Регуляция иммунного ответа. Цитокины, факторы роста, гормоны. (Лекция 4) презентация

Чудилова Г.А.

иммунокомпетентных клеток (ИКК)
Взаимодействия ИКК между собой
Взаимодействие ИС с другими системами организма

Гормоны – производные тимуса и костного мозга, выработка которых происходит без антигенного стимула
Медиаторы – сложный динамический комплекс белков крови, секретов ИКК, регулирующих  функции не только ИКК, но и  других клеток организма.
К медиатором следует относить и цитокины.

созревание незрелых клеток в зрелые,
стимулируют распознавание Т-зависимых АГ, хелперную и киллерную активность,
повышают выработку интерферонов (ИФН), активируют фагоцитоз,  процессы регенерации тканей.

ответ, но обладающих иммунорегуляторными свойствами.
Мишени их эффектов- ЛФ и МФ.
вызывают анальгетический эффект, связываются с опиатными рецепторами мембран ЛФ и нейронов, участвуя в нейроиммунном взаимодействии.
составе миелопептидов выделено и охарактеризовано несколько классов пептидов
Получены лекарственные препараты -Mиелопид.

ПРЕПАРАТЫ ТИМУСА,КОСТНОГО МОЗГА И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ

кДа), синтезирующихся разными клетками организма и играющих важную роль в обеспечении физиологических процессов в норме и при патологии.

посредством ЦК и их рецепторов клетки не только «говорят» друг с другом, но и  «могут быть услышаны» друг другом.

по кровеносной системе,
производятся "по требованию", на короткое время и оказывают местное воздействие на ближайшие клетки-мишени

РЕГУЛИРУЮТ:
межклеточные и межсистемные взаимодействия
определяют выживаемость клеток
стимуляцию или подавление роста клеток,
дифференциацию, функциональную активность и апоптоз

ОБЕСПЕЧИВАЮТ
согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем на клеточном уровне в норме и в ответ на патологические воздействия.

Цитокины

известно более 200 цитокинов

синтезироваться практически всеми ядросодержащими клетками организма,
-.

Цитокины

эндогенные медиаторы

гены некоторых ЦК экспрессируются во всех без исключения клетках организма

АГ

гемопоэз
воспаление

Моноциты/макрофаги,
ДК,
нейтрофилы

цитокины индукции
иммунного ответа,
воспаления,
регенерации

Лимфоциты

цитокины индукторы развития антиген-специфического иммунного ответа:
клеточного
гуморального

(РАИЛ)

Система цитокинов

Растворимые
рецепторы

Антагонисты
Рецепторов ЦК

объединены в единую систему

относятся:

плейотропизм (способность оказывать влияние на разные типы клеток)
избыточность ( взаимозаменяемость биологического действия одного цитокина другими);
индуцибильность (вырабатываются в ответ на активацию PAMP, АГ, цитокинами, но могут синтезироваться конститутивно)
отсутствие антигенной специфичности действия;
саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети.
эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы.

хелпер

Избыточность-эффекты одного цитокина дублируются эффектами других цитокинов

Ig продукция

Th2 дифференцировка

Пролиферация

Обеспечивает надежность
работы системы ЦК
(мутация 1 гена цитокинов не приводит к дефициту)

усиливают

Действие на разные клетки-мишени вызывает различные эффекты

(например, провоспалительный эффект ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α ; синтез IgE опосредуемый совместно ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). 2)антагонистично (ИЛ-4 ингибирует синтез ИФН-γ, ИЛ-12 препятствует синтезу ИЛ-4)
3)каскадно – одни ЦК обеспечивают синтез других (например, без ИЛ-12 нет продукции ИФН-γ)

Цитокины действуют по принципу сети

Антагонизм- подавление одним цитокином эффектов друг друга

Синергизм-усиление разными цитокинами эффектов друг друга

Активация
макрофага

Ингибиция активности макрофага

Усиление экспрессии МСН I класса
на разных типах клеток

МЕМБРАНОЙ КЛЕТКИ
для реализации основных функций – это запас прочности клеток , их стабильность связи с микроокружением, без которого они не могут существовать.
2.РАСТВОРИМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ (в плазме)- ловушки подавляющими активность ЦК(ИЛ, ИФН)-вид естественной регуляции
участвуют в транспорте ЦК в очаг воспаления и выведении из организма (в т.ч. устраняют избыток цитокинов в патологическом очаге).

клетки-мишени

Дифференцировочный сигнал (выбор пути развития или терминальной дифференцировки клеток)- участие внутриклеточных белков STAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции).
Сигнал к апоптозу проводится через домен «смерти» группы Re ФНО - приводит к активации каспаз и апоптозу или включению МАР- каскада и активации клетки.
Антиапоптотическое действие через bcl2 и связанных с ним белков (поддержание жизнеспособности и длительного роста клеток).
G-белки -передача сигнала от хемокинов- усиление миграции и адгезии клеток.
Митогенное действие с активацией синтеза ДНК осуществляется c-Myc, mTOR, CdK (поддержание жизнеспособности и длительного роста клеток).

Трансмембранные белки-
родопсиноподобные рецепторы

наличие внутриклеточного
Домена смерти».

STAT
STAT(факторы транскрипции — переносчики сигнала и активаторы транскрипции )

К Re примыкает
Янус-киназа
(тирозинкиназа)

Мономер не активен

Димеризация STAT ,перемещение в ядро

Взаимодействие ЦК с RE приводит к формированию факторов транскрипции ,активации генов и реакции клетки на действие ЦК
Одновременно происходит поглощение клеткой комплекса ЦК с Re , расщепление его в эндосомах – утилизация ЦК, предотвращающая накопление в месте активации клеток продуцентов

путь передачи сигналов основной ,но не единственный

Сигнал через TLR

клетку.

Паракринный механизм 
Действие на близкорасположенные клетки и ткани.

Эндокринный механизм -
Действие на расстоянии от клеток-продуцентов
дистантное иммунорегуляторное действие: пирогенный эффект, индукция выработки БОФ гепатоцитами, симптомы интоксикации и мультиорганные поражения при токсико-септических состояниях

ИЛ-6, ФНОα
ИЛ-8,
ИЛ-12, ИЛ-17,
ИЛ-18, ИЛ-33, ИФНγ

Противо-воспалительные


ИЛ-4, ИЛ-10, ТРФβ, ИЛ-13).

Клеточного

ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-10, ИФНγ, ТРФβ

Гуморального

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФНγ, ТРФβ

реакциях, тканевых повреждениях и инфекциях
продукция начинается в месте контакта клеток-продуцентов с м/о
первые проявления действия ЦК - активация местных защитных реакций

ИЛ-1

КЛЕТКИ-ПРОДУЦЕНТЫ

провоспалтельный

обусловливает пусковые реакции иммунитета
участвует в регуляции гемопоэза, миелопоэза
активация Тh, В-л, NК-, НГ, клеток эндотелия, остеокластов, фибробластов, гепатоцитов
триггер для продукции ИЛ-2,ИЛ-3,ИЛ-4,ИЛ-6, ИФНy
оказывает прямое цитотоксическое действие на некоторые опухолевые линии (клетки меланомы человека)
Системное действие: лихорадка, анорексия, индукция БОФ, инсулина, АКТГ, кортизола, лейкоцитоза- обладает свойствами нейроэндокринного гормона

Семейство: ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-1РА,ИЛ-18,ИЛ-33

является медиатором взаимодействий между
иммунной, нервной и эндокринной системами

метастазов
ИЛ-1РА (РАИЛ)-рецептор антагонист для ИЛ-1 на Тл, не активирует клетки-мишени
Баланс между ИЛ-1 и ИЛ-1РА важен для защиты организма от инфекций
ИЛ-17-продуцируется CD4+Т-л памяти,NK. Мишени-эпителиоциты, эндотелиоциты, фибробласты. Усиливает выработку ИЛ-6,ИЛ-8,ГМ-КСФ, ПГЕ2, увеличивает экспрессию ICAM-1,активируют фибробласты
ИЛ-18-индуцирующий ИФНy фактор-образуется МФ, стимулирует синтез ЦК: Тл, NK - ИФНy , МФ-ИЛ-8 и ФНО. Активирует NK
ИЛ-18 индуцирует антагонист ИФНy - ИЛ-4 способствует развитию аллергического процесса (в отсутствии ИЛ-12 )
ИЛ-33-близок по структуре с ИЛ-18 способствует секреции ИЛ-4,ИЛ-5,ИЛ-13- развитию аллергических процессов

что в сыворотке крови мышей, сенсибилизированных M.bovis(микобактерия туберкулеза животных) и получивших затем инъекцию ЛПС, накапливается гуморальный фактор. Этот фактор вызывал рассасывание перевиваемой опухоли и обусловливал развитие геморрагического некроза на месте введения ЛПС.
Цитокин, ответственный за этот эффект, был назван фактором некроза опухолей (ФНО, TNF).
Еще ранее был описан продукт Т-л, участвующий в опосредовании иммунного цитолиза опухолевых клеток, названный лимфотоксином.
оба фактора действуют на один и тот же рецептор и вызывают сходные биологические эффекты.

Факторы некроза опухолей (ФНО или TNF)

нейроглии, акт. Т-лф

акт. Т-лф (CD4+,CD8+)

ФНОα

ФНОβ

м\о и их продукты, форболовые эфиры, полиэлектролиты, адгезия и фагоцитоз.

40 мин

Пик
через
1,5-3 ч

В N – нет!

Действие антигенов и митогенов

2- 3 сутки

Мишени:
Мон/МФ, Т-,В- и NK-клетки, кроветворные, тучные, хрящевые, костные клетки

индукторы

продуценты

ФНО:
эндогенный пироген, воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку;
действует на Мон, МФ, вызывая секрецию ИЛ-1, ИЛ-6 и повышение уровня этих цитокинов в крови;
действует на гепатоциты, увеличивая синтез некоторых сывороточных белков (например, амилоида А);
активирует систему свертывания крови.
супрессирует деление стволовых клеток костного мозга

провоспалтельный

адгезии НГ, МОН, Лф на их поверхности
активирует лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции;
стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α МОН/МФ и другими клетками;
вызывает увеличение экспрессии МНС1 на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что приводит к усилению лизиса этих клеток ЦТЛ(СD8+)

Секреция ФНОα усиливается под влиянием ИНФγ, продуцируемого Тh.
Секреторная форма ФНО продуцируется во внеклеточную среду . Связывание ФНО со специфическими Re клеток приводит их к гибели через механизм апоптоза или некроз.

клетки крови,
иммунной (В-л) и нейроэндокринной систем, печени.

ИЛ-1 и ФНОα

ИЛ-6

Продукты м\о, митогены, ИЛ-1, ФНОα, ИФН, КСФ

ИЛ-6

Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с ИЛ-1 и ФНОα:
участие в реализации воспалительной и иммунной реакций и кроветворения
влияет на синтез гепатоцитами БОФ
способствует обострению хронических, хронизации острых воспалительных процессов
свойственно противовирусное действие

ИЛ-6 (в составе их рецепторов есть общая цепь — gpl30).
подобно IL-1 и IL-6 принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы
стимулирует иммунный ответ и развитие воспаления, способствуя дифференцировке нейтрофилов
регулирует функции Т- и В-лимфоцитов
принимает участие в активации киллерных клеток
является фактором для пролиферации мегакариоцитов.
подготавливает стволовые клетки к восприятию действия ИЛ-3
способствует миело- и эритропоэзу, развитию мегакариоцитов
может вызывать умеренную анемию

провоспалтельный

ЦК в клетках-продуцентах
индуцировать синтез рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ)
усиливать образование растворимых рецепторов
посредством down-регуляции (обратной регуляции) снижать плотность провоспалительных рецепторов на клетках.

Например:
ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют продукцию ПГЕ 2, супер- и нитроксидных радикалов, респираторный взрыв, блокируют образование ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα в Мон/Мф;в лимфоцитах ингибирует синтез ИЛ-2, ИНФγ.
ИЛ-10 угнетает функцию АПК, усиливает шейддинг рецепторов ФНО, активирует продукцию РАИЛ, снижает экспрессию на Т-л TCR и ИЛ-2Р, реакцию ГЗТ.

 

ИЛ-4
ИЛ-10
ИЛ-13 ТФРβ

ИЛ-8,
антагонист ЦК, продуцируемых Тh1, способствует развитию аллергических реакций
обладает противовоспалительным и противоопухолевым действием

В-лф

IgE

IgM

активирует макрофаги

МфNK

Усиление пролиферации

Основные продуценты Тh2
CD8+ , В-лф и Мф, ТК

ИЛ1

ИЛ2

Глюкокортикойды подавляют синтез ИЛ-4 через снижение ИЛ2

При старении ИЛ4

В-лф

В-лф

В-лф

ростовой и дифференцировочный фактор В-л, стимулирует синтез IgE,

IgG4

к эндотелию
способствует развитию гуморального ИО, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма

П
Р
О
Т
И
В
О
В
О
С
П
А
Л
И
Т
Е
Л
Ь
Н
Ы
Й

ИЛ-10

Гомологи ИЛ-10:
ИЛ-19,ИЛ-20,ИЛ-22,ИЛ-24,ИЛ-26
Имеют разные продуценты

роста клеток
дифференцировки
апоптозе
модуляции иммунной системы.
подавляет гемопоэз, синтез провоспалительных ЦК, ответ Лф на ИЛ-2, ИЛ-4,
ИЛ-7, пролиферативную и функциональную активность Т-л и NK.
действует как антипролиферативный фактор в нормальных эпителиальных клетках и на ранних стадиях онкогенеза.
участвует в иммунном ответе при раке, сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, синдроме Марфана, синдроме Лойеса-Дитса, болезни Паркинсона и СПИД

TGFβ-трансформирующий фактор роста

П
Р
О
Т
И
В
О
В
О
С
П
А
Л
И
Т
Е
Л
Ь
Н
Ы
Й

течения болезни и ее исход
Цитокиновый дисбаланс является основой для развития острых и хронических воспалительных заболеваний.

Баланс цитокинов в воспалительный период определяет форму иммунного ответа, будет ли это преимущественно клеточный или гуморальный иммунный ответ

Агрессивный воспалительный ответ при некоторых инфекционных заболеваниях представляет большую проблему ,чем сама инфекция

Баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами

ИФ-β:
ограничение вирусной инфекции (ингибируют репликацию вирусов);
ингибируют пролиферацию клеток (используют в качестве антипролиферативного агента при некоторых видах опухолей);
усиливают литическое действие NK-клеток;
увеличивают экспрессию молекул МНС I на клетках инфицированных вирусом, что способствует более эффективному лизису этих клеток-мишеней ЦТК (СD8+).

необходим для запуска CD8+ -ЦТЛ;
ингибирует пролиферацию Th2,
активирует нейтрофилы;
стимулирует цитолитическую активность NK-клеток;
обладает противоопухолевым действием
подавление репликации вирусов, антипролиферативное действие и некоторые иммуномодулирующие влияния, сходны у интерферонов всех трех типов

развивается медленнее чем у ИФН III типа

хемокинов) в зависимости от положения в молекуле первых 2-х цистеиновых остатков (С, СС, СХС, СХХХС).
Продуценты : лейкоциты, ТР, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие.
Действие -через специализированные Re на клетках.
Различают 4 типа хемокинов:
α-хемокины –(-С-Х-С) :ИЛ-8, GROα,β,γ, IP-10.
Участвуют в регуляции острого воспаления, сильные хемоаттрактанты НГ. Продуцируются под влиянием ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-17.
β-хемокины –(-С-С-)-RANTES, MIP-1, MCP-1, -2, -3, -4 и др.
Не действуют на НГ, но активируют Мон, Лф, Баз, участвуют в хроническом воспалении и аллергическом воспалении.
γ-хемокины – (-С-)- лимфотактин-специфичный фактор для Т-л (ЦТЛ) и NK, он не оказывает влияния на Мф и НГ.
σ-хемокины – (СХХХС)-фракталкин, специфичен в отношении Т-л (ЦТЛ) и NK -клеток. Регулирует миграцию клеток и их адгезию.

факторы

образуются клетками стромы КМ и других органов (фибробластами, эндотелиальными клетками), МФ, активированными Т-лф
Физиологический уровень секреции КСФ достигается при контактном взаимодействии клеток.
Индукторами синтеза КСФ могут служить также бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены и антигены.

КМ, астроциты головного мозга, кератиноциты).

Интерлейкин-3

МИШЕНИ :
полипотентные, кроветворные предшественники.

полипоэтин, влияющий в основном на ранние стадии гемопоэза и ответственный за его экстренную регуляцию.
участвует в развитии тучных клеток, подавляет формирование NK-клеток
может усиливать опухолевую цитотоксичность Т-л

тимусе также эпителиальными клетками),МФ.
ИЛ-7 - основной лимфопоэтин: необходим для ранних этапов развития Т- и В- лимфоцитов.

Редкий ЦК, чья основная функция не замещается действием других ЦК

В-лимфопоэз: фактор роста про В-клеток и ранних пре В-клеток

Т-лимфопоэз:
стимулирует размножение тимоцитов(CD4-CD8-) и Т-л вне тимуса
Ограничивает апоптоз Т-л
Усиливает пролиферацию Т-л и дифференцировку Т-киллеров

Удаление гена ИЛ-7 приводит к опустошению тимуса, развитию тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.

Интерлейкин-2 ключевой ЦК иммунного ответа, фактор роста Т,В, NK, стимулирует синтез других ЦК Т-клетками (ИФН,ФНО)

обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех цитотоксических клеток.
первый ИЛ, у которого была выявлена эта способность, и первый ИЛ, который был применён Стивеном Розенбергом и сотрудниками для иммунотерапии рака.

Образование ИЛ-2 подавляют глюкокортикоиды (блокирующие активность гена ИЛ-2), оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, а также простагландины и другие факторы, повышающие уровень цАМФ

Тк

NK

НГ

ИЛ2

ИЛ2

ИЛ2

перфорины и IFN-γ

Мон\мф

ИЛ2

TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF

CD4+

CD8+

90%

10%

Активированные
Тh-1

ИЛ-6, 4, 7 и 12

ИФН-γ

препятствует развитию иммунологической толерантности и даже отменяет ее

является важнейшим медиатором иммунитета (особенно клеточного) и участвует в реализации иммунной защиты
и противоопухолевой резистентности.

«узким» действием
Экспрессия его гена и секреция проявляются после воздействия активаторов: лишь к 3-м суткам
клетки-мишени: В-л и эозинофилы
вовлечению этих клеток в воспалительные реакции обеспечивает антипаразитарную и противоопухолевую защиту

стимулирует эозинофилы к участию в защите от паразитарных инвазий и опухолевого роста.
повышает образование IgA
усиливает синтез IgA и тем самым способствует развитию местного иммунитета слизистых оболочек,
менее значительно — синтез IgM, IgGl и IgE.
синергизм (Th2 → Ил4, ИЛ-5, ИЛ-13 → В клетки → активация синтеза IgE)

в стимуляции цитотоксичности Т-киллеров и NK-клеток, индукции апоптоза.
ИЛ-9 образуется в основном СD4+-Т-клетками типа Тh2 позже других цитокинов (экспрессия мРНК через 24 ч после стимуляции).

Помимо основного эффекта — поддержания пролиферации активированных Т-хелперов — ИЛ-9 влияет на кроветворение (особенно на эритропоэз), активность тучных клеток и т.д.

ИЛ-9

ИЛ-9

ИЛ-9

Тh1.
этот эффект опосредован повышением продукции ИФН γ.
ИЛ-12 стимулирует активность NK-клеток , их пролиферацию
обусловливает дифференцировку ЦТЛ (CD8+)



Активациия В-л (повышении уровня аутоантител).
подавляет выработку IgE

решающий вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты

ИЛ-12 – посредник между Мф и Лф, врожденным и приобретенным иммунитетом

Мон

Продукт Т-клеток
Образование В-клеток памяти Пролиферация
акт. В-лф
Подавляет продукцию антител
Реализуется преимущественно в зародышевых центрах
Стимулирует пролиферацию клеток В-лимфом.

Вырабатывается Мф
Усиливает противоопухолевую активность Т-киллеров и NK-клеток, продукцию цитокинов CD4+ лимфоцитами
Индуктор синтеза ИФНγ.

Вырабатывается мон, CD8+ и B-лф
Активирует CD4+
Усиливает экспрессию CD25 и синтез их цитокинов.

Интерлейкин-17

Продукт акт.Тh17
Стимулирует гранулоцитопоэз, усиливая образование G-CSF
Регулятор ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИФН-γ.
Усиление АТЗЦЛ опухолевых клеток

Интерлейкин-18

Синергист ИЛ-12

Интерлейкин-19

Сходство с ИЛ-10

Интерлейкин-20

Сходство с ИЛ-10

Интерлейкин-21

Близок ИЛ-2 и
ИЛ-15

по Тh1 или Th2
определяется природой АГ, типом ДК в тканях, действием ИЛ-12 или ИЛ-4

ЦК, аутоантител к ЦК и др

СКВ, онкологические заболевания.

Избыточность выработки цитокинов

РА, септический шок, неспецифический язвенный колит, туберкулез, саркоидоз

Дефект рецепторов цитокинов

тяжелый комбинированный иммунодефицит –ТКИН

Дисбаланс Th1/Th2

лейшманиоз, лепра, аутоиммунные болезни, аллергические болезни

Т-клеточный лейкоз, вызванный вирусом HTLV-1 (T-лимфотропный вирус человека )
хронический активный гепатит
рассеянный склероз
ревматоидный артрит
СКВ, аутоиммунный диабет

Нарушение регуляции продукции ФНО-альфа

в норме ФНО практически не выявляется

острый септический шок
сепсис
бактериальный менингит
РДС
СПИД
ревматоидный артрит
лейкемия

процессы

Избыточная продукция ИЛ-8

псориаз ( в пораженной коже)
атопический дерматит
ревматоидный артирит ( в синовиальной жидкости)
идиопатический фиброз легких (в лаваже)

Избыточная продукция ИЛ-6

миелома, ВКЛ
саркома Капоши
карцинома почки

Избыточная продукция ИЛ-10

лимфомы

лейкоцитов (ТК, НГ, МФ) даже в отсутствие инфекции
2. Непосредственно перед родами лейкоциты начинают активно синтезировать провоспалительные цитокины: члены семейства ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО
3а. Цитокины активируют синтез простагландинов Е2 и F, стимулирующих сокращение мускулатуры матки
3б. ИЛ-1 бета и ИЛ-6 вызывают усиление синтеза рецепторов окситоцина в миометрии
Преждевременные роды ассоциированы с увеличением уровней провоспалительных цитокинов, однако, причинами такого необычно раннего увеличения могут быть как инфекции, так и другие неизвестные факторы