Никита Николаевич Хромов-Борисов Кафедра медицинской информатики СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Тел.: (812) 234-18-40 – дом. 8-952-204-89-49 – моб. Nikita.KhromovBorisov@gmail.com презентация

Содержание

Генетический паспорт

Слайд 1Миф о генетическом паспорте и о генетическом детерминизме, а также предсказательная

способность и экономическая эффективность клинико-генетической паспортизации 8 апреля 2010 г. Доклад на заседании СПб отделения РОМГ

Никита Николаевич Хромов-Борисов
Кафедра медицинской информатики СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Тел.: (812) 234-18-40 – дом.
8-952-204-89-49 – моб.
Nikita.KhromovBorisov@gmail.com

Слайд 2Генетический паспорт

Слайд 3Основные темы для обсуждения
1. Болезни с элеменами наследственной предрасположенности (БЭНП) суть

количественные признаки. Поэтому ведущая роль в их изучении принадлежит популяционной генетике, генетике количественных признаков и генетической эпидемиологии.
2. Принцип неопределенности в исследованиях генетических предрасположенностей.
3. Синдром статистической снисходительности. 
4. Непреодолимо низкие разрешающая (диагностическая) и предсказательная (прогностическая) способности исследований генетических предрасположенностей.
5. Неоправданно низкая экономическая эффективность практического применения результатов исследований генетических предрасположенностей.  

Слайд 4Hunter D.J., Khoury M.J., Drazen J.M., Letting the Genome out of

the Bottle — Will We Get Our Wish? N. Engl. J. Med. 358; 2, 2008. p. 105-107

Исполнит ли наши желания геном, выпущенный из бутылки?

Слайд 5Владислав Сергеевич Баранов, член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор, главный

специалист по медицинской генетике Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, руководитель лаборатории пренатальной диагностики НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН

Слайд 6Генетический паспорт – основа индивидуальной и предикативной медицины. Под ред. член-корр.

РАМН, засл. деятеля науки РФ, д.м.н., проф. В.С. Баранова. Спб.: Изд-во Н-Л, 2009. – 528 с.

Нетрудно предвидеть, что в обозримом будущем генетический паспорт найдет широкое применение в клинической практике, а многие генетические анализы и диагностические тесты станут столь же рутинными, как и стандартные лабораторные исследования (анализ крови, мочи, определение группы крови и резус-фактора, тесты на инфекционные болезни и пр.) – стр. 439.
Девизом медицинской науки сегодняшнего дня становится лозунг «Наша наследственность – наше будущее».
В России должна быть разработана государственная программа «всеобщей генетизации»... – стр. 51.

Слайд 7Евгений Константинович Гинтер, академик РАМН, ГУ МГНЦ РАМН (Москва) 

Слайд 8Евгений Гинтер: «Генетический паспорт – это профанация» «АиФ Здоровье», № 3 от 15

января 2009 http://www.aif.ru/health/article/23908

Генетические паспорта в таком виде, в каком они существуют сегодня, не нужны абсолютно.
И в  нашем центре мы этим не занимаемся.
Сейчас во всем мире занимаются этим только частные коммерческие структуры.
И если уж совсем откровенно, думаю, ни в одной такой структуре ни одного грамотного, квалифицированного врача-генетика нет, а если и есть, то он занимается профанацией.


Слайд 9
Скажу больше, генетический паспорт в том виде, в котором его сейчас

выдают коммерческие структуры, может принести существенный вред.
Человеку говорят, что у него есть предрасположенность к сахарному диабету или к ишемической болезни сердца.
И что дальше?
Ничего, кроме банальных советов вести здоровый образ жизни, не курить, делать физкультуру, не есть слишком жирную пищу, дать ему не смогут.
Но эти рекомендации, известные с доисторических времен, хороши для любого, даже на сто процентов здорового человека.
Зачем же запугивать людей, вгонять их в депрессию?

Слайд 10Уроки ACE
Противоречия, недоразумения, заблуждения, иллюзии и соблазны

Слайд 11Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochemia Medica 2009;

19(1):36–49

Ангиотензин-превращающий фермент - АПФ (ACE - Angiotensin converting enzyme) (EC 3.4.15.1)  является хлорид- и цинк-зависимой карбоксипептидазой.
У человека существуют две основные изоформы АПФ: соматическая - сАПФ и тестикулярная (герминальная) – тАПФ.

Слайд 12Castellon R. Hamdi H.K. Demystifying the ACE Polymorphism: From Genetics to

Biology Current Pharmaceutical Design, 2007, 13, 1191-1198.

Изоформы АСЕ

Слайд 13Natesh R., Schwager S.L.U., Sturrock E.D., Acharya K.R. Crystal structure of

the human angiotensin-converting enzyme–lisinopril complex. Nature Vol. 421, 2003. 551-554.

Пространственная структура tACE

Слайд 14Варианты локализации АПФ
в эндотелии кровеносных сосудов легких, мозга, васкулярного периферического ложа,

где АТII и брадикинин способствуют поддержанию тонуса резистивных сосудов;
в сердечной ткани, где АПФ оказывается причастным к регуляции сократительной функции миокарда, росту кардиомиоцитов и развитию сердечной гипертрофии;
в сыворотке крови, где активность АПФ относительно невелика, поддерживается выделением из тканей (прежде всего из легких) и служит генерализованному образованию АТII;
АПФ обнаруживается также в мононуклеарных клетках, Т-лимфоцитах и фибробластах;
в эпителиальных клетках, таких как ресничная кайма почек, плаценты, кишечника и др., вовлеченных в адсорбционные и транспортные процессы;
разнообразна локализация АПФ в тканях мозга: в эндотелии сосудов мозга, телах и аксонах нервных клеток;
наиболее высокая активность АПФ обнаружена в семенной жидкости и репродуктивных органах.

Слайд 16 Множественность физиологических фукций АПФ
Он не только контролирует кровяное давление, но и

принимает участие в процессах оплодотворения, формирования иммунных клеток, развития атеросклероза.
Его высокая экспрессия в иммунных клетках макрофагах предотвращает формирование злокачественных опухолей.
Поэтому применение ингибиторов ACE может спровоцировать рак и болезнь Альцгеймера.

Слайд 17RAS – Ренин-ангиотензиновая система

Слайд 18Castellon R. Hamdi H.K. Demystifying the ACE Polymorphism: From Genetics to

Biology Current Pharmaceutical Design, 2007, 13, 1191-1198.

Множественная субстратная специфичность ACE

Слайд 19Ангиотензины I и II

Слайд 20Hamming I., Cooper M.E., Haagmans B.L., Hoope M.N., Korstanj R., Osterhaus

A.D.M.E., Timens W., Turner A.J., Navis G., van Goor H. The emerging role of ACE2 in physiology and disease. J. Pathol. 2007; 212: 1–11

Слайд 21Молекулярная биология АПФ
Обе формы (и сАПФ и тАПФ) кодируются одним геном

ACE.
Ген ACE расположен в хромосоме 17 в локусе 17q23.
Длина гена ACE составляет 21 т.п.н. и составлен он из 26 экзонов и 25 интронов.

21

Слайд 22Расположение (локализация) гена ACE

Слайд 23Структура гена ACE и варианты мРНК
За транскрипцию двух мРНК отвечают разные

сайты инициации траскрипции.
За экспрессию каждой изоформы отвечает свой промотор.

Слайд 24Инсерционно-делеционный диморфизм (I\D) в гене ACE
В 1990 г. Rigat et al.

обнаружили инсерционно-делеционный диморфизм, заключающийся во вставке или выпадении Alu- элемента длиной в 287 п.н. (NCBI ref. SNP ID: rs1799752), расположенного в 16 интроне гена ACE.
Соотвествующие алллеи: I – инсерция и D – делеция.

Слайд 25Инсерционно-делеционный диморфизм (I\D) в гене ACE

Слайд 26Johnson A.D, Gong Y., Wan D., Langaee T.Y., Shin J., Cooper-DeHoff

R.M., Schork N.J., Binkley P., Pepine C.J., Johnso J.A., Sadee W. Promoter polymorphisms in ACE (angiotensin I–converting enzyme) associated with clinical outcomes in hypertension. Clin. Pharmacol. Ther. 2009; 85(1): 36–44.

Стркутура гена ACE и расположение исследованных аллелей. Здесь rs13447447 – Alu-элемент в 15 интроне.

Слайд 27Проблема: ошибки генотипирования

Слайд 28Первая проблема: Ошибки генотипирования аллелей I и D в гене ACE
Вследствие

преимущественной амплификации аллели D гетерозиготы I/D ошибочно классифицировались как гомозиготы D/D с частотой 5-10%
Т.е. иногда в составе гетерозигот I/D аллель I недоаплифицируется.

Слайд 29Tomita H., Ina Y., Sugiura Y., Sato S., Kawaguch H., Morishita

M., Yamamoto M., Ueda R. Polymorphism in the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene and sarcoidosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997;156:255–259.

Пример ошибочного определения с использованием внутреннего праймера, специфичного для инсерции.
Дорожка 1 – стандарт для I/I и дорожка 2 – стандарт для D/I. Дорожки 3 – 6 – образцы, индентифицированные как D/D с использование праймера, специфичного для инсерции. Дорожка 5 – образец D/I, ранее ошибочно классифицированный как D/D.

Слайд 30Айтхожина Н.А., Людвикова Е.К. Полиморфизм промоторной области гена ангиотензиногена и гена

ангиотензин I-превращающего фермента при артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца в Казахских этнических группах. Генетика - 2003. – Том 39, № 2. – С. 293-299.

Слайд 31Проблема: равновесие Харди-Вайнберга (РХВ)

Слайд 32Диагностика равновесия Харди-Вайнберга (РХВ). Программа HWDIAG v. 2.0 (21.08.2005) http://www.sph.emory.edu/BRI-WCI/hwdiag.html
Слева: ложное

статистически высоко значимое (P < 10-6) отклонение от РХВ вследствие ошибочного генотипирования диморфизма I\D в гене ACE.
Справа: статистически незначимое (P = 0,070) отклонение от РХВ после генотипирования с внутренними праймерами.
Ось абсцисс: доля гомозигот I/I. Ось ординат: доля гомзигот D/D.

Слайд 33Милосердова О.В., Сломинский П.А., Лимборская С.А. Зависимые от возраста изменения частот

аллелей и генотипов инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента. Генетика - 2002. - Т. 38, N 1. - С. 105-107. 

Слайд 34ACE и возраст. Генетика 38(1):105-107(2002)


Слайд 35Численности генотипов по диморфизму G1245T (Sp1) в гене Col1A1 в двух

выборках больных тяжелым остеопорозом из «популяции Санкт-Петербурга»

Обозначения: РХВ - равновесие Харди-Вайнберга; BF – Бейзов фактор
Отклонение от РХВ обусловлено избытком гомозигот (реальный инбридинг или ошибки генотипирования?).

Слайд 36Проект формата для представления генетических данных и результатов их анализа
FIS –

коэффициент инбридинга (индекс фиксации). В подстрочниках указаны точные 99%-е ДИ для полиномиальных вероятностей (долей), вычисленные с помощью программы StatXact-8 (Cytel, USA)

Слайд 37
Мищенко Е.Б., Котова С.М., Санькова Т.П., Дорохова И.И.
Анализ ассоциации минеральной плотности

костной ткани и остеопоретических переломов с COLIA1 Sp1-полиморфизмом у больных остеопорозом и их родственников в Санкт-Петербурге.
Медицинская генетика, 2006. – Т. 5. - № 12. – С. 40-44.
Москаленко, М.В., Асеев М.В., Котова С.М., Баранов В.С.
Анализ ассоциации аллелей генов Col1A1, VDR и CALCR с развитием остеопороза. 
Экологическая генетика, 2004. – Т. II, № 1. – С. 38-43.

Слайд 38Вывод: когда наблюдается статистически значимое отклонение от РХВ, то прежде всего

надо проверить, не есть ли это результат ошибок генотипирования


Слайд 39Проблема: множественные сравнения

Слайд 40Попарные сравнения, программа SANCT
Row-wise comparisons (P-values):
Old

Young Middle Old
Child 0,016 0,0030 0,32 1
Young 0,24 0,24 1
Middle 0,22 1
Old 1
α[adj] = 0,05/6 = 0,0083
α[adj] = 0,01/6 = 0,0017
Column-wise comparisons (P-values):
DD ID II
II 0,016 0,0079 1
ID 0,38 1
DD 1
α[adj] = 0,05/3 = 0,017
α[adj] = 0,01/3 = 0,0033


Слайд 41Анализ отдельных ячеек в таблице, программа SANCT
Нижние P-значения вычислены с поправками

на множественность сравнений

Слайд 42Пионеры
Иващенко Т.Э., Глазков П.В., Хромов-Борисов Н.Н., Баранов В.С.
Популяционное исследование тринуклеотидных

повторов CTG в гене миотониновой протеинкиназы I.
Генетика, 1997. Т. 33, № 9, С. 1287-1290.

Слайд 43Анализ структуры в таблицах сопряженности
Хромов-Борисов Н.Н., Лаззаротто Г.Б., Кист Т.Б.Л.
Биометрические задачи

в популяционных исследованиях.
Методы популяционной биологии (Материалы докладов VII Всероссийского популяционного семинара (Часть 2). 16-21 февраля 2004 г. Сыктывкар. С. 62-86.

Слайд 44Вывод: игнорирование проблемы множественных сравнений (или проверки множественных гипотез) приводит к

ложным заключениям о якобы статистически значимых эффектах


Слайд 45Krege J.H., Kim H.-S., Moyer J.S., Jennette J.C., Peng L., Hiller

S.K., Smithies O. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressures, and cardiovascular homeostasis. Hypertension 1997;29;150-157.

P < 10-15

P = 0,20

Гомеостатическая адаптация успешно нормализует кровяное давление у мышей с измененным числом копий гена ACE

Слайд 46Cole J., Quach D.L., Sundaram K., Corvol P., Capecchi M.R., Bernstein

R.E. Mice lacking endothelial angiotensin-converting enzyme have a normal blood pressure. Circ. Res. 2002; 90:87-92.

Сконструирован вариант ACE, который экспрессируется только в гепатоцитах. Оказалось, что у таких мышей кровяное давление осталось нормальным.

Слайд 47Hamdi H.K., Castellon R. A genetic variant of ACE increases cell

survival: a new paradigm for biology and disease. Biochem. Biophys. Res. Comm. 318 (2004)187–191

Дифферен-циальная выживаемость эпителиаль-ных клеток человека.
P < 0,001

Слайд 48Hamdi H.K., Castellon R. A genetic variant of ACE increases cell

survival: a new paradigm for biology and disease. Biochem. Biophys. Res. Comm. 318 (2004)187–191.

Дифференциальная экспрессия гена ACE в культуре эндотелиальных клеток с генотипам ACE-II и ACE-DD.
Numb - компонет клеточной сигнальной системы Notch, играет ключевую роль в поддержании нервных клеток.
Nanog – другой гомеодоменный белок, присутствует только в эмрионных стволовых клетках (ЭСК) и играет ключевую роль в поддержании их плюрипотентности.
Klotho – ключевой регулятор старения клеток.
uPA – урокиназа, обладает антиапоптотической активностью
uPAR – рецептор урокиназы.
G3PDH – контроль.

Слайд 49Luft F.C. Geneticism of Essential Hypertension Hypertension 2004;43;1155-1159
Guyton, Coleman et al.,

разработали аналоговую модель циркуляции крови и регуляции кровяного давления.
Здесь показан только один из 16 компонентов этой модели.
Желающие могут попытаться внести в эту далеко неполную схему уточнения генетического характера.
Сложность этих процессов заставляет усомниться в том, что влиянием немногих аллелей удастся объяснить генетическую детерминацию изменений кровяного давления.

Guyton A.C., Coleman T.G.
Quantitative analysis of the pathophysiology of hypertension.
Circ. Res. 1969;24 (5 Suppl):1–19.

Слайд 50Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier

F. J. An insertion/deletion polymorphism in the Angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. Clin. Invest. 1990. 86:1343-1346.

Концентрации иммуннореактивного ACE (μg/liter) у индивидуумов с генотипами II, ID, и DD.
Вертикальные линии представляют средние значения со стандартными отклонениями для каждой группы.

Слайд 51Danser A.H.J., Batenburg W.W., Meiracker A.H., Danilov S.M. ACE phenotyping as

a first step toward personalized medicine for ACE inhibitors. Why does ACE genotyping not predict the therapeutic efficacy of ACE inhibition? Pharmacol. Ther. 113 (2007) 607–618.

Концентрация ACE в сердечной ткани (слева) и в плазме крови (справа) у нидивидуумов с генотипами I/I, I/D, и D/D.
Вклад полиморфизма I,D в изменчивость по содержанию ACE составил 22% и 31%, соответственно.

Слайд 52Rice G.I., Jones A.L., Grant P.J., Carter A.M., Turner A.J. Circulating

activities of angiotensin-converting enzyme, its homolog, angiotensin-converting enzyme 2, and neprilysin in a family study. Hypertension 2006;48;914-920.

Диаграмма рассеяния значений активности ACE у индивидуумов с разными генотипами.
Обседовано 537 субъектов из 133 семей (89 родословных).
Коэффициент наследуемости h2 = 0,25.
Горизонтальные линии – медианы, вертикальные отрезки – 95%-е доверительные интервалы для медианы.

Слайд 53http://smed.ru/guides/363/?q=%E0%ED%E3%E8%EE&search_type=tree#article Референсные значения
У здоровых индивидуумов в норме уровень концентрации ACE между индивидуумами

может колебаться в 5 раз, а внутрииндивидуальная вариабельность намного ниже.
http://medbiol.ru/medbiol/ace/00008b43.htm

Слайд 54Rice G.I., Jones A.L., Grant P.J., Carter A.M., Turner A.J. Circulating

activities of angiotensin-converting enzyme, its homolog, angiotensin-converting enzyme 2, and neprilysin in a family study. Hypertension 2006;48;914-920.

Корреляция между уровнем содержания ACE и систолическим и диастолическим артериальным давлением.
Показаны линии регрессии и значения коэффициентов детерминации.

Слайд 55Danser A.H.J., Deinum J., Osterop A.P.R.M., Admiraal P.J.J., Schalekampb M.A.D.H. Angiotensin

I to angiotensin II conversion in the human forearm and leg. Effect of the angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism. J. Hypertens. 1999, 17:1867-1872.

Конверсия и деградация анигиотензина I не зависят от I-D диморфизма в гене ACE.
Пустые кружочки – пациенты, не принимавшие диуретик; закрашенные кружочки - пациенты, принимавшие диуретик.
Горизонтальные отрезки – средние значения.

Слайд 56Милосердова О.В., Сломинский П.А., Тарская Л.А., Соренсен М., Спицын В.А., Лимборская

С.А. Полиморфные маркеры генов ангиотензиногена и ангиотензин-превращающего фермента у якутов. Отсутствие ассоциации с уровнем кровяного давления. Генетика, Том 37, №, 2001. С. 712-715.

Варьирование систолического давления у якутов с различными гентипами по гену ACE.

Слайд 57Jeffery S., Saggar Malik A.K., CrosbY A., BlanD M., Eastwood J.B.,

Amoah-Danquah J., Acheampong J.W., Plange-Rhule J. A dominant relationship between the ACE D allele and serum ACE levels in a Ghanaian population J. Med. Genet. 1999;36:869-870


Слайд 58Инсерционно-делеционный диморфизм в гене ACE и активность АПФ, программа Instat+ http://www.rdg.ac.uk/ssc/software/instat/instat.html

Слайд 59Kraft P., Zeggini E., Ioannidis J.P.A. Replication in genome-wide association studies.

In press

Обычно случайные эффекты оценивают с помощью 95%-х ДИ (доверительных интервалов) только для средних значений изучаемого эффекта.
Но не следует забывать, что в идеале надо исследовать и само распределение эффектов в популяции в целом.
Для этого используют предсказательные интервалы (ПИ).

Слайд 6095%-е интервалы предсказания для гомозигот II

Слайд 6195%-е интервалы предсказания для гетерозигот ID

Слайд 6295%-е интервалы предсказания для гомозигот DD

Слайд 63Репрезентативность выборки
Один из важнейших вопросов, решаемых аналитической статистикой:
Достаточно ли имеющихся статистических

данных для того, чтобы выводы, сделанные на их основе, были точными и надежными?
Другими словами, представительна ли (репрезентативна ли) имеющаяся выборка?

Слайд 64Сколько же
Сколько лягушек придется перецеловать, пока не найдешь свою принцессу ?

Босс В. Лекции по математике. Т. 4: Вероятность, информация, статистика. М.: КомКнига, 2005. – 216 с.

Слайд 65Статистика с доверием
Дает ли статистика нам право доверять ей?

Как проверить, является

ли игральная кость правильной?

Слайд 66Имитация ЗБЧ, программа SUStats http://www.jsc.nildram.co.uk/examples/sustats/SUStats.html

Слайд 67Donahue M.P., Allen A.S., Genetic association studies in cardiology Am. Heart J.

2005; 149:964- 70.

Слайд 68Остеопороз
J. Brent Richards, Fotini K. Kavvoura,, Fernando Rivadeneira, Unnur Styrkársdóttir, Karol

Estrada, Bjarni V. Halldórsson, Yi-Hsiang Hsu, M. Carola Zillikens, Scott G. Wilson, Benjamin H. Mullin, Najaf Amin, Yurii S. Aulchenko, L. Adrienne Cupples, Panagiotis Deloukas, Serkalem Demissie, Albert Hofman, Augustine Kong, David Karasik, Joyce B. van Meurs, Ben A. Oostra, Huibert A.P. Pols, Gunnar Sigurdsson, Unnur Thorsteinsdottir, Nicole Soranzo, Frances M.K. Williams, Yanhua Zhou, Stuart H. Ralston, Gudmar Thorleifsson, Cornelia M. van Duijn, Douglas P. Kiel, Kari Stefansson, André G. Uitterlinden, John P.A. Ioannidis, Tim D. Spectorfor the GEFOS (Genetic Factors for Osteoporosis) Consortium.
Collaborative Meta-analysis: Associations of 150 Candidate Genes With Osteoporosis and Osteoporotic Fracture.
Ann Intern Med. 2009 October 20; 151(8): 528–537.

Слайд 69
Идентифицировано 150 генов-кандидатов и 36 016 их вариантов («снипов»).
МПКТ определена у

19 195 участников (14 277 женщин) из 5 европейских стран.
Для большинства вариантов генов («снипов»), ранее объявленных связанными с остеопорозом, их связь с этим заболеванием не подтверждается.
Связь с отеопрозом подтверждена лишь для 9 генов (ESR1, LRP4, ITGA1, LRP5, SOST, SPP1, TNFRSF11A, TNFRSF11B, and TNFSF11).
Подобное может оказаться справедливым и для других болезней с элементами наследственной прдрасположенности (БЭНП).
Не исключено, что 9 указанных локусов будут иметь клиничекое применение, если удастся безопасно влиять на их функцию.

Слайд 70Элементы теории диагностики

Слайд 71Истинное состояние здоровья и результаты теста

Болезнь
Генотип

Слайд 72Массовый маммографический скрининг
Banks E., Reeves G., Beral V., Bull D., Crossley

B., Simmonds M., Hilton E., Bailey S., Barrett N., Brier P., English R., Jackson A., Kutt E., Lavelle J., Rockal L., Wallis M.G., Wilson M., Patnick J.
Influence of personal characteristics of individual women on sensitivity and specificity of mammography in the Million Women Study: cohort study
BMJ 2004; 329; 477


Слайд 73AtteStat http://attestatsoft.com/download.htm
Критерий хи-квадрат:
χ2 = 14119,4; P = 10-300
Распространенность (вычисленная):


Распространенность
Prev = 0,0059 ≈ 0,6%
Чувствительность:
Sen = 0,820,870,91
Специфичность:
Spe = 0,9660,9680,970

Слайд 74Проверьте свою интуицию
Допустим, что у женщины (не дай бог) маммография дала

положительный результат.

Как Вы думаете, какова вероятность того, что этой женщины действительно рак молочной железы?

Слайд 75Предсказательная полезность диагностического теста
Получив у данного пациента положительный (или отрицательный)

результат данного диагностического теста,
мы более всего заинтересованы получить ответ на основной прагматический вопрос:
Какова вероятность того, что у этого пациента действительно имеется (или действительно отсутствует) данная болезнь?
Статистическая оценка такой вероятности называется предсказательной полезностью теста.
Синонимы: предсказывающая, прогнозирующая, прогностическая; ценность, важность, значение теста.
По-английски: Predictive value (of a test).
Пост-тестовая вероятность

Слайд 76Теорема Бейза в действии
Вероятность того, что человек с положительным результатом диагноза

действительно болен (или заболеет) данной болезнью

Слайд 77PPV и NPV - предсказательные способности положительного и отрицательного результатов
Прогностичность положительного

результата:
PPV = a/(a + b) =
= 629 : 4514 =
= 0,14
PPV = 0,120,140,16 ≈ 14%

Прогностичность отрицательного результата:
NPV = d/(c + d) =
= 117744 : 117841 =
= 0,9992
NPV = 0,99890,99920,9994

Слайд 78Utility of the apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer’s

disease

Mayeux R., Saunders A.M., Shea S., Mirra S., Evans D., Roses A.D., Hyman B.T., Crain B., Tang M., Phelps C.H.
N. Engl. J. Med. 1998; 338:506-511.











Слайд 79В исследовании принимали участие также следующие исследователи и Центры по болезни

Альцгеймера:

Baylor College of Medicine: S. Appel, R. Doody, J. Kirkpatrick, J. Li; Case Western Reserve University: P. Whitehouse, D. Geldmacher, J. Stuckey; Columbia University: M. Shelanski, J. Goldman, B. Tycko; Duke University Medical Center: M. Pericak-Vance, C. Hulette; Emory University: M. Gearing, H. Kim; Harvard Medical School: J. Growdon, D. Reardon, T. Hedley-Whyte; Indiana University: B. Ghetti, M. Farlow, H. Hendrie, F. Unverzagt; Johns Hopkins University: D. Price, C. Kawas; Mayo Clinic: R. Petersen, S. Waring, J. Parisi, S. Thibodeau; Mount Sinai School of Medicine: K. Davis, D. Marin, H. Haroutunian, D. Greenberg; New York University: S. Ferris, B. Quinn, B. Reisberg, M. de Leon; Oregon Health Sciences University: J. Kaye, G. Murdoch, M. Ball; Rush–Presbyterian–St. Luke’s: D. Bennett, E. Cochran; University of California–Davis: W. Jagust, B. Reed, W. Ellis; University of California–Los Angeles: H. Vinters, J. Cummings; University of California–San Diego: L. Thal, R. Katzman, D. Galasko, M. Sundsmo; University of Kansas: W. Koller, K. Lyons; University of Kentucky: W. Markesbery, D. Wekstein, M. Kindy; University of Michigan: S. Gilman, N. Foster, R. Albin, A. Sima, J. Fink; University of Pennsylvania: J. Trojanowski, C. Clark; University of Pittsburgh: S. DeKosky, M. Kamboh, R. Ferrell; University of Rochester: P. Coleman, D. Ryan; University of California–Irvine: C. Finch, J. Buckwalter, C. Miller; University of Texas Southwestern Medical Center: R. Rosenberg, C. White III, M. Weiner; University of Washington–Seattle: M. Raskind, E. Peskind, J. Leverenz, D. Nochlin; Washington University Medical Center: J. Morris, E. Grant, A. Goate.

Слайд 80
Обследованы клинические диагнозы и диагнозы, полученные на основе аутопсий, у 3177

пациентов из 26 клинических центров для больных болезнью Альцгеймера при оценки слабоумия.
Все патологические и клинические диагнозы были проведены без знания о генотипах по гену APOE.
У 252 пациентов (8%) не были доступны данные о клинических диагнозах и у 143 пациентов (5%) не были доступны данные о патологических диагнозах.
У оставшихся 2782 пациентов генотипы по гену APOE были доступны для 1850 пациентов и дополнительные 338 генотипов были определены путем анализа замороженных или зафиксированных тканей.
Таким образом, полная информация была доступна для 2188 пациентов (69%).

Слайд 81
Патологическая (аутопсийная) диагностика было принята за эталон (стандарт)

Слайд 82Соответствие между наличием аллели APOE*ε4 и патологическим диагнозом болезни Альцгеймера у

2188 пациентов с деменцией (приобретенным слабоумием)

Слайд 83Ощутите разницу, программа PPVNPV.xls www.cardiff.ac.uk/medic/aboutus/departments/ primarycareandpublichealth/resources/PPVNPV.xls
Маммография
APOE

Слайд 84Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochemia Medica

2009; 19(1):36–49.

Заболевания, связанные («ассоциированные») с диморфизмом I\D в гене ACE

Слайд 85Гены-кандидаты некоторых частых мультифакторных заболеваний и наследственной предрасположенности к некоторым патологическим

состояниям, которые тестируются в лаборатории ПД НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН

ACE – из двух аллелей I и D аллель D указана как «неблагоприятная»
Привычное невынашивание
ИБС
Артериальная гипертензия
Гипертоническая болезнь
Атеросклероз коронарных сосудов
Сахарный диабет тип 2
Диабетическая нефропатия при СД1
Ожирение и метаболический синдром
Гестоз

Слайд 86Генетический паспорт – основа индивидуальной и предикативной медицины
Наследственная тромбофилия - стр.

342.
Долгожительство – старение – стр. 391 – аллель D.
Выносливость у спортсменов – стр. 405 – аллель I.
Предрасположенности к быстроте реакции, силе и координационным способностям спортсменов – стр. 406 – аллель D.




Слайд 87Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochemia Medica

2009; 19(1):36–49.

Диморфизм I\D в гене ACE и диабет
Крупномасштабное наблюдение в течение 10 лет (9,6 – 10,6) за 24309 европеодными женщинами, изначально не имевшими диабета, показало отсутствие какой-либо связи с диморфизмом I\D в гене ACE.
Этот результат был подтвержден во многих других исследованиях различных этнических групп.
Так что этот диморфизм вряд ли можно считать фактором риска для диабета.
Conen D., Glynn R.J., Buring J.E., Rridker P.M., Zee R.Y. Renin–angiotensin and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms are not associated with the risk of incident type 2 diabetes mellitus: a prospective cohort study. J. Intern. Med. 2008, 263; 376–385.

Слайд 88Одна из предпосылок принципа неопределенности: разнонаправленная плейотропия

Слайд 89Hemming M. L., Selkoe D.J. Amyloid β-protein is degraded by cellular

angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor J. Biol. Chem. 2005, Vol. 280, No. 45, p. 37644–37650

В опытах in vitro обнаружено, что АПФ способен разрушать амилоидные бета-пептиды.
Отсюда следует, что АПФ может оказаться фактором, защищающим от болезни Альцгеймера.

Слайд 90Bertram L., E. Tanzi R.E. Thirty years of Alzheimer’s disease genetics: the

implications of systematic meta-analyses. Nature Revs. Neuroscie. Vol. 9, 2008, 768-778.

Слайд 92Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochemia Medica

2009; 19(1):36–49.

Диморфизм I/D в гене ACE и болезнь Альцгеймера (БА)
Действительно была обнаружена положительная связь (ассоциация) между аллелью I и БА.
Этот эффект был неоднократно подтвержден масштабными мета-анализами, суммировавшими результаты 39 иследований с 6 037 больными БА и 12 099 здоровыми.


Слайд 93Lehmann D.J., Cortina-Borja M., Warden D.R., Smith A.D., Sleegers K., Prince

J.A., van Duijn C.M., G. Kehoe P,G. Large meta-analysis establishes the ace insertion-deletion polymorphism as a marker of Alzheimer’s disease. Am. J. Epidemiol. 2005; 162:305–317.

Отношения шансов (OR) для развития болезни Альцгеймера у гомозигот D/D против носителей аллели I (I/I + I/D).
Горизонтальные линии суть 95%-е доверительные интервалы.
У гомозигот I/I повышен риск заболевания болезнью Альцгеймера.
OR = 1,11,21,4
В подстрочниках указаны границы 95%-х ДИ.
P = 0,0004

Слайд 94Разнонаправленная плейотропия
Celiac.com 01/27/2010 –
Новейшие исследования показывают, что одни и

те же генетические варианты (аллели, гаплотипы, генотипы), которые придают человеку предрасположенность к возникновению и развитию одного набора заболеваний, могут придавать ему меньшую предрасположенность к возникновению и развитию других болезней.

Слайд 95Вывод: щелкни кобылку в нос – она махнет хвостом
Козьма Прутков

Слайд 96Очевидно проще и надежнее осуществлять «фенотипирование» АПФ (т.е. определение его активности),

нежели генотипирование гена ACE


Слайд 97Баранов и др., 2009, с. 242
I\D полиморфизм [в гене ACE] не

является функциональным.
В большинстве исследований достоверных различий в частотах аллелей и генотипов этого полиморфизма у больных АГ (артериальной гипертензией) не обнаружено.

Слайд 98Генно-детерминированная профилактика Баранов и др., 2001, с. 16; Баранов, 2009, с. 47.


Назначение ингибиторов АСЕ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II
… следует рассматривать как наиболее адекватную медикаментозную профилактику дисфункции и гипертрофии левого желудочка, гипертонической болезни, ИБС и застойной сердечной недостаточности
у лиц с D/D-генотипом ACE.



Слайд 99Предпосылки для индивидуальной медицины

Слайд 100Генетический детерминизм
«Что записано в геном, того не вырубишь и топором»

Слайд 101Принцип неопределенности в исследованиях генетических предрасположенностей

Слайд 102Предпосылки принципа неопределенности
Предрасполагающие аллели встречаются и у больных и у здоровых.


Различие лишь в частоте этих аллелей между группами больных и здоровых.
То есть заведомо, наличие в генотипе данного человека предрасполагающей аллели не свидетельствует о неизбежном наличии у него болезни в настоящем или о ее возникновении в будущем.

Слайд 103Иванов и др. Генетика, 2006, с.105
Каждый ген влияет на многие признаки,

а каждый признак определяется многими генами.
Источники неопределенности:
Пенетрантность,
Экспрессивность,
Плейотропия

Слайд 104Непредсказуемость генетических предрасположенностей
Зная генотип, нельзя однозначно предсказать фенотип, и наоборот:
Зная фенотип,

невозможно однозначно предсказать генотип.
Справедливость Принципа неопределенности в генетике предельно очевидна:
даже зная всю последовательность генома данного человека, мы никогда не сможем предсказать многие из его признаков, ну хотя бы, например, окружность его талии.

Слайд 105Лев Московкин о V съезде ВОГиС http://leo-mosk.narod.ru/works/09_06_22_VOGIS.htm
Реплика Константина Скрябина по поводу

клинико-генетической паспортизации: человек может прожить всю жизнь и не заболеть этой болезнью, но ходить очень грустный – вот я завтра заболею.

Слайд 106Предсказательная способность клинико-генетической паспортизации

Слайд 107Рекомендации
Khoury M.J., McBride C.M., Schully S.D., Ioannidis J.P.A., Feero W.G., Janssens

A.C.J.W., Gwinn M., Simons-Morton D.G., Bernhardt J.M., Cargill M., Chanock S.J., Church G.M., Coates R.J., Collins F.S., Croyle R.T., Davis B.R., Downing G.J., DuRoss A., Friedman S., Gail M.H., Ginsburg G.S., Green R.C., Greene M.H., Greenland P., Gulcher J.R., Hsu A., Hudson K.L., Kardia S.L.R., Kimmel P.L., Lauer M.S., Miller A.M., Offit K., Ransohoff D.F., Roberts J.S., Rasooly R.S., Stefansson K., Terry S.F., Teutsch S.M., Trepanier A., Wanke K.L., Witte J.S., Xu J.
The Scientific Foundation for Personal Genomics: Recommendations from a National Institutes of Health–Centers for Disease Control and Prevention Multidisciplinary Workshop
Genet. Med. 2009:11(8):559 –567

Слайд 108Использование генетических ассоциаций для оценки риска и предсказания болезни
Даже если генетическая

ассоциация оказывается статистически высоко значимой, то непременно встает вопрос, насколько полезной будет эта информация для оценки риска и предсказания болезни?
Необходимо измерять чувствительность, специфичность, ценность положительного предсказания (PPV) и ценность отрицательного предсказания (NPV).

Слайд 109Теорема Бейза в действии







Слайд 110Условный пример
Пусть распространенность болезни с элементами наследственной предрасположенности (БЭНП) в

некоторой популяции равна
P(D+) = 1%.
Допустим, что у больных доля носителей генотипа (аллели, гаплотипа) g1, предрасполагающего к данной БЭНП, равна
P(g1|D+) = 20% и она в 2 раза выше, чем у индивидуумов без этой БЭНП: P(g1|D-) = 10%.
Этому соответствуют значения RR = 2 и OR = 4,4 и разность рисков
RD = 10%.
По формуле Бейза вероятность БЭНП у носителя генотипа g1 примерно в 2 раза превышает ее распространенность:
PPV1 = P(D+|g1) = 1,98%.
Очевидно, что на основе столь малого значения можно делать предсказания о наличии или развитии данной БЭНП у конкретного индивидуума.

Слайд 111Предсказательная ценность нескольких независимых предрасполагающих генетических маркеров

Слайд 112Отношения шансов (OR) для диабета 2 типа, соответствующие числу предрасполагающих алллей

в генотипе

Слайд 113Риски БЭНП на основе генетического тестирования
(a) – распределение носителей предрасполагающих генотипов

в популяции.
(b) – значение OR постоянно: OR = 1,5.
(с) – значения OR варьируют от 1,05 до 2,0, а частоты предрасполагающих генотипов варьируют от 1% до 60%
Распространенность болезни принята равной 10%.

Слайд 114Люди с высоким риском очень редки
Эти графики показывают, что действительно, чем

больше у носителя предрасполагающих генотипов, тем выше риск заболевания.
Теоретически можно идентифицировать людей с очень высоким риском заболевания, но практически они будут встречаться чрезвычайно редко.

У большинство людей риск заболевания лишь слегка выше (или даже ниже), чем средний риск заболевания в популяции.

Слайд 115Проблема: взаимодействия
Надо подчеркнуть, что в этих примерах не рассматриваются ген-генные взаимодействия

и влияния средовых факторов.
И их учесть в человеческих популяциях очень трудно.
Причем зачастую такие взаимодействия нелинейны.

Слайд 116Kraft P., Wacholder S., Cornelis M.C., Hu F.B., Hayes R.B., Thomas

G., Hoover R., David J. Hunter D.J., Chanock S. Beyond odds ratios — communicating disease risk based on genetic profiles. Nature Rev. Genetics Vol. 10, 2009, 264-269.

Сильная статистич-еская связь между генотипом и болезнью не может служить показателем предсказа-тельной ценности

Слайд 117Что такое «отношение шансов» (OR)?
Это трехэтажное отношение:
1. Вероятность есть отношение количества

исходов n, благоприятствующих данному событию (A) к общему количесту исходов N: P(A) = n/N
2. Шансы (Odds) суть ставки за и против, т. е. отношение вероятности данного события P(A) к вероятности противоположного события P(nonA) = 1 – P(A): Odds = P(A) : [1-P(A)]
3. Отношение шансов (OR – Odds Ratio) есть отношение шансов за и против события A к шансам за и против события B:
OR = {P(A) : [1-P(A)]}/{ P(B) : [1-P(B)]}

Слайд 118Что такое отношение рисков (RR)?
Это есть отношение двух условных вероятностей (долей),

например, доля носителей предрасполагающего генотипа g в группе больных P(g|D+) к доле носителей этого генотипа в контрольной группе P(g|D-):
RR = P(g|D+) / P(g|D-)

Слайд 119Mäki M., Mustalahti K., Kokkonen J., Kulmala P., Haapalahti M., Karttunen

T., Ilonen J., Laurila K., Dahlbom I., Hansson T., Höpfl P., Knip M. Prevalence of celiac disease among children in Finland . N. Engl. J. Med. – 2003. Vol. 348. – P. 2517-2524.

Слайд 120Кривые рабочей (оперативной) характеристики диагностического теста: ROC-кривые
ROC – Receiver Operating Characteristics

Слайд 121AUC – площадь под ROC-кривой
Используется в тысячах работ, статистически состоятельная мера
качества

диагностического теста

Слайд 122AUC = 50%
AUC = 90%
AUC = 65%
AUC = 100%
Варианты AUC

Слайд 123van Hoek M., Dehghan A., Witteman,J.C.M., van Duijn C.M., Uitterlinden A.G.,

Oostra B.A., Hofman A., Sijbrands E.J.G., Janssens A.C.J.E. Predicting type 2 diabetes based on polymorphisms from genome-wide association studies. A population-based study. Diabetes 57:3122–3128, 2008

Показано, что 9 из 18 известных генетических вариантов связаны с диабетом 2 типа.
Их объединение имеет низкую предсказательную ценность для предсказания диабета 2 типа.
Генетические варианты лишь слегка улучшают предсказание диабета 2 типа по сравннеию с обычными клиническими показателями.
AUC = 0,570,600,63 - для предсказания, основанного только на генетических маркерах; 0,630,660,68 для возрасат, пола и ИМТ; и 0,660,680,71 – для сочетания генетических маркеров и клинических показателей.

Слайд 124ROC-кривые для предсказания заболеваемости диабетом 2 типа, основанные на 18 генетических

маркерах, клинических показателях (возраст, пол и ИМТ), и на обоих


Влияние возраста, пола и ИМТ на риск заболевания диабетом 2 типа в данной популяции перевешивает вклад генетичеcких вариантов.

Слайд 125Janssens A.C.J.W., Khoury M.J. Assessment of Improved Prediction Beyond Traditional Risk

Factors: When Does a Difference Make a Difference? Circ Cardiovasc. Genet. 2010; 3; 3-5

Пример ROC-кривой и AUC для предсказания диабета типа 2. BMI – и ндекс массы тела;
FPG – уровень глюкозы натощак

Слайд 126Lu Q., Elston R.C. Using the optimal receiver operating characteristic curve to

design a predictive genetic test, examplified with type 2 diabetes. Am. J. Hum. Genet. 2008, 82, 641–651.

AUC1 = 0,580 – тест, основанный на трех SNP;

AUC2 = 0,657 – новый тест, объединяющий предыдущие SNP, 4 новых SNP и 4 средовых фактора;

AUC3 = 0,671 – новый тест с дополнением 5 новых SNP.

DUC12 = AUC1 - AUC2 = 0,077;

DUC13 = AUC1 – AUC3 = 0,091;

DUC23 = AUC2 – AUC3 = 0,014;

ROC-кривые для диабета 2 типа

Слайд 127Swets J.A, Dawes R.M., Monahan J. Better decisions through science. Scientific American,

October 2000, 82-87.

Диагностика рака простаты

Слайд 129Принципиальная неизбежность неопределенности

Слайд 130Moonesinghe R., Khoury M.J., Liu T., Ioannidis J.P.A. Required sample size and

nonreplicability thresholds for heterogeneous genetic associations. PNAS 2008 vol. 105 no. 2 617–622.

Значительная доля истинных связей (ассоциаций) может оставаться невоспроизводимой.
Имитационные модели доказывают неизбежную неопределенность (невоспроизводимость) при анализе генетических предрасположенностей.
Объемы выборок в современных исследованиях постепенно все увеличиваются, достигая в некоторых случаях 40 000 субъектов.
Вычисления показывают, что такие объемы выборок и даже еще большие совершенно необходимы для для подтвержения эффектов малого или умеренного размера.

Слайд 131Hernández D., de la Rosa A., Barragán A., Barrios Y., Salido

E., Torres A., Martín B., Laynez I., Duque A., De Vera A., Lorenzo V., González A. The ACE/DD genotype is associated with the extent of exercise-induced left ventricular growth in endurance athletes. J. Am. Coll. Cardiol. 2003;42;527-532.

Эхокардиографиче-ское обследование здоровых, некуря-щих, непринимав-ших анаболические стероиды выносли-вых атлетов: (36 бе-гунов на средние и длинные дистании, 4 пловца, 11 велосипе-дистов и 10 триатло-нистов).
DT : E-волна време-ни торможения (DT) у атлетов с генотипа-ми D/D и I/D.
P = 0,008.

Слайд 132 Подготовиться к Олимпиаде в Сочи российским спортсменам могут помочь генетические паспорта. http://www.gzt.ru/print/298187.html
Полный

генетический паспорт стоит около 30 тыс. рублей.
«Стопроцентную точность, кому чем заниматься, мы дать не можем, но можем определить вероятность того, где ребенок добьется максимальных успехов.
По мере возможности мы пытаемся внедрить этот метод в профессиональный спорт, потому что увеличить эффективность работы можно было бы очень существенно.
Очевидно, что если повсеместно начать тестировать российских школьников, выбирающих тот или иной вид спорта, и изначально иметь представление об их потенциале, то число будущих олимпийских чемпионов увеличится на порядок.

Слайд 133http://www.rususa.com/news/news.asp-nid-39986-catid-6
Ученые признают, что генетическое прогнозирование носит вероятностный характер, оцениваемый от 40%

до 80%.

Слайд 134Аршавин и Валуев получили генетические паспорта

Слайд 135Медицинский центр «Жизнь» http://www.lifemedical.ru/?p=1
Полученную генную информацию хранить можно на бумаге, флешке или

чипе. Это и будет ваш генетический паспорт. Имея его – можно идти по ЖИЗНИ В СОГЛАСИИ СО СВОИМИ ГЕНАМИ.
Сегодня сделать генетический паспорт достаточно просто: для этого в Приморском районе существует специальный медицинский центр «Жизнь».
К.б.н. , научный руководитель МЦ «Жизнь», Глотов О.С.

Слайд 136http://www.runewsweek.ru/sport/8918/ 07.06.2008
В Лаборатории молекулярной
физиологии любой желающий

за 8000 руб. может пройти тест
и узнать, к какому виду спорта у него есть предрасположенность.
По словам Ильдуса Ахметова через несколько лет деятельность лаборатории будет направлена в первую очередь на детей, ведь определить предрасположенность организма к тому или иному виду спорта можно на самой ранней стадии - сразу же после рождения ребенка.

Слайд 137http://www.ogoniok.com/5050/19/ http://www.sports.ru/tribuna/blogs/newsweek/63712.html http://www.runners.ru/lentanews/259-sema.html
«все элитные
спортсмены –
генетически одаренные,
уникальные люди.
Как бы вы

ни трудились, вам не стать олимпийским чемпионом, если нет предрасположенности», – говорит Newsweek старший сотрудник лаборатории спортивной генетики СПб НИИ физической культуры Ильдус Ахметов.

Слайд 138ЗАО «Постгеномные и нанотехнологические инновации
1 Профиль СПОРТ-минимум: "Анализ предрасположенности к занятиям

спортом" (минимальный список) (18 полиморфизмов)     Стоимость профиля (включает анализ + заключение спортивного генетика к.м.н.) - 5700 руб.    
2 Профиль СПОРТ: "Анализ предрасположенности к занятиям спортом" (расширенный список) (32 полиморфизма)     Стоимость профиля (включает анализ + заключение спортивного генетика к.м.н.) - 7800 руб.      
3 Профиль СПОРТ-плюс: "Анализ предрасположенности к занятиям спортом и распространенным заболеваниям" (55 полиморфизмов)     Стоимость профиля (включает анализ + заключение спортивного генетика к.м.н.) - 11250 руб.    
4 Профиль МЫШЦЫ: "Увеличение мышечной массы и силы" (18 полиморфизмов)     Стоимость профиля (включает анализ + заключение спортивного генетика к.м.н.) - 5700 руб.    
5 Профиль ФИГУРА: "Создание программы для коррекции фигуры (похудания)" (24 полиморфизмов)     Стоимость профиля (включает анализ + заключение спортивного генетика к.м.н.) - 6600 руб.

Слайд 139Доверяя проверяй
Имеется большое опасение об отсутствии контроля за применением генетических тестов

и тот факт, что эти тесты предлагаются обществу с очень бедной доказательной базой.
Caroline Wright обследовала 29 компаний и уровень информации, которую они предоставляют непосредственно потребителям.
Она показала, что ни одна из них не предоставляет сведения о клиническом обосновании и очень немногие сообщают о рисках.
Научные публикации цитируются только в 50% случаев.

Слайд 140
Margaret Pepe пришла к выводу, что биомаркеры с низкими значениями RR

неизбежно не будут удовлетворять стандартам для правдивых и надежных тестов.
Cecile Janssens с коллегами подробно изучили тесты на связь генотип-болезнь, которые предлагаются несколькими компаниями непосредственно потребителям.
Они показали, что значимые связи были найдены только для 38% связей генотип-полиморфизм.


Слайд 141
Janssens et al. (2008) нашли также, что из 56 тестируемых генов

24 (43%) не подтвержедны мета-анализами.
Из остальных 260 мета-анализов 60 (38%) были статистически значимы лишь номинально.

Слайд 142Экономическая эффективность клинико-генетической паспортизации

Слайд 143Rembold C.M. Number needed to screen: development of a statistic for

disease screening. BMJ – 1998. – Vol. 317. – P. 307–312.

Полезным и наглядным показателем эффективности и продуктивности генотипирования является NNG (Number Needed to be Genotyped) – количество подлежащих генотипировнию:


Слайд 144Экономическая эффективность генотипирования БЭНП
Пусть распространенность болезни с элементами наследственной предрасположенности (БЭНП)

в некоторой популяции равна
P(D+) = 1%.
Допустим, что разность рисков RD = 0,1
Тогда NNG = 1/(0,1 × 0,01) = 1000.
Это означает, что надо генотипировать примерно 1000 человек, чтобы этим методом выявить на одного больного человека больше, чем эталонным (стандартным) методом.
Пусть цена одного анализа составляет 100 у.е.
Тогда для выявления одного больного надо затратить примерно 100 тыс. у.е.
При генотипировании по k маркерам затраты возрастут в k раз.

Слайд 145Популяционное мышление
Эрнст Майр

Слайд 146Метод «подсчета баллов», Баранов и др., 2009, с. 20-21.
Условно «нормальной»

(частой) аллели присваивается 0 баллов, а каждой «фукционально ослабленной» (редкой) аллели – 1 балл.

Согласно оценкам клиницистов нашего института, гомозиготам по мутации F5 Leiden … следует давать максимально высокий балл риска – 4 балла, гетерозиготам – 3 балла.

Слайд 147Инсерционно-делеционный диморфизм в гене ACE и активность АПФ, программа Instat+ http://www.rdg.ac.uk/ssc/software/instat/instat.html

Слайд 148Plomin R., Haworth C.M.A., Davis O.S.P. Common disorders are quantitative traits.

Nature Rev. Genet. AoP, published online 27 october 2009;

Полигенно наследуемые признаки являются количественными, и вклад средовых факторов начинает преобладать.

Слайд 149Полигенное наследование
Одни гены могут изменять проявление других генов – межгенные взаимодействия

(эпистаз).

Разные аллели одного и того же гена также могут взаимодействовать – внутригенные взаимодействия.
Распространены также эпигенетические эффекты.
Цитоплазматическая наследственность и ее взаимодействия с ядерной.

Гены могут действовать независимо и аддитивно.

Слайд 150Болезни с элементами наследственной предрасположенности (БЭНП) суть предельные варианты количественных признаков
Мы

предсказываем, что рано или поздно внимание исследователей полигенных предрасположенностей будет более сосредоточено на количественных аспектах болезней, а не на качественных.
Более провокационо можно сказать, что с точки зрения полигенного наследования предрасположенностей к болезням не существуют частые болезни, но лишь предельные (экстремальные) значения (варианты) количественных признаков.
Plomin R., Haworth C.M.A., Davis O.S.P. Common disorders are quantitative traits. Nature Rev. Genet. AoP, published online 27 october 2009;

Слайд 151Алексей Матвеевич Оловников.
Старение как универсальная хроническая "болезнь количественных признаков" : клеточное

старение и РНК-зависимая ионная модуляция продуктивности генов.
Биомедицинский журнал Medline.ru
Том 4, СТ. 28 (стр. 31)
Февраль, 2003 г. 

Слайд 152Старение есть универсальная генетическая "болезнь количественных признаков".
В ходе старения человека

и животных не обнаружена экспрессия принципиально новых макромолекул.
Все, что происходит при старении, это именно не качественное, а количественное изменение различных признаков, число которых огромно.
Если старение есть действительно болезнь
количественных признаков, то уместно в
рамках биогеронтологических исследований
обратиться
именно к тем ключевым молекулярным
механизмам, которые лежат в основе
регуляции
у эукариот именно количественных признаков.

Слайд 153Наследуемость: Коэффициент наследуемости
«Это все гены виноваты».
Аспектом, который сбивает с толку

непосвщенных, является концепция наследуемости.
Например, наследуемость (h2) ожирения очень высока, о чем свидетельствует высокая конкордантность среди идентичных близнецов по сравнению с неидентичными близнецами.
Однако ожирение явно определяется прежде всего средой, на что указывает его возрастающая распространенность в богатых странах.

Слайд 154Слова, слова ... (терминология)
«Неблагоприятная» аллель (гаплотип, генотип) – слишком сильное выражение,

которое может водить в заблуждение (как авторов, так и пользователей), создавать иллюзию того, что действительно найдено что-то несомненно плохое для здоровья человека.
Лучше, наверное, более нейтральное слово «предрасполагающая» аллель (Гинтер, 2003).

Слайд 155Слова, слова ... (терминология)
БНП - Болезни с наследственной предрасположенностью (Иванов и

др.).
БЭНП - болезни с элементами наследственной предрасположенности.
МФЗ – мультифакториальные (или мультифакторные, или многофакторные?) заболевания.
Наверное лучше называть их многопричинными – МПЗ.
И их причинами являются как полигены, так и многочисленные и неконтролируемые факторы среды (понимаемой широко).

Слайд 156Настоятельно рекомендую

Слайд 157
Для выявления связи «генотип-болезнь» более приемлемы когортные исследования. Они более затратные,

но более надежные, нежели сравнения по схеме «случай-контроль».
Результаты должны подтверждаться исследованиями 2-3-х последовательных поколений обследуемых (Голубовский).
Наличие или отсутствие заболевания не является качественным признаком. На самом деле МПБ суть количественные признаки (Plomin; Оловников – для старения), и здесь Принцип неопределенности очевиден.

Слайд 158
Основными показателями степени риска возникновения МПБ у носителя данного генотипа является

соответствующая пост-тестовая (предсказательная) вероятность PPV (positive predictive value), для которой необходимо вычислять доверительные интервалы (ДИ) (Zaykin et al.), а также NNG – количество подлежащих генотипированию и экономическая эффективность.
Такие исследования должны повторяться многократно и независимо в нескольких лабораториях, подобно клиническим испытаниям, а их результаты должны быть свободно доступны согласно ГОСТР 52379-2005 (Надлежащая клиническая практика – GCP).

Слайд 159Открой личико
Katrina Kelner, Deputy Editor for Life Sciences, Science
Журнал “Science”

принял такую политику в отношении открытости данных:
«После публикации, все данные, необходимые для понимания, оценки и проверки выводов статьи, должны быть доступны всем читателям журнала».

Слайд 160ярлычки
Слепую, фанатичную веру во всесилие генов, Питер Медовар (Peter Medawer) назвал

«генетицизмом» (Medawar PB. The Future Of Man. New York: Mentor Books; 1961).
А Ричард Левонтин (Richard Lewontin) – генетическим детерминизмом.
Бездумное увлечение изучением ДНК Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский окрестил «ДНК-канием».

Слайд 161Распространенное заблуждение
P-значение не есть вероятность нулевой гипотезы H0 !
P-значение есть вероятность

получить наблюдаемое значение статистики критерия (T) и все его остальные (ненаблюдаемые) значениz, еще более экстремальные (или еще менее вероятные)
при условии,
что справедлива нулевая гипотеза
P{T|H0} ≠ P{H0|T }

Слайд 162Калибровка p-значения
Sellke T., Bayarri M.J., Berger J.O.
Calibration of p Values for

Testing Precise Null Hypotheses
The American Statistician, Vol. 55, No. 1. (2001), pp. 62-71.
При


Слайд 163Цена Р-значения

Слайд 164Воспроизводимость доверительных интервалов и P-значений Cumming, G. (2008). Replication and

p intervals: p values predict the future only vaguely, but confidence intervals do much better. Perspectives on Psychological Science, 3, 286-300. Программа ESCI PPS p intervals http://www.latrobe.edu.au/psy/esci/

Слайд 165Диалог
- Надо забыть о P < 0,05
(точнее о

0,001 < P < 0,05).
- Тогда надо закрыть всю нашу науку.
- Да, такую науку надо закрывать.


Похожие презентации

Интегрированный урок по рассказу А. П. Платонова Юшка 529
Методические рекомендации по созданию экологических проектов 234
Правительство Кыргызской Республики 280
Методы, приемы и средства выработки орфографической зоркости на уроках русского языка в 5 классе 266
Белки 394
Если знаний у вас нет,обращайтесь в Интернет 215

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.

Для правообладателей

Яндекс.Метрика