НИМУЛИД презентация

от наркотических анальгетиков - они
не вызывают лекарственной зависимости,
не угнетают дыхательный и кашлевой центры.

определение:

купить без рецепта (ОТС-препараты);

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ. НПВС

- большинство из них оказывает 3 эффекта (выраженных у разных средств в различной степени):
- анальгетический (обезболивание)
- жаропонижающий
- противовоспалительный

+

проникают в воспаленные ткани и полость суставов, оказывают центральные эффекты

оказывают центральные и периферические (в тканях) эффекты

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ. НПВС

кислота
Производные гетероарилуксусной кислоты:
Кеторолак (Долак, Кеторол, Торадол, Торолак)

+

+

Примечание: - безрецептурные препараты

+

Подгруппа:

(2 эффекта - анальгетический + жаропонижающий)

(Ацелизин, Ласпал)
Дифлунизал (Долобид)
Пиразолидины:
Фенилбутазон (Бутадион)
Клофезон
Производные индолуксусной кислоты:
Индометацин (Метиндол)
Сулиндак (Клинорил)
Этодолак (Эльдерин)

+

+

+

(3 эффекта - анальгетический + жаропонижающий + противовоспалительный)

- гель
Оксикамы (производные эноликовых кислот):
Пироксикам
Теноксикам
Мелоксикам (Мовалис) - селективный ингибитор ЦОГ-2
Алканоны:
Набуметон (Релафен)
Производные пропионовой (арилпропионовой) кислоты:
Ибупрофен (Бруфен, Нурофен)
Напроксен (Алив, Санапрокс)
Кетопрофен (Кетонал, Фастум)
Тиапрофеновая кислота

+

+

+

+

+

- селективный ингибитор ЦОГ-2 ингибитор экспрессии гена ЦОГ-2 в хромосоме 1.

+

по структуре)
МОГУТ ЗНАЧИТЕЛЬНО ОТЛИЧАТЬСЯ как по выраженности основных и побочных эффектов, так и по продолжительности действия

Важная особенность

названиями

Общее свойство всех НПВС:
уменьшение концентрации простагландина Е2




В очаге воспаления (в соединительной ткани) –ЕР
В болевых путях волокнах (спинной и головной мозг) - ЕР
В центре терморегуляции (гипоталамус) - ЕР

Простаноидные рецепторы:
ЕР, FP, DP

арахидоновой кислоты)

Циклооксигеназа-I
( конститутивная, СОХ-1, серин 529 )

Лейкотриены Простагландины: ПгD2 ПгI2 ТрА2
(тонус бронхов, иммунитет) (ЖКТ, гемостаз, тонус бронхов и матки, выведение натрия и воды)

МЕМБРАНА

ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС

Обновление мембран клеток

Циклооксигеназа-II

Лейкотриены ПгD2 ПгI2 ТрА2 ПгЕ1-2 ПгF2α
(тонус бронхов, (ЖКТ, гемостаз, тонус бронхов (воспаление, боль, ↑ t0)
иммунитет) и матки, выведение натрия и воды)

МЕМБРАНА

ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС

( индуцибельная, СОХ-2, серин 516 )

Циклооксигеназа-II

Лейкотриены ПгD2 ПгI2 ТрА2 ПгЕ1-2 ПгF2α
(тонус бронхов, (ЖКТ, гемостаз, тонус бронхов (воспаление, боль, ↑ t0)
иммунитет) и матки, выведение натрия и воды)

МЕМБРАНА

ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС

НПВС

в хромосоме 1 кининами - индуцибельная форма)
Патологические реакции
воспаление
боль
лихорадка
нарушение пролиферации
Физиологические реакции
репродукция
регуляция электролитного баланса
сосудистый тонус
модуляция болевого стимула

Фосфолипиды биомембран → Арахидонат + Адреналин + Гемин + АТФ + О2

РG-изомеразы

РG-изомеразы

E2

E2

G2

H2

F2α

F2α

H2

G2

О2

ИНГИБИТОРЫ эндопероксид-ПГ-синтетазы (PGH-синтетазы)
⊗ Медленные необратимые ингибиторы PGH1
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин)
⊗ Медленные обратимые ингибиторы PGH1-2
Индометацин, Диклофенак (Вольтарен)
⊗ Быстрые обратимые ингибиторы PGH1-2
Фенилбутазон (Бутадион), Метамизол (Анальгин), Напроксен
⊗ Быстрые обратимые селективные ингибиторы PGH2
Сульфонанилиды (Нимулид), Оксикамы (Мелоксикам), Коксибы

G2

H2

ЦОГ-1:
Ацетилсалициловая кислота
Обратимые ингибиторы ЦОГ-1, 2:
Фенилбутазон, Парацетамол,
Диклофенак, Индометацин
Медленные обратимые селективные ингибиторы ЦОГ-2:
Мелоксикам, Рофекоксиб, Целекоксиб
Быстрый обратимый селективный ингибитор ЦОГ-2:
Нимесулид

Быстрые обратимые ингибиторы способны вытеснять необратимые ингибиторы при одновременном назначении (снижают токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты).

ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС- особенность

высвобождения, и инактивация ноцицептивных медиаторов (брадикинина, субстанции Р)
Угнетение проведения болевых импульсов в спинном мозге

Анальгетический эффект развивается при болях слабой и средней интенсивности - головная боль, зубная боль, менструальная боль, травмы мягких тканей, суставов и связок
(лекарственные формы - для приема внутрь и для местного применения)
Наиболее эффективны – НПВС с малыми размерами молекул,
в средних дозах (3-4 таблетки в сутки), длительность приема - до 5-7 дней. Наиболее безопасен – Нимесулид.

При сильных болях (тяжелые травмы, спастические боли, в онкологии) эти НПВС могут применяться, но они уступают по обезболивающей активности наркотическим анальгетикам.
(лекарственные формы - для парентерального применения)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

(1-6)

+

гипоталамусе)
Снижение температуры тела (проявляется только на фоне лихорадки и не ниже нормального значения) сопровождается расширением сосудов кожи, потоотделением и увеличением теплоотдачи. Наиболее эффективен - Нимесулид (средние дозы в 1-2 приема, не более 7 дней).
Внимание: Метамизол и АСК у детей (до 5 лет) могут вызвать реактивный психоз

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

+

и высвобождения, инактивация медиаторов воспаления (в том числе - ревматоидного фактора)
Угнетение аэробного тканевого дыхания - уменьшение синтеза АТФ и энергетического обеспечения воспалительного процесса
Угнетение ПОЛ - ограничение очага воспаления
Угнетение фосфодиэстеразы, накопление цАМФ - стабилизация мембран лизосом - уменьшение повреждения тканей
Угнетение гиалуронидазы - уменьшение повышенной проницаемости капилляров (грипп - это «капилляротоксикоз»)

Эффект развивается при создании высоких концентраций НПВС в тканях –
при длительном приеме максимально переносимых доз (8-12 таблеток в сутки). Оценка эффективности - на экспериментальной модели (на крысах).
Наиболее мощные НПВС - Диклофенак, Индометацин, Фенилбутазон.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

других форменных элементов крови
(снижается риск тромбоза, но повышается риск кровотечения).

Наиболее эффективный антиагрегант - Ацетилсалициловая кислота
необратимо (на весь срок жизни тромбоцита - 7-10 дней)
угнетает синтез ТрА2 (проагреганта) в тромбоцитах.

Синтез ПрI2 (простациклина - антиагреганта) обратимо угнетается в
эндотелии сосудов (на несколько часов). Следовательно, для того,
чтобы развился антиагрегантный эффект, ацетилсалициловую
кислоту надо принимать достаточно редко - 1 раз в сутки.

В малых дозах Ацетилсалициловая кислота (по 30-325 мг в сутки)
удлиняет время кровотечения (у молодых и пожилых людей)
В больших дозах АСК не влияет на агрегацию у молодых людей!

Все НПВС угнетают синтез протромбина в печени -
увеличивается время свертывания крови (гипокоагуляция).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

(sustained-release)
2. Ректально - свечи (снижение биодоступности, проктит), ректальные капсулы

Парэнтеральные
3. Местное нанесение - мази, пластыри
4. Внутримышечное введение - растворы
нельзя вводить более 2-3 дней (некрозы) !

Биодоступность высокая - 90%

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

липофильными веществами)
Большинство НПВС хорошо проникает в полость суставов (синовиальную жидкость)
Практически полностью (на 90-98%) связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняя при этом другие лекарственные средства
Метаболизируются в печени, выделяются через почки (существует риск раздражения)

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

12 часов и более) -
Пироксикам, Мелоксикам, Фенилбутазон




Длительноживущие НПВС у больных с заболеваниями почек кумулируют - повышается риск токсического действия

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

мышечных и суставных болях, дисменорее.
Необходимо предупредить больного о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие, и при сохранении боли и лихорадки более чем на 5-7 дней, при ухудшении общего самочувствия они должны обратиться к врачу.

ПОКАЗАНИЯ для НПВС

+

1/4 - 1/2 дозы (таблетки)

При хорошей переносимости в течение 2-3 дней суточную дозу можно повысить до максимальной


Широта терапевтического действия - очень большая

Наибольшая широта терапевтического действия - Ибупрофен, Напроксен, Нимесулид

Меньшая широта терапевтического действия - Ацетилсалициловая кислота, Фенилбутазон, Индометацин, Пироксикам

ДОЗИРОВКА НПВС

принимать сразу после еды
При нерегулярном приеме (как анальгетики, жаропонижающие) - принимать за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2 - 1 стаканом воды
После приема внутрь - не ложиться в течение 15 минут (профилактика раздражения пищевода)

ВРЕМЯ ПРИЕМА НПВС

уровней в тканях и крови (аспирин снижает уровень других НПВС)
Возрастает риск побочных эффектов

Исключение:
Парацетамол + другие НПВС
(для усиления анальгезии)

КОМБИНАЦИИ НПВС

добавляют:
Спазмолитики: миотропного типа действия - Папаверин
М-холинолитики - Атропина сульфат
Противоаллергические (антигистаминные) средства
Дифенгидрамин (Димедрол)
Средства, улучшающие транспорт НПВС через ГЭБ в мозг и тонизирующие мозговые сосуды
Кофеин, Алкалоиды спорыньи
Витамины
Аскорбиновая кислота
«Типичные» комбинации -
Баралгин, Пенталгин, Аскофен, Реопирин, «Литическая смесь»

антикоагулянтов
НПВС повышают токсичность:
Алкоголя
Антибиотиков - аминогликозидов
Сердечных гликозидов
”Летальная комбинация” - Индометацин + Триамтерен
НПВС ослабляют эффекты:
Гипотензивных средств (задержка солей и воды)

НПВС - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

болезнь Крона) с кровотечениями «в анамнезе»
Тяжелые нарушения функции печени и почек («желтуха» - белки глаз, слизистая полости рта; отеки лица, пальцев на руках и боль в пояснице)
Снижение количества гранулоцитов в крови (агранулоцитоз)
Бронхиальная астма (затруднение выдоха)
Индивидуальная непереносимость («аллергия», сыпь на руках, синие пятна на туловище и бедрах)

НПВС - ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

20%
Улучшение переносимости:
1. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2
Нимесулид, Целекоксиб
2. Прием синтетического аналога ПгЕ1 (стимулятор синтеза защитной слизи) - Мизопростол, Сайтотек

Менее эффективны:
3. Снижение дозы (АСК - по 325 мг)
4. Модификации способа введения - кишечно-растворимые формы, ректально, местно или парентерально, запивание содой, слизями и т.д.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

блокада синтеза ПгЕ1 (сокращение бронхов),
активация синтеза лейкотриенов (отек бронхов)
особенно - АСК



Токсическое действие на печень
особенно - Парацетамол (более 140 мг/кг), первые сутки - человек не чувствует себя больным, смерть - на 5 сутки

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

сужение сосудов почек и снижение почечного кровотока особенно - Парацетамол (чаще 1 таблетки в день), Индометацин, Фенилбутазон
2. Прямое раздражение ткани почек
особенно АСК - интерстициальный нефрит
3. Задержка выведения мочевой кислоты
особенно АСК - в суточной дозе до 4 г.
В большей дозе АСК оказывает обратный эффект - урикозурическое действие

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

- Ацетилсалициловая кислота
(смертельная доза - более 500 мг/кг одномоментно)
2. Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота
(у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг)



Слабость родовой деятельности
Угнетение синтеза ПгЕ2 и ПгF2α ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры
в наименьшей степени - Ацетилсалициловая кислота

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Н) при угнетении простагландин-синтетазы.
Наличие других лигандов простаноидных рецепторов – факторов патогенеза воспаления, и, особенно, боли (не зависящих от ПГЕ2)
2. Проблема безопасности
- ЦОГ-1 зависимые побочные эффекты:
гастродуоденопатия, гематотоксичность
- Не связанные с ЦОГ-1 побочные эффекты:
аллергия, органотоксичность (нейро-, гепато-, нефро-, хондро-…), местное раздражение, инъекционные осложнения. 3. Проблема транспорта к тканям - «мишеням»
- В очаге воспаления – кислая среда
- Центры боли и гипертермии – за тканевыми барьерами

ПРОБЛЕМЫ НПВС
I. Проблемы всех НПВС (селективных и неселективных)

«Истощение»

Нимулид

Фенилбутазон

Кеторолак

Индометацин

«Золотое сечение»:
Выраженная ароматическая гидрофобность
Свободная карбоксильная группа

из группы коксибов и оксикамом в России не будет.
Проблема создания инъекционных форм (большие размеры молекул).
2. Утрата эффективности при длительном приеме
При угнетении ЦОГ-2 за счет отрицательной обратной связи увеличивается кининовая экспрессия гена ЦОГ-2 в 1-й хромосоме, увеличивается синтез ЦОГ-2 и увеличивается дозировка НПВС, необходимая для 70% угнетения активности ЦОГ-2
3. Утрата селективности при увеличении дозы
Степень специфичности не изменяется, но увеличение дозы приводит к «сдвигу» селективности и угнетению ЦОГ-1

II

I

II

I

1 таблетка

☺

II

I

2 таблетки

1 таблетка

Экспрессия ЦОГ-2 при длительном приеме

☹

☹

☺

☺

☺

время

Угнетение ЦОГ-1 при увеличении дозы

Однократный прием или короткий курс

ПРОБЛЕМЫ НПВС
II. Проблемы селективных НПВС

2

3

1999 2000 2001 2002…03

НПВС, анальгетик-антипиретик,
селективный (58,8:1) ингибитор ЦОГ-2 (1976),
Отличия от других селективных НПВС:
ингибитор экспресии гена ЦОГ-2 в хромосоме 1
ингибитор металлопротеаз
ингибитор ФДЭ-IV
рКа=6,5 – лучшая
кинетика !!!

НПВС.
Можно использовать при гастрите, язве (вне обострения), заболеваниях печени и почек, у водителей и спортсменов.
Общая частота побочных эффектов составляет 8,2-8,6%, что статистически неотличимо от плацебо-эффекта (7,3%).

НИМУЛИД

5/мг/кг массы в сутки (2 таб. утром + 1 вечером)
Артриты, Артрозы, Тендиниты, Бурситы,
Воспаления дыхательных путей,
Болевой синдром при ЛОР-заболеваниях,
в неврологии, гинекологии, хирургии, стоматологии, и т.д.

НИМУЛИД

33 РКИ в РФ с 1995 г.

межпозвонковом остеохондрозе,
травме суставов, связок, хрящей (менисков), сухожилий и мышц при вывихах, растяжениях.
Дозировка:
3 см. геля,
2-3 раза в день.

НИМУЛИД

средство даже у недоношенных новорожденных детей.
18 РКИ в Российской Федерации
Рекомендована НИИ педиатрии и детской хирургии.
1 мл на 4-5 кг.массы тела
Действует ВСЮ ночь
Экономичней парацетамолов

НИМУЛИД

30 секунд даже при сухости в полости рта, так как после попадания на язык стимулирует выделение слюны
Уже через 60 секунд активное вещество начинает поступать в кровь, минуя венозную систему печени:
1. Ускорение анальгезии на 25% по сравнению с обычными таблетками.
2. Усиление анальгезии на 22% по сравнению с обычными таблетками.

НИМУЛИД ЛТ

1

2