнительное мембрано-протекторное действие).

Механизм действия триметазидина

Препараты, влияющие на энергетический обмен и
оказывающие цитопротекторное действие:

Доказательной базой подтверждена эффективность цитопротекторного действия преимущественно для триметазидина (предуктала МВ).

β-окисления, снижение
образования ацетил-КоА из ЖК,
активизация метаболизма пирувата,
уменьшение концентрации кислых
продуктов метаболизма в клетке

Нормализация электролитного
состава цитоплазмы

модифицированным высвобождением способствуют оптимизации фармакотерапии и обладают клиническими преимуществами
по терапевтической эффективности
по переносимости и безопасности
по комплаентности больных

ЛФ с модифицированным высвобождением предпочтительны для длительного применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

31%

х 2,8

С мкг/л-1

Фармакокинетическая кривая

Предуктал МВ

Улучшенная фармакокинетика препарата обеспечивает более стабильную концентрацию препарата и 2-х кратный прием в течение суток

al. Am.J.Cardiovasc.Drugs 2005, v. 5 (5), p. 325-329

БТ 2 ЛС

БТ 3 ЛС

БТ 4 ЛС

БТ 5 ЛС

Замена обычных таблеток триметазидина на Предуктал МВ через 3 месяца привела:
к снижению частоты ангинозных приступов – на 78% (на 4 приступа)
к снижению потребности в НТГ – на 75% (на 3,6 таблеток)
повышению комплаентности – до 98%

сегмента S-T, эпизоды безболевой ишемии миокарда)
2. Повышение толерантности к физическим нагрузкам
3. Снижение потребности в нитратах