Убиквитин и его значение в онкологии презентация

распространённых белков в природе. Он синтезируется во всех эукариотических клетках — от дрожжей до человека, а у человека — от клеток кожи до нейронов.

(А), а также его третичная структура, т.е. упаковка отдельных участков цепи (Б). Он содержит одно спиральное образование (альфа-спираль) и четыре плоских ленты (бета-структуры).

1980 году был открыт удивительный и неожиданный феномен — убиквитин является молекулярной «меткой смерти»!

Им метятся клеточные белки, которые по той или иной причине направляются на деградацию в специальные клеточные органеллы — протеасомы.

вид сбоку

вид сверху

Ирвин Розе (Irwin Rose) в 2004 году получили Нобелевскую премию по химии, показав, что именно присоединение убиквитина к белкам вызывает их разрушение.

Irwin Rose

Avram Hershko

Aaron Ciechanover

сложен — в нем принимает участие комплекс из трёх ферментов, которые называются довольно тривиально — Е1, Е2 и Е3.
Е3 распознает белок, который нужно пометить; Е1 активирует мономер убиквитина; наконец, фермент Е2 соединяет активированный убиквитин с белком. В таком виде меченый белок может быть узнан протеасомой — белковым «шредером».

энергозависимый процесс, и для активации убиквитина используется молекула АТФ. Е1 «передаёт» активированный убиквитин ферменту Е2. Последний узнаёт и связывает фермент Е3 — убиквитин-лигазу, которая специфически распознаёт белки-субстраты. В результате совместного действия Е2 и Е3 происходит модификация субстрата молекулой убиквитина. Дальше цикл повторяется, и полимер убиквитина «вырастает» до необходимого размера. Интересно, что число разновидностей ферментов групп Е1 и Е2 в клетке — не больше десятка, тогда как Е3 — самая гетерогенная группа ферментов, и включает в себя несколько сотен разных белков. Это говорит о том, что Е1 и Е2 — консервативные и неспецифичные ферменты, тогда как группа Е3 отвечает за специфичность действия комплекса, распознавая множество конкретных субстратов.

а их полимер (т. е. молекула типа убиквитин — убиквитин — убиквитин -...-убиквитин). Потом обнаружилось, что есть два типа полимеров убиквитина, различающиеся по типу сшивки. Она может происходить через боковые цепи или 48-го, или 63-го остатка лизина.

 Ленточная модель мономера убиквитина (жёлтым цветом показаны 7 боковых цепей лизина)

Она может происходить через боковые цепи или 48-го, или 63-го остатка лизина. И оказалось, что «смертельный» для белков полиубиквитин — это только один тип полимера, сшиваемый через 48-й лизиновый остаток(Ub-48).

Полимер убиквитина-63 (в котором мономеры сшиты между собой через 63-й остаток (Ub-63)) оказался намного более интересным. Он выполняет множественные регуляторные функции — активацию или ингибирование активности белков, участвует в их транспорте или процессинге, но никак не деградации. 

определяются пространственным строением этих полимеров, разным для различных вариантов межмолекулярной сшивки.

в зародыше, уничтожая опасные белки.
По этой причине Шведская академия наук заявила, что это открытие в будущем «даст возможность побороть рак: знания химических механизмов помогут создать нужные лекарства».

рака и ряда других болезней путeм уничтожения определенного белка введением протеасомных стимуляторов. В других случаях, уменьшать или увеличивать содержание того или иного белка в дефектной или больной клетке.

понимании механизма убиквитиновой защиты.
В 2004 г. в США было начато производство первого такого препарата – антиракового средства Velcade. Другое реализованное применение – создан надежный тест на бесплодие мужчин, использующий анализ на присутствие убиквитина.

Образование злокачественных образований или ослабление иммунной системы клетки так или иначе связаны с нарушением убиквитиновой защиты клетки от нежелательных белков. Процессы ненормального или неправильного расщепления белков приводят ко многим заболеваниям (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, некоторые онкологические заболевания), а также связаны с процессами старения организма. Изученный механизм убиквитиновой защиты открывает возможность поиска различных воздействий на этот механизм с тем, чтобы запускать его в нужную сторону. Очевидно, что затормозить действие убиквитина можно, например, снизив концентрацию АТФ, поставляющего энергию, необходимую для протекания процесса. Возможны и другие способы воздействия на процесс.