Тяжелые инфекции и сепсис: работа над ошибками презентация

анестезиологии и реаниматологии
Северный государственный медицинский университет
Архангельск

меры, направленные на ее преодоление.
Важные практические аспекты терапии угрожающих жизни инфекций.
Антибактериальная профилактика в хирургии.
Проблема дженериков – «плюсы» и «минусы».

Spectrum Beta-Lactamase) – обычно полирезистентные Грам «–»: E. coli, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae – российские ОИТ!
Полирезистентная Pseudomonas aerugenosa (карбапенемазы!).
Резистентная Clostridium difficile (инфекционная диарея и псевдомембранозный колит).
Метициллин-резистентный S. aureus и S. epidermidis – MRSA и МRSE. S. aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину и резистентный – VISA и VRSA, LRS.
Ванкомицин резистентный Enterococcus spp. – VRE.
Грибковые инфекции... Кандидоз и аспергиллез.

baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp

Новые и «хорошо забытые» препараты:
Грамотрицательные м/о:
Тигециклин (тетрациклины)
Цефтаролин / цефтобипрол
Дорипинем / эртапенем / биапенем
Колистин / фосфомицин
Грамположительные м/о:
Линезолид / даптомицин / телеванцин

разрушение внутри клетки и репрезентация.

Цитотоксичность Legionella spp.
+ некоторые другие м/о

биопленки

забором, хранением и транспортировкой образцов.
Проблемы с выявлением, ростом и культивацией микроорганизмом.
Полимеразно-цепная реакция ПЦР-диагностика + быстрое определение чувствительности микроорганизма.

VRSA несет ген резистентности (Van-A), полученный от энтерококка).
Стрессосома – органелла, координирующая синтез стрессовых белков.
Подавление иммунных клеток хозяина (Ank, С12).
Обмен плазмидами не возможен без фермента релаксазы, которая может быть подавлена бисфосфонатами.

антибиотикорезистентности в виде отдельных ее участков – плазмид. Обмен возможен как внутри одного вида, так и между видами.

«Это напоминает снежный ком, катящийся с горы и собирающий на себя все, что попадается по дороге, увеличивающийся в размерах и не теряющий того, что уже попало в него. Так ведут себя плазмиды, «катающиеся» в окружающей нас среде.
S. Levy, 2002

приобретенной резистентности.
После назначения антибактериальной терапии состав популяции значительно меняется.
М/о с повышенной устойчивостью к антибиотикам редко являются более вирулентными или устойчивыми к иммунитету.

Антибактериальная терапия
Механизмы резистентности

Нецелесообразное и неадекватное назначение антибиотиков – важный фактор селекции микроорганизмов с формированием новых резистентных штаммов – «отбор мутантов»

межвидовая конкуренция.
При назначении антибиотиков – рост более резистентных и, нередко, более устойчивых видов бактерий.

Антибактериальная терапия
Механизмы резистентности

Назначение антибиотиков вызывает «дизбиоз» полимикробной популяции с выходом на первый план более устойчивых и иногда достаточно агрессивных «сапрофитов».
Развитие «суперинфекции» высоко-резистентным м/о (ОИТ!)

(перспективных) препаратов из ветеринарии и растениеводства, ограничение бесконтрольного применения АБП.
Применение новых форм АБП («разоружающие» АБП – ингибирование синтеза фактора патогенности – например, токсина V. cholerae – вирстатин).
Новые подходы к преодолению резистентности (ротационная терапия, подавление передачи плазмид…).

можно отказаться от АБТ?
Как контролировать эффективность АБТ?

угрожающих жизни тяжелых инфекциях.
Стратифицированный подход к показаниям к антибактериальной терапии.
Отказ от АБТ в случае бессимптомного носительства («профилактическая» АБТ).
Сокращение длительности АБТ — концепция «фиксированной преопределенной длительности АБТ».
Динамический мониторинг эффективности АБТ (число КОЕ?, прокальцитонин?).

шок — в первый час после диагностики) или в течение 180 минут (D'Amore et al. ACEP 2013 Scientific Assembly, 2013).
Потенциальным риском диагностической процедуры и состоянием пациента (например ФБС при тяжелой ОДН).
Локализацией очага инфекции.
Использованием антибиотиков до поступления.
Возможностями лечебного учреждения.

сопутствующих нарушений (например, заболевания печени и почек) и и переносимостью пациентом.
Фармакокинетикой и фармакодинамикой препарата.
Локализацией очага инфекции и его «изолированностью».
Чувствительностью возбудителя — предполагаемой или подтвержденной лабораторно.
Снабжением и возможностями ЛПУ.

тем ниже летальность, длительность и затраты на интенсивную терапию (Kumar A. et al., 2006).
Более 75% пациентов зарубежных ОИТ получают антибактериальную терапию (Warren M.M. et al., 2005). В России частота назначения антибактериальной терапии достигает 90–95%!
Избыточное назначение антибактериальных препаратов – доказанный фактор риска развития полирезистентных штаммов м/о (Yu V.L. et al., 2004).

* – в соответствии с чувствительностью возбудителя

Перед тем как принять решение о начале (и окончании) АБТ нужно взвесить все за и против!

час задержки повышает летальность на 7,6% (Kumar A. et al., 2006).
Подозрение (подтвержденный) сепсис. Задержка с началом АБТ – единственный независимый фактор риска летального исхода!
Молниеносно текущие инфекции:
Сепсис у пациентов после спленэктомии, или сепсис на фоне нейтропении (S. pneumoniae в 50–90% случаев).
Менингококцемия (начало АБТ на догоспитальном этапе!).
Бактериальный менингит (< 3 ч после диагностики!) (Auburtin M. et al., 2006).

Гемодинамическая нестабильность (септический шок!) и прямая угроза для жизни!

учетом предполагаемого вне- или внутрибольничного возбудителя — карбапенемы, защищенные пенициллины и цефалоспорины III–V поколений.
Введение антибиотика в высокой дозе (off-label): концепция «первого удара»…
Доступность антибиотиков на приемном покое, на уровне амбулаторных учреждений и скорой помощи?
Разработка внутригоспитальных стандартов по лечению угрожающих жизни инфекций, обучение среднего мед. персонала.
Преодоление искусственно созданных финансовых проблем с заказом и использованием АБ! Антибиотики широкого спектра действия — дорогостоящие препараты, но они несомненно спасают жизнь!

действия, использующегося для эмпирической экстренной деэскалационной терапии.
Возможное преимущество — снижение резистентности внутри отделения.
Например:
Январь-март Меропенем
Апрель-июнь Амоксициллин + клавулонат
Июль-сентябрь Цефипим (цефторолим)
Октябрь-декабрь Цефоперазон + сульбактам

образцов для выделения возбудителя осуществляют до назначения АБТ, что повышает вероятность выявления и скорейшего определения чувствительность м/о.
Окраска по Граму может быть включена в стратегию срочной АБТ. Однако данная методика может быть обманчивой (полиморфизм ряда м/о), напр. Acinetobacter.

АБП в течение 8 часов снижает 30-дневную летальность [Meehan TP et al., 1997].
Внебольничная пневмония. Задержка с назначением АБ на 4 часа не влияет на время выздоровления и исходы у пациентов с ВнеБП (средней тяжести и тяжелой) [Aronin SI et al., 1998], но > 4 часов – повышение летальности [Waterer GW et al., 2006].
Бактериемия — выявление м/о в крови. (Озноб? Переломные сроки?). Но АБТ не показана всем больным с гипертермией!
Признаки нестабильного состояния пациента (напр., гемодинамическая нестабильность и угроза для жизни).

лихорадкой нет (лихорадка ≠ тяжелый сепсис!).
Выполнение всех диагностических процедур до начала АБТ, например, бронхоскопия, БАЛ и окраска по Граму.
Некоторые «переломные сроки» (breakpoints):
бактериемия, вызванная MRSA – 44 часа (?).
бактериемия Pseudomonas aerugenosa – 24–52 часов

гинекология, ортопедия, нейрохирургия, установка катетера для ПД).
В акушерстве и у новорожденного при недоношенности, преждевременном отхождении вод (выделение/носительство Streptocuccus группы B!).
Риск бактериального эндокардита при исходном поражении сердца (стоматология, вмешательства сопровождающиеся бактериемией).
Трансплантология / нейтропения в следствие цитостатической или лучевой терапии — нейтропеническая лихорадка.
Укусы животных и людей (?).
Бактриемия после спленэктомии (S. pneumoniae 90%).
Серповидно-клеточная анемия (S pneumoniae!)
Жертвы изнасилования, незащищенного сексуального контакта (цефтриаксон 125 мг + метронидазол 2 г + азитромицин 1 г.).

операционной ране должна быть достигнута к началу операции и сохраняться до ее окончания – в течение двух часов после разреза (NEJM 26, 1992).
Оптимально в течение часа до разреза (индукция анестезии).
По возможности должен использоваться один высоко эффктивный препарат в высокой дозе (насыщение).
Антибиотик вводится повторно при массивном кровотечении, длительности вмешательства > 3 часов (> двух периодов полувыведения профилактического препарата).
При плановых операции: продолжительность профилактики не должна быть превышать сутки иначе зачем нам хирургическая асептика? (CID 38, 2004).
Нет риска псевдомембранозного колита! (CID 46, 2008)

Л.С., Розенсон О.Л. М., 2002, с.276

Защищенные аминопенициллины: амоксициллин-клавулонат.
Цефалоспорины I–II поколения: цефазолин, цефуроксим.
При аллергии на пенициллины и цефалоспорины — линкозамиды (клиндамицин, линкомицин).
В стационарах с высоким распространением MRSA — ванкомицин.

use of amoxicillin-clavulanic acid in surgical prophylaxis. J Hosp Infect 1992;22(Suppl.A): 9–21

Защищенные пенициллины превосходят цефалоспорины I-II поколения по качеству послеоперационной антибактериальной профилактики.

бактериального эндокардита, катетер-обусловленных инфекций, псевдомембранозного колита (в т. ч. перорально), инфекций тканей и ЦНС, вызванных чувствительными возбудителями.
Воздействует на энтерококк, MRSA, резистентный Str. pneumoniae, энтерококка и Clostridium spp. и пр.
Вместе с тем, многие компании до сих пор даже не проводят должную очистку препарата!
Осложнения редки и могут быть связаны с плохой очисткой и/или быстрым введением препарата.

не влияет на исход.
При остром некротическом панкреатите АБ профилактика не уменьшает частоту летальных исходов и частоту развития гнойных осложнений! [Dellinger EP et al., 2007].
Многие случаи тяжелой травмы, ушиб легкого, ЧМТ, защищенная вентиляция и т. д.
Послеоперационный период – решение о назначении «профилактической АБТ должно быть оправданным, иначе зачем тогда нужна хирургическая асептика?

грибковой суперинфекции от 5 до 69%!
(The American Journal of Gastroenterology 2011; 106: 1188‒1192)

к возникновению полирезистентных штаммов м/о.
Современная тенденция – значимое ограничение показаний к АБТ и продолжительности АБТ. Страх перед резистентностью на фоне замедления разработки новых антибиотиков!
Видимо, «фиксированная длительность терапии» лучше, чем терапия, завершенная «по течению» инфекционного процесса (снижение лейкоцитоза, динамика прокальцитонина, лихорадки и т. д.).
По данным Rubinstein E. et al. (2007):
менингококковый менингит 3 суток
вентилятор-ассоциированная пневмония 8 суток
неосложненные абдоминальная инфекция 3–5 суток

2008

Chevret S, Thomas F, Wermert D, Clementi E, Gonzalez J, Jusserand D, Asfar P, Perrin D, Fieux F, Aubas S; PneumA Trial Group. Comparison of 8 vs. 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003;290:2588-2598
Leone M, Martin C. How to break the vicious circle of antibiotic resistances? Curr Opin Crit Care 2008;14:587-92
Leone M, Garcin F, Bouvenot J, Boyadjev I, Visintini P, Albanèse J, Martin C. Ventilator-associated pneumonia: breaking the vicious circle of antibiotic overuse. Crit Care Med 2007;35:379-385
Runyon BA, McHutchison JG, Antillon MR, Akriviadis EA, Montano AA. Short-course versus long-course antibiotic treatment of spontaneous bacterial peritonitis. A randomized controlled study of 100 patients. Gastroenterology 1991;100:1737-1742
Basoli A, Chirletti P, Cirino E, D'Ovidio NG, Doglietto GB, Giglio D, Giulini SM, Malizia A, Taffurelli M, Petrovic J, Ecari M; Italian Study Group. A prospective, double-blind, multicenter, randomized trial comparing ertapenem 3 vs. ≥ 5 days in community-acquired intraabdominal infection. J Gastrointest Surg 2008;12:592-600

новых АБП — очень дорого, а м/о приспосабливаются слишком быстро. Уменьшение объема производств уже разработанных препаратов.
Перенос высокотехнологичного фармакологического производства в развивающиеся страны с дешевой рабочей силой и, к сожалению, c низкой культурой производства.
Несовершенство патентного законодательства — можно воспроизводить химический препарат по истечению определенного срока, но, компания разработчик не разглашает:
изомерный состав (L- и R-изомеры);
способы стабилизации;
способы очистки;
прочие секреты.

микроорганизмов наблюдается стагнация разработки и производства антибиотиков…

Wenzel RP et al., NEJM 2004

деле являются лишь качественными «дженериками»...

возможно, еще больше — до 47 %.
Вторыми по популярности стали гормональные препараты — примерно 11% из них контрафактные. Не являются настоящими 7 % препаратов для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, столько же анальгетиков и противогрибковых средств.
При том, что в 2006 году объем рынка фармацевтических средств в России составлял 12 миллиардов $, примерно 3 % всех препаратов на нем были поддельными, а это 360 миллионов, что называется, в твердой валюте.»

«Проблема антибиотикорезистентности
и рациональная антибиотикотерапия при нозокомиальных инфекциях» - лекция

КЛАФОРАН AVENTIS

BIOCHEM

HINDUSTAN

LUPIN

CADILA

ALKEM

Кто гарантирует качество всех 65 дженериков ципрофлоксацина, зарегистрированных в России?
Возможно, лечебное учреждение само может решить этот вопрос в закрытом порядке, с учетом микробного пейзажа и экономических возможностей.
Выявление наличия примесей, сравнительной антибактериальной активности (против оригинала или другого дженерика) и мониторинг побочных эффектов терапии.

препаратов ванкомицина, зарегистрированных в РФ. Качественная клиническая практика 2009;5: 1-13.

Степень хроматографической очистки ванкомицина от примесей, влияет на частоту развития таких побочных эффектов как «синдром красного человека», нефротоксичность, ототоксичность и лихорадка1.

выгодно тратить деньги — дженериков слишком много, легче отказаться от производства препарата. Компаниям-производителям дженериков это тем более не выгодно.
Lambert P.A., Conway B.R. Pharmaceutical quality of ceftriaxone generic drug products compared with Rocephin. J Chemother 2003; 15(4): 357-368.
Панюшин 3.Р. Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противоположностей? Фармацевтический вестник, 2003, №16 (http://www.pharmvestnik.ru/issues/0295/documents/0295_25.html)
Васильева Н.В., Выборнова И.В., Елинов Н.П. Чувствительность Candida spp. к дифлюкану и некоторым его дженерикам в испытаниях in vitro. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии 2001-2002, Т.1 №1.

представляющих реальную угрозу для жизни. Введение доступной схемы ротационной терапии.
Введение препаратов с учетом их фармакодинамики с целью обеспечения максимальной продолжительности периода «выше МПК».
Отказ от рутинной профилактической антибактериальной терапии в ОИТ при отсутствии манифестирующего инфекционного заболевания или асимптоматическом носительстве — выработка внутренних стандартов!
Оптимизация длительности и переход к стратегии «фиксированной продолжительности» антибактериальной терапии.

учетом микробного пейзажа конкретного отделения. Большего внимания заслуживают защищенные препараты и ванкомицин.
Необходимо более внимательное отношение к вопросу комбинированной терапии.
Оптимизация работы бактериологических лабораторий, с решением вопроса о целесообразности бактериологического мониторинга ОРИТ.
Ведение бактериологического мониторинга и внутреннего закрытого исследования эффективности и безопасности препаратов группы из группы «сомнительных дженериков».

Антибактериальная терапия
Пути к решению проблемы