Психофармакология аффективных психозов презентация

активность моноаминэргических систем мозга.
Ингибиторы МАО: депренил, ипрониазид.
Трициклические антидепрессанты – ингибиторы транспортеров серотонина и норадреналина.
Селективные ингибиторы транспортера серотонина.
Атипичный антидепрессант, кетамин, ингибитор NMDA рецепторов.

vitro.
Анализ эффектов препарата на срезах мозга или нейрональных культурах.
Преклинический скрининг на животных.
Проверка на токсичность и негативные побочные эффекты.
Клинические испытания на добровольцах или больных.

симптоматику моделируемой патологии.
Predictive validity – фармакологические воздействия должны сходным образом влиять на характеристики модели и на симптоматику патологии.
Construct validity – модель должна моделировать механизмы патологии, т.е. должна согласоваться с существующими представлениями о механизме патологии.

вызванные разрушением структур мозга:
удаление обонятельных луковиц.
Изменения вызванные воспалением:
введение ЛПС и тестирование через 24 часа
Изменения, вызванные нарушением метаболизма:
мыши db/db с нокаутом рецептора лептина, страдающие ожирением
Генетические модели:
инбредные линии,
нокаутные и трансгенные мыши,
селекционированные линии мышей и крыс.

действию чередующихся стрессоров умеренной силы.
Face validity. Наблюдаются многочисленные поведенческие, физиологические и эндокринные изменения, характерные для больных депрессией. Главным считается ангедония.
Predictive validity. Некоторые антидепрессанты при хроническом введении препятствуют развитию ангедонии.
Construct validity. Выявлены некоторые изменения в ДА системе, соответствующие дофаминовой гипотезе депрессии.

реакции избегания в челночной камере у стрессируемого животного.
Face validity. Моделирует дефицит активной защитной реакции, характерной для депрессивных больных.
Predictive validity. Большинство антидепрессантов нормализуют выработку условной реакции избегания.
Construct validity. Согласуется с ролью НА системы в механизме развития депрессии.

методом оценки антидепрессантной ак-тивности (Tecott, 2003).
Основным параметром является время непод-вижности животного, помещенного в сосуд с водой.
Тест обладает самой высокой predict validity (Willner, 1990).
Все антидепрессанты уменьшают время неподвижности.

устойчивости к антидепрессантам. Выявлены значительные межлинейные различия во времени неподвижности в тесте Порсолта (Nikulina et al., 1991).

поведения и чувствительности к антидепрессантам.
Следующие нокаутные мыши предложены как модели депрессии (Cryan, Mombereau, 2004)
Серотонин: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT7, SERT, TPH2
Норадреналин: DβH, α2A, α2C, NET
МАО: MAO-A, MAO-B
Опиаты: μ-рецептор, дельта опиоид рецептор
ГАМК: ГД, ГАМКВ
Глутамат: NMDA δ4 субъединица, mGluR7
BDNF: Bdnf+/-.

ассоциаций и чувствительности к препаратам.
Селекцию проводят на выраженность поведения или на чувствительность/устойчивость к препаратам.
Селекция по поведению:
римские крысы RLA/RHA,
ронские мыши HL/NHL,
крысы каталептической линии ГК,
мыши каталептической линии ASC.
Селекция на чувствительность к холинолитикам:
фландеровские крысы FSL/FRL.

(снижение температуры тела) к ингибитору ацетилхолинэстеразы диизопропилфлуорофосфату (Overstreet et al., 1979).
В настоящее время наиболее изученная модель депрессии.
Характеризуются следующими депрессивными чертами:
Снижением веса и аппетита.
Высокой утомляемостью.
Увеличением парадоксального сна.
Снижением общей активности.
Нарушение обучения.
Ангедония.
Увеличение неподвижности в тесте принудительного плавания.

не у FRL крыс.

5-HT 5-HIAA

крыс

Светлые – контроль ф/р, штрихованные – контроль препарат, черные – FSL ф/р, полосатые – FSL препарат

приданную им вертикальную позу более 20 с.
Этот признак был усилен длительной селекцией и получена линия крыс ГК (генетическая каталепсия), в которой каталепсия наблюдается более чем у 50% особей (Барыкина и др., 1983).

и каталепсии.

Ступор и «скорбная маска» лица депрессивного больного похожи на проявление каталептического ступора у крыс.

симптомам, наблюдаемым у
депрессивных больных.

предсказанными на основании существующих гипотез о механизмах депрессии.

не острому, введению имипрамина.

и AKR на каталепсию получена инбредная линия мышей ASC (Antidepressant sensitive catalepsy) с чрезвычайно высокой предрасположенностью к каталепсии.

Тест Порсолта

Startle reflex

Дистанция

Амплитуда

Время, с

AKR CBA ASC

***

**

#

*

#

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 по сравнению с AKR. #P<0.05, ###P<0.001 по сравнению с CBA.

AKR CBA ASC

*

Селекция на каталепсию
закрепляет «депрессивные»
черты: снижение активности
в открытом поле, усиление
неподвижности в тесте
Порсолта и пугливости на
неожиданный звук.

Каталепсия у мышей ASC чувствительна к хроническому, но не острому, введению имипрамина и флуоксетина.

снижает каталепсию у животных ASC.

**

%

и повышает чувствительность к имипрамину и
тироксину у мышей ASC и крыс ГК.

Ф.Борсини.
По его мнению депрессия связана с дисбалансом 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов в коре мозга. При депрессии равновесие смещается в сторону последних.
Хроническое введение трициклических антидепрессантов понижает плотность 5-НТ2А рецепторов, но не влияет на плотность 5-НТ1А рецепторов в коре.
Популяностью эта гипотеза не пользуется.

ответа на антидепрессанты активностью пресинаптических 5-HT1A ауторецепторов, которые подавляют секрецию медиатора.
Хроническое введение антидепрессантов подавляет 5-HT1A рецепторы и усиливает секрецию медиатора.

сейчас принята большинством исследователей.
Она постулирует связь депрессии с дефицитом BDNF.
Антидепрессанты увеличивают концентрацию 5-HT в синаптической щели. 5-HT через ассоциированные с Gs белками рецепторы усиливает секрецию BDNF.
BDNF активирует синаптогенез и нейрогенез.

1994; Franchini et al., 1998].
Показаны значительные межлинейные различия в эффектах антидепрессантов в tail suspension test (Crowley et al., 2005; 2006].
Выяснение генетико-молекулярных механизмов устойчивости к антидепрессантам является ключевой задачей психофармакогенетики и персонализованной медицины.
Существуют два основных подхода: полногеномных ассоциаций (GWAS) и генов-кандидатов.

полногеномным набором полиморфных локусов (чаще всего SNPs).
Имеются три проекта: the Genome-based therapeutic Drugs for Depression (GENDEP), Munich Antidepressant Response Signature (MARS) and Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) включающие несколько тысяч обследованных пациентов и около 1 200 000 маркеров.
Заключение многолетних исследований по этим проектам: “Despite increased statistical power accorded by meta-analysis, the authors identified no reliable predictors of antidepressant treatment outcome..” (Am J Psychiatry, 2013, 170:207).

test

Гетерозиготы по нокауту Slc6a4 гена (+/-) – хорошая модель для изучения эффектов S аллеля 5HTTLPR полиморфизма, поскольку у этих мышей отмечена аналогичная редукция плотности транспортера и скорости обратного захвата 5-HT как и у людей S/S генотипа.
Гетерозиготы показываю сводную с диким тиком чувствительность к флуоксетину, имипрамину и дезимипрамину в тесте tail suspension test.
Иными словами, 5HTTLPR полиморфизм, по-видимому, не является причиной устойчивости к антидепрессантам.

adapted from Murphy et al., 2008

к антидепрессантам у мышей

from Beaulieu et al., 2008

from Siesser et al., 2013

et al., 2005

from Kulikov et al., 2011

corresponding control

ТХ-2153 снижает выраженность каталепсии у мышей ASC

Антидепрессантный эффект TX-2153 в тесте принудительного плавания соизмерим с таковым для флуоксетина и имипрамина. Однако в отличие от классических антидепрессантов ТХ-2153 не угнетает исследовательскую активность в тесте открытое поле

Хроническое введение 10 мг/кг ТХ-2153 снижает экспрессию генов 5-HT1A рецептора и МАОА в среднем мозге