Тема лекции: антибластомные (противоопухолевые) ЛС презентация

Содержание

ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Антибластомные средства — это препараты для этиотропного лечения: 1. Гемобластозов (нельзя лечить хирургически и Rō), 2. Метастазов, и 3. Солидных опухолей (в составе комбин. терапии) В

Слайд 1ТЕМА ЛЕКЦИИ:
АНТИБЛАСТОМНЫЕ (противоопухолевые) ЛС
Лектор - Романов Борис Константинович, доктор

медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та

Слайд 2ОПРЕДЕЛЕНИЕ:

Антибластомные средства — это препараты для этиотропного лечения:
1. Гемобластозов (нельзя

лечить хирургически и Rō),
2. Метастазов, и
3. Солидных опухолей (в составе комбин. терапии)

В РФ зарегистрировано > 200 антибластомных ЛС

Слайд 3КЛАССИФИКАЦИЯ

I. Алкилирующие соединения

1) Производные хлорэтиламина: эмбихин, циклофосфан, сарколизин, пафенцил, допан, хлорбутин
2)

Производные этиленимина: тиофосфамид, гексафосфамид, дипин, бензотэф
3) Эфиры дисульфоновых кислот: миелосан
4) Производные нитрозомочевины: нитрозо-метилмочевина, кармустин, ломустин, нидран, араноза

Слайд 4II. Антиметаболиты

1) Антагонисты фолиевой кислоты: метотрексат
2) Антагонисты пурина: меркаптопурин
3) Антагонисты пиримидина:

фторурацил, фторафур, цитозар
4) Антагонисты дезоксицитидина – гемцитабин
5) Антагонисты тимидилат-синтетазы – ралтитрексид, томудекс

Слайд 5III. Противоопухолевые антибиотики

оливомицин, рубомицин, адриамицин, митомицин С, дактиномицин (актиномицин Д), фарморубицин,

карминомицин, блеомицин, блеомицетин, брунеомицин;

IV. Ферментные препараты

краснитин, l-аспарагиназа.

V. Препараты растительного происхождения
колхамин, винкристин, винбластин (розевин), подофиллин, тенипозид, этонозид.

Слайд 6
VI. Гормональные и антигормональные ЛС

1) Препараты эстрогенов и их синтетические аналоги:

синэстрол, хлортрианзин, фосфэстрол

2) Препараты гестагенов и их синтетические аналоги: оксипрогестерона капронат, провера (медроксипрогестерона ацетат)

3) Андрогенные препараты и их синтетические аналоги: тестостерона пропионат, медрастерона пропионат, метилтестостерон.

Vertae →

Слайд 7VI. Гормональные и антигормональные ЛС (продолжение)

4) Антиэстрогенные: тамоксифен

5) Антиандрогенные: ципротерона ацетат

6)

Синтетические препараты, снижающие уровень кортикостероидов, но не являющиеся гормонами: хлодитан, аминоглютетемид (ориметан)

7) Гормоноцитостатики: эстрамустинфосфат, стилбостат

Слайд 8Фазы химиотерапии:

1. Индукция ремиссии (длится около месяца).
Цель - нормализация гемопоэза

в красном костном мозге с содержанием бластов не более 5%, нормальные показатели периферической крови, отсутствие физикальных проявлений лейкоза.

Слайд 9Фазы химиотерапии:

2. Консолидирующая терапия.
Цели:
- уничтожение оставшихся опухолевых клеток дальнейшей системной

терапией;
- предотвращение рецидива лейкоза в ЦНС путем применения препаратов, прони-кающих через гематоэнцефалический барьер, эндолюмбального введения цитостатиков и дистанционной γ-терапии.

Слайд 10Фазы химиотерапии:

3. Поддерживающая терапия.
Это наиболее длительная фаза лечения.
Цели:
- сохранение

достигнутой ремиссии;
- проведение дополнительной терапии, необходимой для излечения.

4. Отмена противолейкозной терапии.

Слайд 11Полностью уничтожить опухолевые клетки можно с помощью повторных курсов лечения комбинированием

препаратов.
Такие комбинации известны по их акронимам:
АБВД - адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин;
ЭОПП - эмбихин, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон;
ЭВПП - эмбихин (мустин), винбластин, прокарбазин, преднизолон;
ЦАМП, ВАМП и др.

Слайд 12Клиническое излечение с помощью только лекарственных средств доказана для следующих опухолевых

заболеваний:

1 - хорионэпителиома матки;
2 - лимфома Беркитта;
3 - семинома яичка;
4 - острый лимфолейкоз у детей;
5 - опухоль Вильмса.

Слайд 13В сочетании с хирургическим или лучевым лечением химиотерапия дает возможность добиться

полного излечения при:

1 - опухоли Вильмса;
2 - опухоли Юинга;
3 - эмбриональной рабдомиосаркоме.

Слайд 14В ряде случаев химиотерапия позволяет добиться удлинения жизни больного:

1 - рак

яичников
2 - рак молочной железы
3 - рак тела матки
4 - лимфосаркома;
5 - ретикулосаркома;
6 - лимфогрануломатоз;
7 - миеломная болезнь;
8 - нейробластома у детей.

Слайд 15Химиотерапия эффективна:


1) При первичной терапии диссеминированных опухолей (лейкозы).

2) Для уменьшения

объема опухоли, не подлежащей хирургическому вмешательству или лучевой терапии;

3) Для разрушения отдаленных микрометастазов после успешно проведенного хирургического, лучевого или комбинированного лечения.

Слайд 16I. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Синтетические противоопухолевые препараты, созданы в 30-е ХХ века в

Германии в ходе подготовки ко второй мировой войне, когда проводились исследования по увеличению токсичности ядов нарывного действия - серосодержащих горчичных масел (иприта).

Было обнаружено, что замещение атома серы на атом азота, т. е. переход к азотистым горчичным маслам (азотистый иприт), сопровождается желаемым повышением токсичности.

Слайд 17 Показатель возросшей эффективности - исчезновение лимфоцитов и гранулоцитов из крови кроликов,

в связи с чем и возникла идея о возможной эффективности этих веществ при лимфоидном раке.

Азотистые иприты как противораковые вещества были впервые испытаны при экспериментальной лимфоме мышей.

В качестве объектов исследования на человеке были выбраны больные лимфосаркомой в последней стадии заболевания, не поддающейся рентгеновскому воздействию.

Исход лечения, продолжавшегося 10 дней у первого больного был обнадеживающим.

Vertae →

Слайд 18 Однако по мере восстановления функции костного мозга опухоль вновь стала развиваться.


Кроме того, после повторных курсов лечения опухоль приобрела устойчивость к препарату.

Первые представители этой группы - эмбихин, ТиоТЭФ, миелосан, начали применяться уже в конце 40-х - начале 50-х годов ХХ века и используются до сих пор для лечения хронического миелолейкоза, лимфогранулематоза, опухолей яичников, молочных желез, легкого и ретинобластомы.

Слайд 19Механизм действия

В водных растворах - легко диссоциируют с образованием
высокореактивных катионов (карбониевых

или сульфониевых), связывающихся с нуклеофильными группами метаболитов, нуклеиновых кислот и белков.

Vertae →

Слайд 20При этом

1. Образуются сшивки и разрывы в молекулах ДНК, а также

сшивки между ДНК и ядерными белками. Это приводит к нарушению процессов репликации и транскрипции.

2. Алкилирование РНК приводит к нарушению белкового синтеза.

Слайд 21Проявлением цитотоксического действия алкилирующих соединений являются повреждение мембран:

1. Плазматической
2. Митохондриальной
3. Микросомальной.
Vertae

→

Слайд 22 Это приводит к гибели опухолевой клетки, однако наряду с опухолевыми клетками

сильно страдают эпителий кишечника, клетки органов кроветворения и иммунной системы.
Поэтому избирательность действия первых противоопухолевых препаратов алкилирующего типа была низкой.
Как же можно увеличить избирательность действия алкили-рующих соединений?

Vertae →

Слайд 23 Известно, что опухолевые клетки активнее нормальных клеток поглощают из плазмы крови

и концентрируют в себе некоторые метаболиты.

Поэтому для повышения избирательности действия противоопухолевых препаратов было предложено присоединять к ним аминокислоты, пурины, пиримидины и сахара.

Vertae →

Слайд 24 Эта идея привела к созданию допана, сарколизина, асалина, лофенала, фопурина и

др. средств с большей избирательностью действия, чем у их предшественников.

С их внедрением в 60-е годы в онкологическую практику стало возможным получение длительных ремиссий и даже излечение больных семиномой, миеломой, лимфо- и ретикулосаркомами, опухолью Юинга, лимфогранулематозом, раком яичников.

Слайд 25 Главный недостаток алкили-рующих ЛС - их высокая кишечная и гематотоксичность.

Среди

транспортных форм алкилирующих агентов самым широким спектром действия и меньшим влиянием на кроветворение обладает циклофосфан.

Слайд 26Циклофосфан

(эндоксан, цитоксан) - триметиленовый эфир диамида фосфатной кислоты.

При синтезе была

использована идея «пролекарства» - препарат поступает в организм в неактивной “транспортной” форме, а затем в клетках опухоли превращается в активную форму.

Слайд 27 Фармакокинетика циклофосфана

Метаболизируется в печени, где при участии ферментов оксидаз образуется альдофосфамид.



В нормальных тканях альдофосфамид подвергается ферментативному окислению с образованием неактивных метаболитов.

В опухолях уровень альдегиддегидрогеназы снижен, и этим объясняется избирательность действия циклофосфана.

Слайд 28Побочные эффекты

ЖКТ: при приеме высоких доз до 3,0 - тошнота, рвота,

анорексия, стоматит, гепатит;
Угнетение кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
Урологические нарушения: стерильный геморрагический цистит
Вследствие выведения с мочой продукта распада циклофосфана (акрелина) - задержка выведения мочи из-за усиления продукции антидиуретического гомона, рак мочевого пузыря;
Кожные изменения: алопеция, гиперпигментация, поперечная исчерченность ногтей;
Угнетение иммунитета;
Легочный фиброз.

Слайд 29Миелосан

Эфир метен-сульфо-оксилана.

Цитотоксичность обусловлена взаимодействием с тиоловыми группами аминокислот и белков

(а не с ДНК).

Слайд 30Побочные явления

Угнетение кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения и анемия
Эндокринные нарушения: аменорея, гинекомастия, гиперпигментация

кожи.
Легочная токсичность. Описан синдром “бисульфанового” легкого (миелосан - бисульфанмилеран). Он проявляется постоянным кашлем, нарастающей одышкой, обусловлен интраальвеолярной экссудацией фибрина с последующей органификацией.

Слайд 31Цис-дихлор-диамино-платина
Комплексные соединения двухвалентной платины открыты в конце 60-х годов.
Механизм действия

идентичен с алкилирующими соединениями.
Платина образует ковалентные сшивки между цепями ДНК, между ДНК и белками хроматина, что приводит к повреждению опухолевых клеток.

Лимитируется применение платины почечной токсичностью.

Слайд 32II. АНТИМЕТАБОЛИТЫ

1. АНТИФОЛАТЫ.
Для того, чтобы быстро делиться, опухолевая клетка нуждается в

постоянном притоке строительного материала.
Важнейшие из них - это восстановленные фолаты, пиридин-нуклеотиды и глутамин.

Если вводить в организм ложные аналоги этих соединений, то можно вызвать дефицит строительного материала.

Слайд 33Это послужило стимулом к созданию в 50-е годы трех первых групп

антиметаболитов:
аналогов фолиевой кислоты аминоптерин, метотрексат
аналогов глутамина
азасерин, диазаоксонолейцин
аналога никотинамида
6-аминоникотинамид и др.

Слайд 34Из них только метотрексат нашел клиническое приме-нение, сначала при лечении острых

лейкозов, а затем хориокарциномы, остеогенной саркомы, рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого.

Слайд 35Метотрексат
Механизм действия. Наиболее активный антифолат. Блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, ключевой фермент цикла

фолиевой кислоты, препятствует превращению дигидрофолата в тетрагидрофолат, который необходим для синтеза пуринов и тимидилата.
Необратимо связывается с ферментом и выключает все сопряженные с циклом фолиевой кислоты биосинтетические реакции, что ведет к гибели не только опухолевых, но и активно пролиферирующих нормальных тканей - эпителия кишечника, костного мозга. селезенки. Токсичность метотрексата для нормальных тканей может быть снижена с помощью лейковорина или тимидина.

Слайд 36 Имеются 2 аспекта механизма действия метотрексата - антипуриновый и антипиримидиновый, результатом

которых являются нарушения ресинтеза фолатов, требующихся для синтеза предшественников ДНК. Определены концентрации препарата, требующиеся для угнетения пиримидинового, а также пуринового синтеза, причем антипуриновый эффект метотрексата вызывает гибель клеток через короткий промежуток времени. В то же время концентрации вещества, необходимые для торможения лишь тимилатсинтетазы, не способны вызвать гибель клеток. Полагают, что антипуриновое действие препарата выше в опухолевых клетках, чем в нормальных.

Слайд 37 На основе новых представлений о механизме действия метотрексата, предприняты попытки комбинировать

его с тимидином (последовательное введение метотрексата, а затем 5-фторурацила) и использование высоких доз метотрексата с антидотом метотрексата лековерином.
Лековерин, введенный через 12-24 часа после метотрексата повышает терапевтический индекс последнего.

Слайд 38 Фармакокинетика. Имеются 3 фазы выделении препарата: быстрая начальная фаза (45 мин.),

затем вторая - 2-3 часа и третья - длительная фаза - в среднем 27 часов.
Последняя фаза обусловлена метаболитами метотрексата. Они не имеют значения для угнетения синтеза дигидрофолатредуктазы. Свыше 50% лекарственного вещества выводится с мочой в течение 24 часов после введения.

Слайд 39 2. Антагонисты пурина

Среди большого числа антагонистов пурина наибольшее применение в онкологической

практике получил 6-меркаптопурин (серосодержащий аналог гипоксантина).

Слайд 40Меркаптопурин

Механизм действия меркапто-пурина связан с интенсивным его накоплением в опухолевых клетках,

где он превращается в нуклеотид - Тиозиновую кислоту, которая подавляет биосинтез пуринов и тимидилата.
Это ведет к блокаде синтеза ДНК и гибели клеток.

Слайд 413. Антагонисты пиримидина
Фторурацил
Механизм действия. Важными для действия фторурацила явля-ются уридинфосфорилазный и

тимидинфосфорилазный пути его биотрансформации. Метаболитами фторурацила (5-фторурацила) являются 5-фторуридин, 5- фтордезоксиуридин и их фосфаты.

Слайд 42
Первым аспектом механизма действия фторурацила после его превращения во фторурацил-трифосфат является

его включение в РНК, что нарушает посттранскрипционные процессы РНК.

Слайд 43
Вторым очень важным аспектом действия препарата является ингибирование образу-ющимися метаболитами фтор-урацила

тимидилатсинтетазы, ответственной за превращение дезоксиуридилевой кислоты в тимидилевую.

Слайд 44Фторафур
Являясь транспортной формой фторурацила со своеобразной кинетикой, обеспечивает длительные невысокие концентрации

фторурацила в тканях.
Способен также вступать в ковалентную связь с макромолекулами клеток.
Действует быстрее фторурацила на поврежденные клетки ЖКТ (уже через 24 часа), а фторурацил - позже 24 часов.

Слайд 45III. Противоопухолевые антибиотики

В основе противоопухолевого действия всех антибиотиков лежат 2 эффекта:



1. Способны взаимодействовать с ДНК опухолевых клеток и вызывать дефекты в её структуре, приводящие к нарушениям процессов репликации и транскрипции.
2. Повреждают клеточную мембрану.

Слайд 46 Наибольшей широтой противоопухолевого спектра действия обладает

Адриамицин

(адрибластин, дексорубицин)

Слайд 47IV. Ферментные препараты
l-Аспарагиназа

Механизм действия: под влиянием этого фермента происходит резкое снижение

концентрации аспарагина в кровотоке и нарушается синтез белка в лейкозных клетках, не способных, в отличие от многих нормальных клеток, к синтезу аспарагина, из-за дефицита у них фермента аспарагинсинтетазы.

Слайд 48V. Алкалоиды
Винбластин и винкристин получены одновременно и независимо друг от друга

в Канаде и США.
Винбластин
Механизм действия:
1. Блокирует клеточный цикл в метафазе, нарушает синтез ДНК in vitro, но не in vivo.
2. Ингибирует синтез РНК и процессы полимеризации белка микротрубочек тубулина.

Слайд 49VI. Cинтетические препараты различных химических групп:
Проспидин
Механизм действия: Уменьшает ионную проницаемость плазматических

мембран опухолевых клеток. Избирательность действия определяется различием в структуре и функциях плазматических мембран нормальных и опухолевых клеток. Возможно, что проспидин прямо и опосредованно взаимодействует с ДНК.

Слайд 50VI.4. Антиэстрогены

Тамоксифен

Механизм действия: конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами.
Комплексы тамоксифен-рецептор затем

транспортируются в опухолевые клетки, где угнетают синтез ДНК.

Слайд 51VI.5. Антиандрогены
Ципротеронацетат - антиандроген стероидной структуры.
Механизм действия: угнетает образование комплексов

дигидротесто-стерона с андрогенными рецепторами в клетках органов-мишеней, в том числе и в предстательной железе. Угнетает высвобождение гонадотропинов и снижает воздействие эндогенного тестостерона на опухолевый рост.

Слайд 52 Флутамид

Механизм действия: блокирует связывание андрогенов с ядрами клеток в целевых тканях.


Используется при раке предстательной железы.

Слайд 53VI.6. Ингибиторы гормонов надпочечников
Хлодитан

Механизм действия: угнетая секрецию кортикостероидов, вызывает деструкцию нормальных

и опухолевых тканей надпочечников.

Слайд 54Аминоглютетимид
Механизм действия: ингибитор синтеза кортикостероидов в надпочечниках.
Угнетает синтез кортизола и,

в меньшей степени, других стероидов.
Сильно угнетает превращение андрогенов в эстрогены.

Похожие презентации

Множественный кариес 498
ДВС-синдром в акушерской практике 442
Халық аурулығы және статистикалы зерттеу әдістері 712
Применение микротоковой терапии в медицине и косметологии 692
Тромболитики. Механизм действия 1012
Риск формирования перитонеальных спаек у детей с фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани 239

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.

Для правообладателей

Яндекс.Метрика