Фармацевтические разработки презентация

Tallink City
Таллинн, Эстония
Дата: 15 - 19 октября 2007 г.

Фармацевтические разработки

ингаляции / интраназального введения
Регулирование
США, ЕС, Фармакопейное
Экстрагируемые / вымываемые
Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска препарата

Введение

о безопасности/фальсификации
производство
экономика - COG

ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

Законодательные
Например, Директива ЕС об упаковке и отходах упаковки

Совместимость

УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

Регуляторные

Корпоративные
Глобальная Политика Качества

системы доставки вещества
Акцент на скорость при сбыте
Контроль расходов/ ресурсов сферы исследований & разработок – необходимы многочисленные исследования стабильности
Глобальные – региональные – местные упаковки
Борьба с фальсификатами, незаконной международной торговлей
Фармакогеномика – индивидуализированные препараты
Демографические изменения – стареющее население

УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

упаковке и отходах упаковки
США – прямой эквивалент отсутствует

Представление
Например, для твердых лекарственных форм
США предпочитают флаконы
ЕС/RoW предпочитают блистерные упаковки

Требования относительно защищенности от детей
США
Юридическое требование с несколькими исключениями
ЕС/RoW
Юридическое требование только в 4 странах-членах ЕС и для очень ограниченного перечня продуктов

УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

стенки контейнера
Проницаемостью материала упаковки
Разницей в относительной влажности во внешней и внутренней среде
Движущая сила для проникновения паров воды внутрь сквозь стенку контейнера
Была определена теоретическая скорость проникновения паров воды сквозь стенку стандартного 60-cc флакона из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) при хранении при температуре 40°C/относительной влажности 75%:
Она равнялась поглощению 1 мг воды в сутки.
Поэтому, даже если продукт упакован в условиях низкого содержания водяных паров, относительная влажность внутри контейнера вернется к равновесию на уровне 50% в течение 1 суток.

Влагопоглотители отличаются по поглотительной способности и скорости поглощения/впитывания прошедшей внутрь влаги.
Силикагель очень эффективен в поглощении влаги при высокой относительной влажности, но сравнительно малоэффективен при низкой.
Влагопоглотители на основе «молекулярного сита» (цеолита) – преобладает противоположный сценарий.
Как следствие, при высокой относительной влажности нужно больше поглотителя типа «молекулярного сита», и тем выше требования к условиям для процесса упаковки.
Поглотители типа «молекулярного сита» одобрены в ЕС для фармацевтических средств, но не FDA в США.
На основании расчетной СПВП известных компонентов контейнера и скорости впитывания влаги поглотителями, можно определить количество поглотителя, необходимое для поддержания определенной относительной влажности на весь срок годности продукта.

0.00
Aclar ® 33C 0.08
Aclar ® UltRx2000 0.11 - 0.12
Aclar ® 22C 0.22
Aclar ® SupRx 900 0.23 - 0.26
Aclar ® 22A 0.31 - 0.34
ПВХ/80г ПВДХ 0.31
Aclar ® Rx160 0.39 - 0.42
Aclar ® 33C 0.42
ПВХ/60г ПВДХ 0.47 - 0.6
ПВХ/40г ПВДХ 0.7 - 0.75
ПП 0.7 - 1.47
ПВХ 2.4 – 4 Aclar ® - зарегистрированная торговая марка Allied Signal

УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

к окислительной дегидратации. Проницаемость пластиковых контейнеров для проникновения кислорода была также оценена (СПК), итоги чего приведены здесь.

флакона из ПЭВП при хранении его в плотно запечатанном контейнере :
Она равнялась поглощению 0.2 mMol кислорода в год
В дополнение к проникновению сквозь стенки контейнера, ключевой уязвимой точкой любой системы, включающей контейнер с крышкой, является крышка.
При завинчивающихся крышках утечка может быть значительной.
Таким образом, для лекарственных форм, лабильных к окислению, необходима кислородонепроницаемая герметизация, и индукционно запечатанные теплоизолированные контейнеры при этом особенно полезны.
Уровень кислорода в свободном пространстве под крышкой над продуктом может быть значительным, и упаковка в инертной атмосфере, хотя и выполнима, является проблематичной.

упаковки / материалов
Согласовано между R&D и заводом
Материалы идентичны во всем мире
Полностью соответствует стратегиям закупок и поставок
Безопасные/защищенные поставки
Минимальное использование ресурсов R&D
Поддерживается перенос поставок в пределах завода (идентичное на идентичное)

Упаковка: Первоначальное Намерение

при отсутствии конкретного рыночного требования о прозрачности (например, в США, Японии)
Использование Aclar® следует ограничить теми заявками, где «холодный» материал технически или коммерчески неприемлем в связи с размером продукта или упаковки, например, если продукт крупного объема (дальнейшее руководство будет сформулировано)

Aclar® - зарегистрированная торговая марка Honeywell Inc

Упаковка: Первоначальное намерение – Блистерная база

в ресурсах
R&D, Отделы разработки упаковки, Отделы Закупок, Заводы применяют решение «типового» подхода для большинства продуктов
Гибкость между заводами без усиления регуляторной деятельности
Уменьшение риска
Рост прибыли без увеличения затрат

Снижение сложности
при сохранении гибкости

В настоящее время

Будущие

Первоначальное Намерение:
Флаконы и крышки - преимущества

(ПЭНП)
Полиэтилен высокой плотности (ПЭВП)
Полипропилен ПП
Полиэстер ПЭТ, ПЭТГ
Циклоолефина кополимер (ЦОК)

Упаковка: Флаконы

НР (непрерывная резьба), закрытие щелчком
Металлические - завинчивающиеся, ROПП
Подкладка – пробка, поделочный картон, пенополиэтилен; сформирована в уплотнитель
Продукт содержит материалы/покрытия: ПВДХ, Saran, Saranex, Melinex, пенополиэтилен, Винил, пеноПВХ
Индукционная тепловая герметизация

Упаковка: Крышки

Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка

Контактные слои продукта : Для ПВХ или ПВХ/Aclar® = ПВХ
Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ Для фольги покрытия = Теплоизоляционный лак

СФОРМИРОВАННЫЕ «ВХОЛОДНУЮ»
Блистер формируется механически (без нагрева)
Высокий барьер

Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка

Контактные слои продукта : Для основы = ПВХ (или ПП) Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак

открытии лотка, срок употребления определяется первичным термоформным блистером
Высокий барьер перед употреблением

Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка

Пленка – например, ПВХ, ПВХ/ПВДХ

Контактные слои продукта: Для ПВХ = ПВХ Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак

интраназального введения

Порошковые ингаляторы

Интраназальные

для упаковки препаратов для применения у людей и биопрепаратов

Руководство для индустрии, Изменения к одобренным полным и сокращенным заявкам на утверждение нового ЛС

непосредственной упаковки – только для пластиков

Руководство по требованием к файлу для заявок типа 1A и 1B

ВАЖНО :
ЕС НЕ имеет консолидированного руководства по контейнерам/крышкам (сравн. FDA)

вспомогательные вещества и технологические добавки
ограничения по остаткам
ограничения по вымываемым веществам (например, конкретный лимит миграции)

Основывается на:
Приемлемом или переносимом суточном приеме в ПИЩЕ

ВАЖНО: США и ЕС не используют одинаковые методы расчета

Упаковка:
Одобрение по контакту с пищей - Значимость

в руководства CPMP 3AQ10a и CPMP/QWP/4359
Взаимодействие упаковки и продукта
Миграция клеящего вещества (адгезива) этикетки
Взаимодействие между API и экстрактивными веществами упаковки – получившееся соединение является примесью

и коммерческих поставок.
Рекомендуемый подход:
Там, где это возможно, использовать ограниченный ряд стандартных, с хорошо известными свойствами упаковочных материалов и упаковок
Обеспечить тщательное тестирование, изучение свойств и понимание этих отобранных упаковочных материалов и упаковок.

для клинических поставок
Наш подход:
Обычно используются
ограниченный ряд стандартных упаковок с хорошо известными свойствами, например, флаконы из ПЭВП для твердых лекарственных форм
инертные упаковки - например, ламинированные фтористой смолой инъекционные заглушки
Хорошее понимание тех упаковок и материалов, что отобраны для обеспечения соответствия регуляторным и фармакопейным требованиям
Функциональные способности материала хорошо известны
Выбор упаковки поддерживается результатами тестирования на стабильность для каждого продукта

коммерческой упаковки
Подход:

3. Рабочее тестирование на стабильность

2. Выбор и тестирование материала

1. Идентификация вариантов упаковки

6. Базовое тестирование на стабильность

5. Выбор упаковки

4. Определение контролей

форме, физической и химической устойчивости
Потребностям продукта в защите - например, в зависимости от чувствительности к газам и влаге, термостабильности, фотостабильности, химической совместимости и т.д.
Клиническим требованиям - например, схеме дозировки, титрационной дозировке, способу применения, при потребности в дозаторе
Требованиям пациента - например, специфические требования применения, исследования применения пациентами препаратов
Коммерческим требованиям - например, представлению на рынке, размерам упаковки, потребностям конкретного рынка,, требования к применению пациентами
Производственным требованиям - например, мощности оборудования, критическим показателям процесса,
Регуляторным требованиям - например, регуляторное и фармакопейное соответствие

1. Идентификация вариантов упаковки

регуляторным требованиям.
Контактирующие с продуктом материалы - в частности, пластики, -утверждены как соответствующие значимому регулированию по контакту с пищей - например, США, ЕС и т.д.
Установлено соответствие требованиям фармакопеи - например, USP, Ph Eur, JP
Проведено тестирование функциональной способности -, например, проницаемости для влаги или света
Установлены химические свойства - например, проведены исследования экстрагируемых и вымываемых веществ, особенно для парентеральных, офтальмологических и ингаляционных продуктов
Проведена токсикологическая оценка экстрагируемых и вымываемых веществ
Достичь максимума знаний и понимания об упаковке и продукте и коммерческой экономической эффективности путем применения ограниченного ряда Первоначальных намерений и предпочтительных упаковочных материалов там, где это возможно.

2. Выбор и тестирование материала

варианта упаковки
Прогнозирования степени долгосрочной стабильности
Подтверждения защищенности продукта или потребности в более защищающей упаковке - например, потребность в:
Использовании влагопоглотителей для защиты от влаги
Более высоких барьерных свойствах блистерных пленок или потребность в слое фольги/блистерах из фольги
Защитной внешней оболочке
Подтверждения совместимости
Идентификации и изучения взаимодействия между паковкой и продуктом
Это ключевые данные для окончательного выбора варианта упаковки.

3. Рабочее тестирование на стабильность

отношении качества и процесса для самой упаковки и процесса упаковывания - например,
Необходимость контроля относительной влажности в процессе упаковывания
Необходимость заполнения свободного пространства над продуктом инертным газом
Тестирование целостности наружного слоя
Необходимость тестирования экстрагируемых веществ в качестве стандартного контроля
Производственные контроли/спецификации для компонентов упаковки и поставщиков - например, спецификации размерности и функциональной способности, производственная необходимость «чистой комнаты» и т.д.
Производственные контроли для процесса упаковки

4. Определение контролей

производственными требованиями используются для определения и согласования упаковок, предназначенных для рыночного применения.


Базовое тестирование на стабильность проводится на отобранных для рынка упаковках, с целью:
Подтверждения совместимости и стабильности продукта
Поддержки подачи продукта на регистрацию

5. Выбор упаковки

6. Базовое тестирование на стабильность

ВУ нужна для защиты продукта, она будет определена вместе с первичной упаковкой и включена в базовое тестирование стабильности
Определяется формат представления на рынке, графика, информационные листки пациента
Определяется линия поведения, проводятся инженерные и технические испытания компонентов упаковки и оборудования
Проводится любая необходимая валидация процессов упаковывания

Запуском, применяя подход «качество за счет дизайна» к выбору упаковки и понимание стабильности и упаковки.
Однако, изменения могут произойти и на поздней стадии - например, в связи с…
Непредсказуемыми результатами Базового тестирования стабильности:
Выявление новых примесей
Требования относительно более жестких ограничений спецификации
Перечисленные факторы склонны вызывать необходимость в улучшении защищенности упаковок, например,
Включение влагопоглотителя во флаконные упаковки
Необходимость более высокобарьерных (например, фольга/фольга) блистерных упаковок
Используя упаковочные материалы и упаковки Первоначального намерения, мы стремимся достичь детального понимания наших материалов, чтобы свести к минимуму воздействие изменения и иметь легко доступные, с хорошо изученными свойствами варианты упаковки.

для ингаляции / интраназального введения
Регулирование
США, ЕС, Фармакопейное
Экстрагируемые / вымываемые
Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска препарата

ВОПРОСЫ, ПОЖАЛУЙСТА?