Опыт внедрения фармакогенетического тестирования в практическую медицину: на ошибках учимся? презентация

Д.А.

Кафедра клинической фармакологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Центр клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития
(зав. и директор- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.),

году по инициативе академика РАМН В.Г. Кукеса, координатор- к.б.н. И.В. Игнатьев
с 2008 по 2010 год находилась на базе ГКБ№36 г. Москвы
с 2010 года- на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы
с 2010 года выделена в сектор клинической фармакогенетики и персонализированной медицины (начальник- д.м.н. Сычев Д.А., в.н.с., к.б.н. Казаков Р.Е., н.с. Чикало А.О., м.н.с. Исмагилов Т.Д., м.н.с. Муслимова О.В.)

почек

Совместно применяемые ЛС и БАД

Особенности питания

Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики

50%

50%

и
молекул-мишеней

Изучение активности ферментов биотранс-
Формации и транспортеров

тестирования

клинических ситуациях:

Безальтернативное ЛС
ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций
При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.)
ЛС с узкой терапевтической широтой

Кукес В.Г., 2000

Пациент из группы риска развития неблагоприятных побочных реакций
С наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции

КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС?

КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПАЦИЕНТ?

между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).
Выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции
Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.
Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.
Фармакогенетический тест должен быть доступным для врачей (а врачи должны быть компетентны) и пациентов.
Фармакогенетическое тестирование должно быть регламентировано в стандартах (включая МЭС), «гайдах» и т.д.

Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)

(1)

непрямые антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1)
клопидогрел / празугрел (CYP2C19)
антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение полиморфизмов гена CYP2D6)
изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена NAT2)
оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» в гене V фактора свертывания)
кодеин (CYP2D6)
целекоксиб (CYP2C9)
аторвастатин (рецепторы LDL)
атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6)
вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19)
карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502)

(Г-6-ФДГ)
иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1)
капецитабин (DPD)
иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид, ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани)

Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции (2011) (1)

(ретроспек-тивные исследова-ния)

Изучение частот аллелей и генотипов в российской популяции

Разработка алгоритмов выбора ЛС / дозиро-вания ЛС

Оценка клиничес-ких пре-имуществ в т.ч. ФЭ анализ

Оценка доступности ФГ теста для врачей и пациентов

Непрямые
антикоагулянты:
НЛР, дозы, ФК /
CYP2C9, VKORC1
2003-2011

Антидепрессанты,
нейролептики:
НЛР, ФК / CYP2D6
2003-2009

БАБ (ХСН, ИБС):
НЛР, дозы, ФК /
CYP2D6
2003-2009

Дигоксин:
НЛР, ФК / MDR1
2003-2007

Фексофенадин:
НЛР, ФК / MDR1
2004-2005

(ретроспек-тивные исследова-ния)

Изучение частот аллелей и генотипов в российской популяции

Разработка алгоритмов выбора ЛС / дозиро-вания ЛС

Оценка клиничес-ких пре-имуществ в т.ч. ФЭ анализ

Оценка доступности ФГ теста для врачей и пациентов

Статины:
НЛР, ФК / SLCO1B1
2006-2009

Бета2-миметики:
Эффективность /
ADRB1
2006-2009

НПВС:
НЛР / CYP2С9
2008-2011

Клопидогрел:
Эффективность, ФК / CYP2C19
2008-2011

Бета-лактамы:
НЛР / IL-3, 4, 13, CD40, HLA-DR
2011

и АРФП, 2011)

Без учета ДЛО

дозы варфарина для обеспечения адекватного уровня гипокоагуляции;
снижение частоты кровотечений в т.ч. и опасных для жизни (желудочно-кишечных кровотечений, кровоизлияний в мозг и т.д.) (в некоторых исследованиях);
обеспечение более стабильного уровня гипокоагуляции
снижение частоты повторных госпитализаций (тромбозы / кровотечения)

на 33%...

..из-за кровотечений тромбозов на 42% в течение 6 месяцев!

Сычев Д.А., 2011)

лабораториях

к изменению:
относительного риска больших и малых кровотечений при внедрении тестирования,
доли внутричерепных кровотечений в структуре больших кровотечений,
частоты больших кровотечений при стандартном подходе к дозированию варфарина

2600 руб.

х ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон) + 0.378 х целевое МНО -0.125 х (статин ) – 0.113 х (раса) – 0.075 х (женский пол)
[Gage 2008]

тестирования
(инструкция, утвержденная FDA)

фармакологов»

«В крупных ЛПУ должны быть организованы специальные лаборатории фармакогенетики в которых будут проводиться подобные исследования, результаты которых должны использовать клиницисты для персонализированного подхода к выбору ЛС и его режима дозирования».

лечащим врачом в следующих случаях: . . . Подозрение на наличие и / или выявление фармакогенетических особенностей пациента»

Приказ Министра здравоохранения РФ №1022 от 22.11.10 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Клиническая фармакология»

в ординаторской)
Инструкция по взятию крови
Разработанные формы направления и заключения
Информированное согласие на ФГ тестирование (Ведомственный стационар- отдельная форма, в муниципальных- в составе плана диагностики и лечения)
Комплексной консультация врача- клинического фармаколога (в ведомственном стационаре): интрепретация ФГ, оценка межлекарственного взаимодействия, «гепариновый» мост)

ССХ им. Бакулева) (Арсланбекова С., Казаков Р., Сычев Д. 2011)

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
С ДРУГИМИ ЛС В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ?

Генотип CYP2C9*1/*1

подбора дозы ЛС (по группе пациентов после протезирования клапанов сердца с генотипом CYP2C9*1/*1) (НЦ ССХ им. Бакулева) (Арсланбекова С., Казаков Р., Сычев Д. 2011)

метаболита лозартана (Е-3174) в моче у пациентов не зависимо от генетического полиморфизма CYP2C9
(Арсланбекова С.Н., Смирнов В.В., Голухова Е.З., Сычев Д.А., 2011)

ЛОЗАРТАН

Е-3174

CYP2C9

противпоказаний: обследование

Взятие крови
Генотипирование

Интерпретация результата (warfarindosing.org, pharmasuite.ru, FDA)

Назначение варфарина в рекомендованной дозе

Взятие крови
Генотипирование

Интерпретация результата (warfarindosing.org, pharmasuite.ru, FDA)

Назначение варфарина в дозе 5 м/сутки, контроль МНО

Коррекция дозы варфарина

Сценарий 1

Сценарий 2

Портативный коагулометр (измерение МНО на приеме у врача)





Школа пациентов
Памятка для пациентов
Телефонный контакт

Назначение варфарина до получения результатов ФГ тестирования (Ведомственное ЛПУ- оперативная связь по телефону)
Отсутствие «обратной» связи (в Ведомственном ЛПУ- электронные истории болезни)
Не следуют рекомендациям на основе результатов ФГ тестирования
Ожидание от ФГ тестирования объяснения кумаринорезистентности
Убеждение, в том что ФГ тестирование может заменить контроль МНО
Выписывание пациента на рекомендованной, а не реально подобранной дозе

с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений».
FDA: шире…

желудочно-кишечным кровотечением

В анамнезе тромбоз глубоких вен,
мезентериальный тромбоз, эрозивный гастрит
Варфарин рекомендован при выписке из стационара в дозе 6,125 мг в сутки (2,5 т.), но доза не подобрана
Контроля МНО не было
Мнестические нарушения на фоне ЦВБ
Применение диклофенака
Генотип CYP2C9*1/*3, GA по VKORC1, расчетная доза 3 мг в сутки

пациентов… обучение врачей!

Комплекс мер для повышения эффективности и безопасности варфарина в условиях ЛПУ…

и сложный подбор дозы

Эффективность и безопасность не зависит от генотипа

ROCKET AF:
частота инсульта на варфарине- 2,2%, ривароксабане- 1,7% (р<0,001), NNT-200,
значимые кровотечения на варфарине- 14,5%, на ривороксабане- 14,9% (р=0,44)

Ограниченные показания
Межлекарственное взаимодействие?
Дозирование при нарушениях функции почек?
Коагулогический контроль?
Антидоты?

(клопидогрел / тикагрелор) у пациентов после стентирования коронарных сосудов…

Уже провели 8 тестов…

применения и дозы»: «Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19: статус слабого CYP2C19-метаболизатора ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у слабых метаболизаторов увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 в клинических исследованиях по клиническим исходам еще пока не установлен».

разделе «Особые указания»: «У пациентов, являющихся слабыми CYP2C19-метаболизаторами клопидогрел в рекомендуемых дозах, образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражен его эффект на функцию тромбоцитов. Пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и являющиеся слабыми CYP2C19-метаболизаторами, получающие клопидогрел в рекомендованных дозах, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функцией CYP2C19. Имеются тесты для генотипирования изофермента CYP2C19; эти тесты могут использоваться для помощи в определении терапевтической стратегии. Возможно обсуждение использования более высоких доз клопидогрела у пациентов с установленным генотипом слабого CYP2C19-метаболизатора».

официальная позиция

Рекомендации Европейского научного фонда (ESF)

Рекомендации Консорциума по фармакогенетике
(CPIC, США)

Рекомендации ESH (2011) по ведению ОКС без подъема ST

Рекомендации AHA (2011) реваскуляризации

официальная позиция

Фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 нецелесообразно для всех пациентов, получающих клопидогрел (AHA 2011: класс III, уровень доказательности С).

Ситуации, при которых желательно проводить фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 (АНА 2011: класс IIb, уровень доказательности С. ESC 2011: класс IIb, уровень B)
- вмешательства на незащищенном стволе ЛКА (AHA 2011),
- бифуркационный стеноз ствола ЛКА (AHA 2011),
- стеноз единственной проходимой коронарной артерии (AHA 2011),
- повторные ЧКВ (AHA 2011),
- тромбоз стента в анамнезе (CPIC 2011),
- клинические факторы высокого риска (ОКС, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность) (CPIC 2011).

зависит от генотипа

и наивны в нашем энтузиазме по поводу этих прогрессивных технологий, мы рискуем утратить их ценный потенциал преждевременным внедрением с причинением вреда пациентам, с одной стороны, и ущербом для всей медицинской геномики с другой стороны»

Комментарий к статье на русском: http://echo.msk.ru/programs/granit/753546-echo/

Genomics. Deflating the genomic bubble.
Evans JP, Meslin EM, Marteau TM, Caulfield T.
Science. 2011 Feb 18;331(6019):861-2.

«Самый мощный предсказатель эффективности и безопасности лекарства, зависит от генетики в меньшей степени, чем от правильности применения лекарства у пациентов»

определенных категорий пациентов, что позволит повысить эффективность и безопасность фармакотерапии
Для внедрения фармакогенетического теста в практическое здравоохранение должно быть решено ряд проблем
Фармакогенетическое тестирование должно рассматриваться как один из компонентов оптимизации фармакотерапии и должно использоваться наряду с другими подходами