Гормонотерапия эндометриоза презентация

Содержание

ПЛАН І. Введение; ІІ. Основная часть; А) Основное лечение; Б) Современные методы лечения; ІІІ. Заключение;

Слайд 1 Кафедра: Интернатура и резидентура по акушерству-гинекологии ПРЕЗЕНТАЦИЯ Тема: Гормонотерапия

эндометриоза Выполнила: Серікқызы Л. Факультет: Общая медицина Курс: 6 Группа: 1-1 Алматы 2016 ж.

С.Ж.АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ
ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ

КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д.АСФЕНДИЯРОВА

Слайд 2 ПЛАН
І. Введение;
ІІ. Основная часть;

А) Основное лечение;
Б) Современные методы лечения;
ІІІ. Заключение;
ІV. Литература.

Слайд 3

Введение

Трудности, с которыми врач сталкивается при выборе метода лечения пациенток с эндометриозом, определяются многими факторами:

не изученные до конца этиология и механизмы формирования боли;
отсутствие надежных критериев объективной оценки интенсивности боли;
широкое разнообразие клинических проявлений;
отсутствие высокоспецифичных и высокочувствительных неинвазивных диагностических маркеров;

Слайд 4Трудности при выборе метода лечения эндометриоза
резко негативное влияние на качество жизни

и жизненную продуктивность в целом;
тенденция к вовлечению в патологический процесс окружающих тканей и органов в случае персистирования заболевания;
недостаток доказательных данных, касающихся оценки эффективности медикаментозного лечения по сравнению с плацебо и другими методами лечения;
достаточно ограниченный круг существующих методов лечения.

Слайд 5 Задачи лечения эндометриоза
удаление очага эндометриоза;
уменьшение интенсивности болей;


лечение бесплодия;
предотвращение прогрессирования;
профилактика рецидивов заболевания, что уменьшает необходимость выполнения радикального оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщин.


Слайд 6Учитывая хроническое течение эндометриоза во многих случаях, высокий риск возникновения рецидивов

после хирургического лечения или отмены медикаментозной терапии, лечение должно быть запрограммировано на продолжительный срок.

Современный подход к долгосрочному ведению пациенток с хронической тазовой болью, обусловленной эндометриозом, включает хирургическое лечение и медикаментозную терапию.

Слайд 7При выборе метода медикаментозной терапии эндометриоза необходимо учитывать, что эндометриоз -

заболевание не отдельных органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс, а целого организма, лечение которого требует комплексного воздействия в соответствии с основными этиопатогенетическими механизмами возникновения и развития эндометриоидных имплантатов (повреждение взаимосвязей в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, нарушения иммунного гомеостаза и периферической гемодинамики, повышение секреции простагландинов, воспаление в очаге эндометриоза и окружающих тканях).






Патогенетическое обоснованние медикаментозной терапии эндометриоза

Слайд 8 Лечение больных эндометриозом должно быть строго индивидуальным и

определяться следующими факторами:
1) возрастом пациентки;
2) локализацией и распространенностью патологического процесса;
3) выраженностью клинической картины заболевания (с учетом преобладания конкретных клинических признаков);
4) состоянием преморбидного фона;
5) длительностью течения заболевания;
6) отношением к беременности.

Патогенетическое обоснованние медикаментозной терапии эндометриоза

Слайд 9
аденомиозе
наружном генитальном эндометриозе
при отсутствии кистозных процессов в

яичниках (эндометриоидные кисты)
других опухолевидных образований в малом тазе.

Эмпирическая медикаментозная терапия (без хирургической верификации диагноза) возможна при:

Слайд 10!!!! Следует помнить, что лапароскопия не всегда

необходима перед началом медикаментозной терапии тазовой боли при подозрении на эндометриоз и отсутствии анатомических изменений (за исключением кистозных форм заболевания).
При лечении эндометриоза любые методы медикаментозной терапии нужно использовать в течение 3 мес. при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов, после чего оценивают ее эффективность и в случае необходимости производят замену препарата или выполняют оперативное лечение.

ПРИМЕЧАНИЕ!

Слайд 11Эпидемиология
В целом частота возникновения рецидивов эндометриоза после хирургического лечения через

1–2 года составляет 15– 21%, спустя 5 лет – 36–47%, через 5–7 лет – 50–55%.
Частота рецидивирования эндометриоидных кист яичников в течение 2–5 лет после операции варьирует от 12 до 30%.
Повторные операции на яичнике у женщин с бесплодием должны выполняться строго по показаниям, так как имеются доказательства снижения овариального резерва (уровня антимюллерова гормона) после удаления эндометриоидных кист яичника.

Слайд 12Гормональная терапия
Хотя гормональная терапия не является специфической, ее роль в

комплексном лечении пациенток с эндометриозом трудно переоценить, поскольку она эффективна, достаточно безопасна, служит профилактикой рецидивирования и прогрессирования заболевания, снижает риск выполнения повторного оперативного вмешательства.

Слайд 13ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Показаниями для гормонотерапии являются: - Эндометриоз яичников (эндометриомы не более 4 см) - Аденомиоз - Ретроцервикальный

эндометриоз - Подозрение на эндометриоз болевой синдромом



Утвержден Протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК №23 от 12 декабря 2013 года

Слайд 14В настоящее время гормональная терапия эндометриоза включает: - Препараты первой линии -

комбинированные оральные контрацептивы и прогестины - Препараты второй линии - агонисты гонадолиберинов (ГнРГ), ВМС с левоноргестрелом - Другие препараты – даназол, ингибиторы ароматаз, НПВП и анальгетики


Утвержден Протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК №23 от 12 декабря 2013 года

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Слайд 17 ГОРМОНАЛЬНАЯ

ТЕРАПИЯ
ЭНДОМЕТРИОЗА

Слайд 19Гормональная терапия, способствует сохранению фертильности, повышению работоспособности, социальной активности и качества

жизни женщин. В настоящее время имеются прямые показания к лечению эндометриоза аГн-РГ, антГн-РГ и некоторыми прогестагенами.

Слайд 20Перед назначением гормональной терапии необходимо провести общепринятое обследование
сбор семейного и личного

анамнеза с акцентом на выявление наследственных форм тромбофилий;
гинекологический осмотр;
инструментальные и лабораторные исследования для оценки состояния сердечно-сосудистой системы,
биохимических параметров печени и почек для исключения противопоказаний,
трансвагинальное УЗИ,
УЗИ молочных желез или маммография в завимости от возраста и семейного риска,
ПАП-мазок, уровень онкомаркера СА-125 (по показаниям).
Затем комплекс этих методов обследования следует повторять каждые 12 мес. в течение всего курса гормональной терапии.

Слайд 21!!! Для общего развития
Мазок Папаниколау (Пап-тест, цитологический мазок) – тест,

с помощью которого можно определить предраковые или раковые клетки во влагалище и шейке матки.
- позволяет достаточно эффективно выявлять предраковые изменения эпителия – цервикальные неоплазии различной степени тяжести.
Этот вид исследования является обязательным для женщин старше 30-ти, у тех, у которых обнаруживался вирус папилломы человека высокого онкогенного риска, у которых обнаружены зоны измененного эпителия при кольпоскопии.
Выделяют 5 классов цитологических изменений.

Слайд 22 Среди широкого спектра гормональных препаратов, используемых в клинической практике

для лечения генитального эндометриоза необходимо выделить следующие группы:
1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты (оральные контрацептивы);
2) прогестагены;
3) антиэстрогены;
4) антипрогестины;
5) ингибиторы гонадотропинов;
6) агонисты гонадолиберина.

Слайд 23Противопоказания к применению гормональной терапии

Абсолютные:
Инсульт
Недавно перенесенный инфаркт миокарда
Острые заболевания печени, поджелудочной железы и желчного пузыря
Хроническая печеночная недостаточность
Тромбоэмболические заболевания в анамнезе
Кровянистые выделения неясной этиологии из половых путей
Поливалентная аллергия
Беременность, лактация
Тромбозы
Порфирия


Слайд 24

Относительные

- Непереносимость медикаментов
- Хронические заболевания
( заболевания пищеварительной системы, сахарный диабет, сердечно-сосудистой системы)
- Нарушения функции мочевого пузыря и мочеточников

Противопоказания к применению гормональной терапии

Слайд 25Критерии выбора гормональной терапии
1) Возраст больной. До 35 лет преимущество следует

отдавать прогестинам, затем комбинированным эстроген-прогестиновым препаратам, анаболическим стероидам; применение андрогенов должно быть минимальном.
2) Сопутствующие симптомы и синдромы: гиперполименорея, вирильный синдром, избыточная масса тела
3) Состояние репродуктивной системы: сопутствующие заболевания (молочных желез и др.), при которых могут возникнуть противопоказания к назначению препаратов.
4) Профессию. Изменение голоса (гестагеновые свойства прогестинов)
5) Фоновый гормональный профиль.
6) Активность проявления клинических форм

Слайд 26Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами
Согласно рекомендациям ведущих гинекологических обществ, КОК относят

к препаратам первого выбора (хотя и без одобренных показаний), которые применяют для купирования связанной с эндометриозом тазовой боли у женщин, не имеющих противопоказаний и не планирующих беременность на данный момент времени.
Потенциальными преимуществами КОК являются низкая цена, небольшое количество побочных эффектов и возможность длительного лечения.

Слайд 27
Лечебная эффективность КОК при эндометриозе определяется гестагенным компонентом в составе препаратов,

поэтому при выборе лекарственного средства следует ориентироваться на наличие в препарате прогестагена, способность оказать выраженное антипролиферативное воздействие.

Слайд 29Механизм лечебного действия монофазных ОК связывают с ингибированием синтеза гонадотропин-рилизинг фактора

и, как следствие этих процессов, подавлением циклической секреции ФСГ и ЛГ.
При приеме монофазных ОК подавляется не только синтез ФСГ и ЛГ, но и блокируются их пиковые выбросы, что приводит к формированию ановуляторных циклов.
Яичники на фоне приема ОК уменьшаются в размерах, содержат большое количество атретических фолликулов и характеризуются структурными изменениями, свойственными для пременопаузального периода;
Преобразования в эндометрии характеризуются быстро наступающей регрессией пролиферативных изменений и ранним развитием секреторной трансформации, хотя последняя и неполноценна.

Слайд 30
Трехфазные ОК содержат различные дозы эстрогенов и гестагенов, распределенные в соответствии

с тремя периодами менструального цикла (овуляторный, периовуляторный и секреторный периоды), моделируя, таким образом, изменения в концентрации половых стероидов, характерные для нормального цикла.
Помимо указанных модификаций, ТОК отличает низкое содержание как эстрогенного (30-35 мкг), так и гестагенного (50-150 мкг) компонентов.

Слайд 31Осложнения при приеме КОК

Слайд 32Осложнения при приеме КОК
Наиболее серьезное осложнение при приеме КОК – влияние

на систему гемостаза. Доказано, что экстрогенный компонент КОК активирует свертывающую систему крови, из-за чего повышается риск тромбозов, прежде всего коронарных и церебральных, а также тромбоэмболии.
Кроме этого, при длительном приеме препаратов этой группе могут развиться артериальная гипертензия, субклинические формы сахарного диабета, нарушения функции печени, почек.
Акне, себорея, гирсутизм возможны при применении гестагенов с выраженным андрогенным действием.
Резкое ухудшение зрения – следствие острого тромбоза сетчатки.

Слайд 33Монофазные оральные контрацептивы
Мерсилон (Новинет)*Organon (Gedeon Richter) Дезогестрела 150 мкг и этинилэстрадиола

20 мкг
Фемоден Sсhering AG Гестодена 75 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг
Марвелон (Регулон)Organon (Gedeon Richter)Дезогестрела 150 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг
Минизистон Jenapharm компания группы Schering AGЛевоноргестрела 125 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг
Микрогинон (Ригевидон)Schering AG (Gedeon Richter)Левоноргестрела 150 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг
Диане 35 Schering AGЦипротерона ацетата 2 мг и этинилэстрадиола 35 мкг
Жанин Диеногеста 2 мг и этинилэстрадиола 30 мкг

Слайд 34
Демулен Searle PharmaЭтининодиола диацетата 1 мг и этинилэстрадиола 35 мкг
Нон-Овлон Jenapharm

компания группы Schering AG Норэтистерона ацетата 1 мг и этинилэстрадиола 50 мкг
ОвидонGedeon Richter Левоноргестрела 250 мкг и этинилэстрадиола 50 мкг

Слайд 35Двухфазные комбинированные контрацептивы
Антеовин
Этинилэстрадиол 50 мкг – 11 таблеток

50 мкг – 10 таблеток
Левоноргестрел 50 мкг – 11 таблеток
125 мкг – 10 таблеток

Слайд 36Трехфазные комбинированные контрацептивы
Триквилар (Три Регол)
Этинилэстрадиола


30 мкг – 6 таблеток
40 мкг – 5 таблеток
30 мкг – 10 таблеток
Левоноргестрел
50мкг – 6 таблеток
75 мкг – 5 таблеток
150 мкг – 10 таблеток
Тризистон 6 драже содержат этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 50 мкг; 
Три Мерси 7 таблеток содержат 35 мкг этинилэстрадиола и 50 мкг дезогестрела;

Слайд 37Прогестагены
Прогестагены, или «чистые» гестагены - синтетические соединения, которые по химической структуре

и биомеханизму действия на репродуктивную систему идентичны природному прогестерону.
Среди синтетических прогестагенов выделяют две группы - производные (дериваты) прогестерона и производные 19-нортестестерона.

Слайд 38Согласно рекомендациям ведущих мировых гинекологических обществ, монотерапию прогестагенами (принимаемые внутрь, вводимые

внутримышечно или подкожно) можно рассматривать в качестве терапии первой линии (уровень доказательности Ia).
Во-первых, прогестагены оказывают центральное действие, блокируя гипоталамо-гипофизарно- яичниковую ось и тем самым уменьшая секрецию эстрогенов яичниками.
Во-вторых, они оказывают непосредственное влияние на эндометриоидные очаги, вызывая дифференциацию стромальных клеток (децидуализацию) и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что, в конечном счете, приводит к его атрофии при использовании прогестагенов в непрерывном режиме.
В-третьих, прогестагены активируют фермент 17β-гидростероид-дегидрогеназу типа 2 (17β-ГСД-2), преобразующий эстрадиол в менее активный эстрон.

Слайд 39

Прогестагены оказывают ингибирующее влияние на синтез простагландина E2 (ПГE2), играющего ключевую

роль в патогенезе эндометриоза и способствующего повышению синтеза эстрогенов за счет модулирующего влияния на экспрессию фермента ароматазы.

Прогестагены могут препятствовать рецидивирующей имплантации и росту эндометриоидных гетеротопий путем подавления экспрессии матриксных металопротеаз и угнетения ангиогенеза.

Прогестагены обладают противовоспалительным эффектом, что может снизить восполительную реакцию, наблюдаемую при эндометриозе.

Слайд 40
Терапию прогестагенами необходимо осуществлять в непрерывном режиме и в достаточно высоких

дозах, на фоне которых развивается аменорея.

Такой подход позволяет не только устранить боль, предотвратить развитие новых поражений, но и обеспечить регресс уже имеющихся очагов (уровень доказательности Ib). Естественно следует учитывать противопоказания и побочные явления.

Слайд 41Недостатки прогестагенов
Длительное восстановление фертильности после использования пролонгированных форм
Прорывные кровотечения
Повышение массы тела
Отеки
Неблагоприятные

метаболические реакции (нарушение толерантности к глюкозе, изменение липидного спектра крови).

Минимизировать эти реакции, повысить эффективность можно при использовании внутриматочного введения прогестагенов.

Слайд 43 Формы введения Прогестагенов
В настоящее время для лечения эндометриоза применяют

пероральные прогестагены: медроксипрогестерона ацетат (МПА); (Провера), мегестерола ацетат (Мегейс), норэтистерона ацетат (НЭТА), дидрогестерон (Дюфастон), диеногест (Визанна),
А также парентеральные формы прогестагенов: МПА, вводимых внутримышечно (Депо-провера),
И внутриматочная система с левоноргестрелом (Мирена).

Слайд 44
Рекомендуемые дозы большинства пероральных прогестагенов для лечения эндометриоза достаточно велики, что

не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам (максимальный эффект при минимальной дозе).
В наиболее низкой дозе используют диеногест ( Визанна 2 мг/сут. перорально) и левоноргестрел (внутриматочно в составе системы Мирена 20 мг/сут.).

Слайд 45Пероральные прогестагены
Медроксипрогестерона

ацетат
В ходе прямого сравнения в рандомизированном испытании установлена эффективность МПА – производного 17-гидроксипрогестерона, в отношении купирования боли при эндометриозе сходную с таковой КОК (уровень доказательности Ib).
Однако для лечения эндометриоза МПА при пероральном приеме необходимо применять в достаточно высоких дозах, что может обусловить выраженные побочные эффекты и неблагоприятное влияние на липидный профиль, определяемые его остаточными андрогенными и глюкортикоидными свойствами. Прием прогестагенов – производных 19-нортестостерона в высоких дозах, может способствовать увеличению массы тела, возникновению изменений настроения, депрессии и раздражительности.

Слайд 46

Норэтистерона ацетат
НЭТА относится к производным 19-нортестостерона второго поколения. Недавно в пилотном исследовании продемонстрирована эффективность НЭТА в дозе 2.5 мг/сут в отношении ХТБ, диспареунии, дисменореи и симптомов нарушения деятельности кишечника, однако даже в небольшой дозе прием прогестагенов с остаточными андрогенными свойствами в непрерывном режиме может сопровождаться метаболическими нарушениями, а именно увелечинием веса, дислипидемией, гиперинсулинемией, что способствует повышению атерогенного потенциала крови и риска развития нарушений толерантности к глюкозе (уровень доказательности IIb).

Слайд 47

Дидрогестерон
Дидрогестерон (Дюфастон) при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона. Однако при анализе 7 РКИ было доказано, что непрерывный режим прогестагенов и гестринон одинаково эффективны при лечении болевого синдрома. Циклический режим прогестагенов (дидрогестерон 40–60 мг в течение 6–18 мес.) не эффективен по отношению к плацебо.

Слайд 48

Диеногест

Диеногест (Визанна) относится к прогестагенам четвертого поколения, сочетая в себе свойства как производных 19-нортестостерона, так и производных прогестерона.
Как производное 19-нортестостерона он характеризуется высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, мощным прогестагенным воздействием на эндометрий, относительно коротким периодом полу- выведения (примерно 9–11 ч) и высокой биоступностью (приблизительно 90%), что снижает риск кумуляции при ежедневном приеме.
Как производному прогестерона диеногесту свойственна хорошая переносимость, отсутствие негативных метаболических и сосудистых эффектов, что является хорошей основой для проведения длительного лечения.

Слайд 49
Диеногест оказывает антипролиферативное, антиангиогенное, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие и вызывает прямое ингибирование

внутриядерного фактора каппа В (NFkB), играющего ключевую роль в процессах воспаления и неоангиогенеза.

Слайд 50Достоинство Диеногеста
особый механизм блокады

овуляции

апоптоз гранулезных клеток
растущего фолликула

слабый центральный эффект (ингибирование уровня ФСГ и ЛГ)

умеренное снижение продукции эстрадиола
уровень которого находится в пределах терапевтического окна, позволяющего избежать развития симптомов эстрогенного дефицита при сохранении выраженного антипролиферативного эффекта.




Слайд 51Парентеральные прогестагены
Депо медроксипрогестерона ацетата

В двух РКИ

эффективность депонированных форм прогестагенов при лечении боли, связанной с эндометриозом, была сопоставима с таковой аГн-РГ в отношении дисменореи, диспареунии и ХТБ.
За 6-месячный период исследования и далее в течение 12 мес. наблюдения эффект депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) при его введении под кожу был эквивалентен таковому лепролида ацетата в отношении купирования боли (уровень доказательности Ib).
Главным недостатком этой терапии являются длительные и обильные кровотечения прорыва, с трудом поддающиеся коррекции, так как эффект прогестагена не может быть быстро и полностью нивелирован.

Слайд 52Мирена
Левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система
Левоноргестрел выделяющая внутриматочная система (Мирена) является еще одним

приемлемым методом лечения эндометриоза/аденомиоза у женщин, не планирующих беременность.
Доказана эффективность Мирены при различных формах эндометриоза благодаря выраженному антиэстрогенному антипролиферативному действию левоноргестрела – производного 19-нортестостерона.
Ежедневное поступление 20 мкг левоноргестрела в полость матки без подавления овуляции приводит к атрофии эутопического и эктопического эндометрия, уменьшению кровопотери во время менструации и развитию аменореи у части пациенток (уровень доказательности Ib).
Длительность использования Мирены составляет 5 лет, после чего можно продолжить лечение, введя новую систему.


Слайд 53Мирена купирует дисменорею, тазовую боль, а также обеспечивает лечение ректовагинального эндометриоза,

что в ряде случаев позволяет избежать оперативного вмешательства и сохранить фертильность у женщин репродуктивного возраста (уровень доказательности IIa). Побочные эффекты схожи с таковыми при непрерывном режиме использования других прогестагенов.

Мирена

Слайд 55Производные 19-нортестостерона
Производные этой группы являются составляющими многих комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (оральных

контрацептивов).
Появлению непосредственно 19-нортестостерона предшествует извлечение из структуры тестостерона метальной группы (между кольцом А и В) и введение в нее этинильной группы в положение 17-а; вследствие этого вновь образованное соединение значительно теряет андрогенную активность, но приобретает свойства анаболических стероидов, а в некоторых случаях и эстрогенов.

Слайд 56Норгестрел
Норгестрел, как синтетический прогестаген, характеризуется идентичностью химической структуры с дериватами 19-нортестостерона.


Молекулярная масса норгестрела близка к таковой прогестерона, однако, в отличие от природного гормона, его синтетический аналог во много раз активнее. Высокая активность норгестрела объясняется его преимущественной локализацией в тканях-мишеней, в которых происходит блокировка препаратом эстроген-связывающих рецепторов.

Слайд 57Прогестагены подавляют продукцию лютеинизирующего гормона, не влияя на уровень фолликулостимулирующего гонадотропина.


В то же время, считается, что синтетические гестагены действуют не непосредственно на аденогипофиз, а управляют продукцией гипоталамусом рилизинг-факторов.

Слайд 58Препараты производных 19-нортестостерона
Международное наименование - dydrogesteron.
Состав и форма выпуска. Активное вещество

дидрогестерон.
Таблетки 0.005 г, 0.02 г.
Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва».
Производитель - Дуфастон (Duphaston), SOLVAY PHARMADUPHAR,
Нидерланды

Слайд 59Международное наименование - linestrenol.
Состав и форма выпуска. Активное вещество линестренол.

Таблетки 0.005 г.
Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва», изменение либидо, тошнота, диарея, головная боль, головокружение, увеличение массы тела; реже - нервозность, депрессия, потливость, акне, себорея, гирстугизм, снижение функциональных проб печени, изменение спектра липопротеинов, отеки, повышение свертываемости крови.
Производитель - Оргаметрил (Orgametrit), ORGANON, Нидерланды; Экслютон (Exluton), ORGANON, Нидерланды;

Препараты производных 19-нортестостерона

Слайд 60
Международное наименование - norethisteron.
Состав и форма выпуска. Активное вещество норэтистерона

ацетат. Таблетки, драже 0.005 г.
Побочное действие - маточное кровотечение, тошнота, рвота, периферические отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, аллергические реакции в виде кожных проявлений.
Производитель – Норколут.

Слайд 61Дозирование
Доза прогестагенов, необходимая для лечения эндометриоза зависит от типа лекарственного вещества

и тяжести патологического процесса.
Так, дидрогестерон, линестренол, норэтистерона ацетат назначают по 5-10 мг/сутки с 5 по 25 день или с 16 по 25 день менструального цикла; оптимальная доза медроксипрогестерона ацетата - 30-50 мг/сутки при пероральном приеме или внутримышечно - 150 мг депонированного вещества каждые 2 нед.

Слайд 63Агонисты (аналоги) ГнРГ
Агонисты ГнРГ изначально создавались как лекарственные средства, обладающие большей

активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Эндогенный гонадолиберин синтезируется в гипоталамусе и в пульсирующем режиме с интервалом 90 мин поступает в гипофиз.

Слайд 64
Этот «рилизинг-фактор» имеет выраженную специфичность и взаимодействует преимущественно с соответствующими рецепторами

передней доли гипофиза и лишь с незначительным количеством других белков.
В свою очередь синтетические аналоги гонадолиберина обладают в сотни раз большим сродством к эндогенным рецепторам благодаря замене нескольких аминокислот в их структуре.
Вследствие этого передняя доля гипофиза как бы лишается чувствительности к пульсирующему ритму естественного (эндогенного) нейротрансмиттера. 

Слайд 65Агонисты (аналоги) ГнРГ
Первый а-ГнРГ (лепрорелин ацетат) был синтезирован в 1974 г.,

а в настоящее время уже синтезировано более 3000 препаратов.
Их биологическая активность превышает активность естественного ГнРГ в 50-100 раз.

Слайд 66МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ А-ГНРГ

Состоит из двух фаз.
В начале введения препарата по принципу прямой регуляции в аденогипофизе происходит значительное усиление секреции ФСГ (в 2 раза и более по сравнению с исходным содержанием в плазме крови).

Увеличение уровня Гн ведет к возрастанию секреции Е2 яичниками, которая достигает максимума примерно через 24 ч после первоначального введения а-ГнРГ. Это так называемая фаза активации.


Слайд 67МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ А-ГНРГ
При продолжающемся введении препарата происходит потеря функциональной активности связанных

а-ГнРГ рецепторов на поверхности клеток аденогипофиза, и рецепторы теряют способность отвечать на секреторные сигналы.


Вследствие падения уровня Гн в крови возникает блокада функциональной активности яичников, сопровождающаяся резким снижением концентрации Е2 в крови – фаза «десенситизации».


Слайд 68МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ А-ГНРГ
Подавление функциональной активности аденогипофиза – полностью обратимый процесс. После

прекращения и окончания действия а-ГнРГ спонтанная гипофизарная и яичниковая секреторная активности быстро восстанавливаются.

Слайд 69В результате выключения функции яичников на фоне снижения содержания всех фракций

стероидных гормонов в организме формируется состояние «псевдоменопаузы».


Слизистая оболочка тела матки прекращает пролиферативный процесс


Слайд 70
Состояние эндометрия на фоне агонистов ГнРГ

1. Атрофия либо

резко выраженная гипоплазия с отсутствием пролиферативной активности желез, сходные процессы протекают и в эндометриоидных имплантах.

2. Под влинянием аГнРГ в эндометриоидных гетеротопиях активизируются процессы апоптоза.

Слайд 71
Комплексное воздействие на органы репродуктивной системы приводит к состоянию «медикаментозной псевдоменопаузы»

и атрофии эндометрия, эктопических эндометриальных желез и стромы, что в итоге способствует устранению болевого симптома и уменьшению распространенности.

! Агонисты ГнРГ по праву считаются одним из наиболее эффективных и безопасных методов лечения эндометриоза.

Слайд 72В клинической практике используются депо-формы гозерелина (3,6 мг) лейпролерина (3,75 мг),

трипторелина (3,75 мг), бусерилина (3,75 мг).
Все агонисты рекомендуется вводить в один из первых пяти дней МЦ, но допустимо и введение перед менструацией, если есть абсолютная уверенность в отсутствии беременности.
Гозерелин и трипторелин назначают подкожно, бусерелин – внутримышечно, для лейпрорелина («Люкрин депо») допустимы обе формы введения.
Краткость введения – каждые 28 дней, для люкрина – каждые 28-30 дней.

Слайд 73
Агонисты ГнРГ назначают перед оперативным лечением для подавления роста эндометриоидных имплантов,

что позволяет выполнять щадящие хирургические вмешательства и сохранять детородную функцию. А также после операций для профилактики и рецидива заболевания.

В лечении бесплодия, ассоциированного эндометриозом, агонисты ГнРГ демонстрируют эффективность: частота наступления беременности после комбинированного (хирургического и гормонального) лечения состовляет 24-52%.

Слайд 74
Агонисты ГнРГ могут рекомендоваться для эмпирического применения при хронической тазовой боли

женщинам с подозрением на эндометриоз. Эффект оценивается через 3 месяца, если положительный, терапия продолжается до 6-12-ти месяцев.

Слайд 75Преимущества терапии
Отсутствие прогестагенных и андрогенных эффектов, и негативного влияния на

липидный спектр крови
Дополнительный лечебный эффект при миоме матки, СПКЯ, мастопатии.
Не развиваются дислипидемия, повышение свертываемости крови, и любые заболевания/состояния, ассоциированных с риском тромбоза и тромбоэмболических осложнений.

Слайд 76Недостатки терапии
Гипоэстрогения, индуцированная приемом агонистов ГнРГ – основа для ряда побочных

эффектов:
Приливы жара, головная боль, повышенная утомляемость, бессоница, депрессия, потливость, сухость влагалища, ослабление либидо, снижение минеральной плотности костной ткани, ведущее к остеопении и остеопорозу.

Слайд 77
В связи с этим, перед назначением аГнРГ женщинам из группы риска

развития остеопороза целесообразно проведение денситометрии. По этой причине не следует использовать аГнРГ для лечения эндометриоза у пациенток в подростковом возрасте.

При возникновении гипоэстрогенных эффектов, за редким исключением не требуется отменять препарат, однако появляется необходимость в дополнительном назначении так называемой возвратной («add-back», терапия «прикрытия») терапии, желательно натуральными эстрогенами в комбинации с прогестагенами, в качестве заместительной гормональной терапии.

Слайд 78
Варианты лекарственных препаратов в терапии «прикрытия»:

монотерапия прогестинами,
прогестины и органические

бисфосфонаты,
низкие дозы прогестинов и эстрогенов,
тиболон,
паратиреоидный гормон в пульсирующем режиме. 

Слайд 79В качестве препарата для терапии «прикрытия» часто используется тиболон, прогестаген с

комбинированным эстрогенным, прогестагенным и андрогенным действием.
В качестве препарата для терапии «прикрытия» рассматриваются препараты, содержащие 0,625 мг конъюгированных эстрогенов или 2 мг аналогов натурального эстрадиола.
У молодых женщин, не имеющих противопоказаний к приему этинилэстрадиола, для терапии прикрытия можно использовать КОК.

Слайд 80Примечание!!!
Проведение длительных курсов терапии аГнРГ и повторного хирургического лечения может способствовать

снижению овариального резерва и развитию преждевременной/ранней менопаузы, а значит, возникновению риска для здоровья, связанного с дефицитом эстрогенов. В связи с этим может потребоваться назначение заместительной гормональной терапии, как и после радикального хирургического лечения (гистерэктомия, тем более с двусторонней овариэктомией), особенно у женщин молодого возраста.

Слайд 83Аналоги ГнРГ

Слайд 84Антагонисты ГнРГ
Антагонисты ГнРГ были получены одновременно, в 1972 г., однако внедрение

ант-ГнРГ в клиническую практику началось значительно позже.
Антагонисты ГнРГ первого поколения обладали не  достаточно выраженным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения, вызывали аллергические реакции и были плохо растворимы.



Слайд 85Только третье поколение ант-ГнРГ оказалось лишенным этих недостатков.
Современные ант-ГнРГ имеют

превосходные показатели по степени подавления пиковой секреции ЛГ и при этом низкий анафилактогенный потенциал
В настоящее время в США и европейских странах зарегистрированы два ант-ГнРГ — ганиреликс и цетрореликс.

Слайд 86
Механизм действия антагонистов ГнРГ практически противоположен действию агонистов.
После введения ант-ГнРГ

непосредственно конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ в гипофизе.
Активации рецепторов при этом не происходит и количество рецепторов ГнРГ в гипофизе не снижается.
В отличие от агонистов ГнРГ антагонист действует немедленно (снижение уровня ЛГ наблюдается уже через несколько часов) и прочно связывается с рецептором ГнРГ, не вызывая его активации.
Благодаря удачной химической формуле рецептор-связывающая активность ганиреликса превосходит активность природного ГнРГ в 9 раз.

Слайд 87Сравнение агонистов ГнРГ и антагонистов ГнРГ

Слайд 88Антигонадотропины
К этой группе относят производные 17-этинилтестостерона.
ДАНАЗОЛ

Слайд 89Даназол

Подавляет выброс гонадотропных гормонов гипофиза

Блокирует рецепторы эстрадиола в яичниках

Взаимодействует с

рецепторами андрогенов, прогестерона, глюкокортикоидов, глобулин связывающим кортикостероидом

Ингибирует стероидогенез в яичниках и надпочечниках

Повышает уровень свободного тестостерона в крови

Индицируя ГИПОЭСТРОГЕННОЕ и ГИПЕРАНДРОГЕННОЕ состояние

Торможение роста эндометриоидных гетеротопий







Слайд 90
Даназол назначается орально по 400-600 мг/сутки в течение 6-ти и более

месяцев.
Значительное уменьшение клинических проявлений эндометриоза наступает у 43-73% женщин уже с первого месяца приема даназола. Рецидив в 10-60% случаев.
Менструальный цикл восстанавливается примерно через 4 нед. после прекращения лечения.

Слайд 91Побочные эффекты Антигонадотропинов
Высокая андрогенная активность антигонадотропинов обуславливает ряд побочных эффектов,


- негативное влияние на жировой и углеводный обмен
- прибавка массы тела
- отеки
- уменьшение молочных желез
- гирсутизм
- другие проявления андрогензависимых дермопатий (акне, себорея)
- головные боли, приливы, снижение либидо.

Слайд 92ЧАСТОТА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ДАНАЗОЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ

Слайд 93 Фармацевтическая информация

Международное наименование - danazol.
Состав

и форма выпуска. Активное вещество - даназол. Капсулы 0.1 г, 0.2г.
Производитель - Дановал (Danovat), KRKA, Словения;
Даноген{Danogen), CIPLA, Индия;
Данол (Danol), STERLING-WINTHROP,Великобритания;
Данатрол (Danatrol), MAGGIONIWINTHROP,Италия;
Уинобанин(Uinobапіп), WINTHROP, Австрия.

Слайд 94Рекомендации относительно гормональной терапии следующие:
• КОК и монотерапию пероральными прогестагенами, применяемыми

в непрерывном режиме, следует рассматривать в качестве первого этапа лечения при подозрении на наружный генитальный эндометриоз, отсутствие 40 кистозных форм и аденомиозе ( уровень доказательности Iа);
• аГнРГ или ЛНГ-ВМС следует считать терапией второго этапа (уровень доказательности Iа);
• монотерапию аГнРГ можно проводить в течение не более 6 мес., для более длительного использования – только в комбинации с «возвратной» гормонотерапией.

Слайд 95ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ
Благодаря установлению роли повышенной ароматазной активности в патогенезе эндометриоза была

предпринята попытка использовать ингибиторы ароматаз (ИА), например аримидекса, в комплексном лечении стойких рецидивирующих форм эндометриоза.
Сложность использования ИА при лечении молодых женщин состоит в том, что перед их применением должна быть выключена функция яичников, поэтому эти препараты больше подходят для лечения женщин в постменопаузе.

Слайд 96
Поскольку ИА дополнительно ингибируют синтез эстрогенов в яичниках и жировой ткани,

у женщин репродуктивного возраста это неизбежно приведет к увеличению уровня ФСГ и образованию фолликулярных кист яичника.
Другая проблема длительной терапии ИА – потеря костной массы, поэтому при лечении молодых женщин ИА необходимо применять в комбинации с препаратами, вызывающими супрессию ФСГ, такими как КОК или прогестагены, что, однако, повышает стоимость лечения.

Слайд 98 АНТИЭСТРОГЕНЫ
Антиэстрогены в зависимости от

механизмов своего влияния могут быть подразделены на три класса:
1. Избирательные (селективные) модуляторы рецепторов эстрогена (Тамоксифен, Кломифен, Торемифен) - применяются после курса
2. Ингибиторы ароматазы (Анастрозол, Летрозол) - применяются на курсе
3. Другие антиэстрогенные субстанции.

Слайд 99ТАМОКСИФЕН
Нестероидное соединение, обладающее агонистическим и антагонистическим действием по отношению к эстрогенам.


Антиэстрогенный эффект тамоксифена связывают с блокированием препаратом эстроген-зависимых рецепторов в клетках-мишенях, а также с подавлением синтеза простагландинов, отвечающих за рост и созревание фолликулов.
Тамоксифен применяют, главным образом, для лечения рака и предрака молочных желез, гиперпластических процессов яичников.

Слайд 100
В литературе имеются единичные упоминания об использовании этого препарата для терапии

эндометриоза.
Согласно опубликованным данным, терапия тамоксифеном (10 мг х 2/сутки в течении 6 мес) способствует полной ремиссии симптомов и восстановлению овуляторных циклов.

Слайд 102
Фармацевтическая информация:

Международное наименование - tamoxifen
Состав

и форма выпуска. Активное вещество тамоксифен.
Таблетки 0.01 г, 0.02 г, 0.03 г, 0.04 г
Побочное действие - боль в костях и очагах поражения, тошнота, рвота, повышение температуры тела, зуд в области гениталий, алопеция, отечность, маточные кровотечения.

Слайд 103
АНТИПРОГЕСТИНЫ
В 1981 году D. Philibert и со авт. (1981) сообщили

о синтезированном ими соединении, которое обладало свойством антагониста по отношению к прогестероновым рецепторам.
Этот антипрогестин был обозначен авторами как RU 38486. Позднее, этот номер был сокращен до RU 486, и теперь соединение имеет название Мифепристон.

Слайд 104ГЕСТРИНОН
Синтетический стероид, по химической структуре идентичен природным стероидам, 19-норстероид.
Гестринон -

норстероид «третьего поколения» - обладает не только антигестагенным, но и антиэстрогенным, антигонадотропным и антиандрогенным действием.

Слайд 105


1. Антипрогестероновый эффект гестринона заключается в блокаде взаимосвязей между эндогенным прогестероном

и прогестерон-связывающими рецепторами в тканях, так как воздействие его осуществляется преимущественно через рецепторы к прогестерону, в которых и осуществляется блокада - т.е., гестринон обладает прямым антипрогестероновым эффектом.

Гестринон

Прогестерон
Рецептор


Слайд 106 2. На периферическом уровне гестринон подавляет рост фолликулов,

что, естественно, приводит к угнетению синтеза эстрогенов.
В отношении андроген-связывающих рецепторов гестринон выступает как агонист, нарушая взаимодействие в системе андрогены - рецепторы.

Слайд 107
3. Как антигонадотропин гестринон подавляет пиковые секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов,

однако среднее содержание этих гормонов на протяжении менструального цикла не изменяется.

Слайд 108
Таким образом, гестринон полностью блокирует стимуляцию эндометрия и эндометриоподобных структур, вызывая

в них атрофические процессы и, как следствие их, псевдоменопаузу.

При применении гестринона в дозе 2.5 мг х 2 раза в неделю уровень эстрадиола в плазме периферической крови снижается почти вдвое, прогестерона - на 70%, тестостерона и андростенедиона - соответственно на 40% и 50%.

Слайд 109
Восстановление менструальной функции после отмены гестринона наблюдается уже через 29-39 дней,

так как на фоне приема препарата не нарушается базальная секреция ФСГ и ЛГ.

Слайд 110 Оптимальная доза гестринона при лечении наружного генитального

эндометриоза составляет 2.5мг х 2 раза в нед, так как увеличение дозы приводит к повышению частоты побочных эффектов, среди которых выделяют три типа:

1) андрогенного характера - акне, себорея, прибавка в массе, гирсутизм, изменение тембра голоса;
2) гипоэстрогенные воздействия - изменение объема молочных желез, приливы, пигментация кожи;
3) общего характера - головная боль, тошнота, судороги в ногах.

Слайд 111
Фармацевтическая информация

Международное

наименование - gestrinon.
Состав и форма выпуска. Активное вещество гестринон. Капсулы 0.0025 г.
Производитель - Неместран (Nemestran), ROUSSEL UCLAF,Франция.

После 2 мес. лечения дисменорея и диспареуния купируются у 55–60% больных, после 4 мес. – у 75–100%. Однако по некоторым данным, через 18 мес. после окончания курса лечения неместраном болевой синдром рецидивирует у 57% больных.

Слайд 112 Адьювантные методы терапии эндометриоза Нестероидные противовоспалительные препараты
В течение многих десятилетий

нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко использовали для лечения боли, связанной с эндометриозом, особенно, дисменореи, однако их эффективность была оценена только в нескольких РКИ, в которые не выявлено статистически значимых различий в степени купирования боли между этими препаратами и плацебо.

Слайд 113
Данная группа препаратов оказывает противовосполительное, анальгезирующее действие.
Препараты назначаются орально или

в виде ректальных свечей.
Используется ибупрофен, диклофенак, напросин в средних терапевтических дозах 2-3 раза в сутки при болях.

Слайд 114
Тканевая антипролиферативная терапия проводится с помощью лекарственных препаратов или биологически активных

добавок (БАД), способных вмешиваться в процессы пролиферации и апоптоза на уровне клеток.
К ним относятся Индинол и Эпигаллат, которые назначаются 6-месячным курсом по 2 капсулы каждого препарата 2 раза в сутки.
Они эндометриозе могут назначаться в комплексе с любыми видами гормональной терапии, а также в виде монолечения, когда гормональные препараты противопоказаны, или плохо переносятся, или пациентка категорически отказывается от их применения.

Слайд 115Коррекция иммунных нарушений
Современные представления о характере иммунных нарушений при эндометриозе диктуют

необходимость включения в комплекс лечебных мероприятий иммуномодуляторов - средств, стимулирующих (нормализующих) иммунные реакции.
Действие этих веществ должно быть направлено не на подавление иммунитета, а на его коррекцию.

Слайд 116
Перечисленным выше требованиям полностью отвечает производное метилксантина - пентоксифиллин.
Механизм фармакологического

действия пентоксифиллина многообразен: препарат обладает сосудорасширяющим эффектом, способствует улучшению снабжения тканей кислородом, ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает накопление в тканях циклического АМФ, тормозит агрегацию тромбоцитов и уменьшает вязкость крови.

Слайд 117Применение иммуномодуляторов (пентоксифиллин, препараты тимуса - тактивин, тималин; левизол) в комплексе

терапии больных генитальным эндометриозом позволяет не только скоррелировать повреждения иммунного гомеостаза (так применение левамизола способствует снижению уровня иммунных комплексов к тканям яичника и эндометрия и, вследствие этого восстановлению овуляции и имплантации оплодотворенной яйцеклетки), но и уменьшить выраженность клинической симптоматики патологического процесса болевого синдрома, различных аллергических реакций, нарушений менструальной функции.

Слайд 118
Следует отметить, что в ряде случаев большие дозы иммуномодуляторов, в частности

левамизола, могут оказывать иммуносупрессорное воздействие. Поэтому для терапии эндометриоза целесообразно использывать не высокие дозы препаратов короткими прерывистыми курсами (средня продолжительность курса иммунокоррегирующего лечения составляет 3-5 дней).

Слайд 119Неспецифическая адаптационная терапия
Седативные препараты.
Витамины.
Антиоксиданты.
Препараты, поддерживающие функцию поджелудочной железы и печени.
Препараты, ингибирующие

синтез простагландинов.
Физиотерапия:
магнитотерапия;
лазеротерапия;
электрофорез;
Бальнеотерапия
радоновые ванны;
жемчужные ванны;

Слайд 120Утвержден Протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК №23 от 12

декабря 2013 года

- КОК низкодозированные с выраженным антипролиферативным эффектом в непрерывном или циклическом режиме можно рассматривать как первая линия препаратов (I-A) - Диеногест 2мг в непрерывном режиме не менее 6 месяцев также можно отнести к препаратам первой линии (I-A) - Агонисты ГнРГ в сочетании с addback терапией и ВМС с левоноргестрелом относятся ко второй линии препаратов (I-A) - При назначении агонистов ГнРГ в сочетании с addback терапией рекомендуется 6-месячный и более длительный курс (I-A) - До улучшения самочувствия в процессе хирургического или медикаментозного лечения с обезболивающей целью возможно применение нестероидных противовоспалительных препаратов (III-A) - При направлении на ЭКО пациентов с подтвержденным эндометриозом назначение агонистов ГнРГ с addback терапией от 3 до 6 месяцев перед ЭКО значительно улучшает результаты ЭКО (I)

Слайд 121 Эстроген-гестагенные препараты (так называемые оральные контрацептивы). Используются монофазные высокодозированные препараты

с высоким содержанием гормонов, в основном – гестагенов.
ригевидон;
нон-овлон;
Чистые гестагены:
17-ОПК;
дюфастон;
норколут;
депо-провера;
Антиэстрогены – тамоксифен;
Антипрогестины – дистренон;
Ингибиторы гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинезирующего гормонов):
данозол;
дановал;
Агонисты рилизинг-гормонов:
золадекс;
бусирилин;

Слайд 123Заключение
Согласно утверждению экспертов Американского общества по репродуктивной медицине (ASRM), эндометриоз, сопровождающийся

бесплодием, следует рассматривать как заболевание, при котором необходимо разрабатывать план долговременного ведения пациентки с использованием медикаментозного лечения (по показаниям) для исключения повторных оперативных вмешательств.
До настоящего времени ни одна из предложенных стратегий лечения эндометриоза не привела к его полному излечению и не позволила избежать рецидивов, что обусловлено множественными полисистемными нарушениями, лежащими в основе его этиопатогенеза. В некоторых случаях единственным методом лечения эндометриоза может быть полная хирургическая ликвидация очага.

Слайд 124 Литература
1. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз.

Клинические и теоретические аспекты. «Медицина», Москва, 2003,
2. Гасанова С.Х., Минасян Л.С., Зайдиева Я.З. и др. Низкодозированная непрерывная гормонотерапия: характеристика эндометрия и профиль кровотечений // Акуш. и гин. – 2007. – № 4.
3.Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация, Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. Москва, 2013.
4. Клинический протокол (Эндометриоз) МЗ РК №23 от 12 декабря 2013 года

Похожие презентации

Введение в изучение органических лекарственных средств 745
Скрининг на носительство моногенных наследственных заболеваний на этапе прегравидарной подготовки 498
Клинический случай. Инфекционные болезни у детей 500
Салдары, асқынулары, өлім себептері 404
Рассеянный склероз 355
Современные клинические рекомендации по фармакотерапии ИБС 551

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.

Для правообладателей

Яндекс.Метрика