Острые отравления парацетамолом презентация

медицинского университета
заведующий Свердловским областным центром острых отравлений

Северной Америке ацетаминофеном.
Конец 60-х годов: появление публикаций об отравлениях парацетамолом.
70-е годы: Резкий рост количества отравлений парацетамолом.
1973г. – ключевая публикация Митчела о роли глутатиона в токсическом поражении печени при отравлении парацетамолом.
Поиск антидота. Начало внедрения двух протоколов антидотной терапии.
80-е – 90-е годы: В Великобритании с 1980 по 1996г количество отравлений парацетамолом выросло в 7 раз. Попытки ограничить продажу препарата. Введение номограммы Мытью-Румака. Введение обязательного алгоритма антидотной терапии ацетилцистеином: в Европе – внутривенный протокол с 1980 г., в США – пероральный протокол с 1985г.
Начало XXI века – рост отравлений парацетамолом в России.
Статистика в США: в 2003 г. 65030 больных поступили в медицинские учреждения после отравлений парацетамолом, из них 327 умерли (0,5%).
2004 г. – введение внутривенного протокола АЦЦ в США.

История

тяжелое поражение печени развивается у 50% больных
При дозе 350 мг/кг – у 100% больных.
У детей при дозе принятого парацетамола до 80 мг/кг поражение печени не зафиксировано.
Минимальная летальная доза (для взрослых) 8 г.

Токсичность

через 30 – 120 мин после приема терапевтической дозы.
При отравлении наивысшая концентрация в плазме достигается через 2 – 4 ч., и крайне редко продолжает расти после 4 ч. с момента отравления.
Молекулярный вес ацетаминофена 151 дальтон.
Связь с белком плазмы 10 – 30%.
Препарат метаболизируется в печени почти полностью, только 4 – 7% выводится в неизменном виде почками.
Терапевтическая концентрация в плазме 10 – 30 мкг/мл

Токсикокинетика

токсичен)

30% + Сульфо-трансфераза = N-ацетил-р-аминофенол-сульфат
(не токсичен)

4% + CYP 2Е1 = N-асетил-пара-бензохинонимин (токсичен)

Выведение с мочой

+глутатион =меркаптан

Некроз гепатоцитов

3-пара цистенил ацетаминофен

с гепатоцитами, иногда – с нефроцитами, с развитием некроза гепатоцитов и повреждением нефроцитов. NAPQI запускает процесс перикисного окисления внутриклеточных ферментов

II стадия – Каскад перикисного окисления приводит к аккумуляции нейтрофилов и снижению кровотока в зоне микроциркуляции. В результате снижения потребления или доставки кислорода развивается тканевая гипоксия

Метаболический ацидоз, лактатемия, нарушение гемокоагуляции, острая печеночная недостаточность, отек мозга

пациентов, как правило, удовлетворительное. Даже при приеме большой дозы парацетамола, больные могут предъявлять жалобы только на боли в эпигастральной области, области правого подреберья, тошноту и рвоту. Кожные покровы могут быть бледными, может быть потливость и незначительно выраженная слабость. У 30% пациентов симптомы отравления могут отсутствовать.

II стадия отравления (24 – 72 часа) –клинические проявления могут быть минимальными или полностью отсутствуют. При тяжелых случаях отравления повышается уровень печеночных ферментов через 12 часов с момента отравления с максимальными значениями к 72 часу. Коагулопатия, повышение показателей билирубина, в основном за счет прямого. При приеме очень большой дозы парацетамола клинические проявления энцефалопатии и нефропатии могут предшествовать развитию желтухи.

отравления развиваются отчетливые признаки печеночной и печеночно-почечной недостаточности. Вновь появляются симптомы: тошнота, рвота, слабость, отсутствие аппетита, кожные покровы становятся желтушными, появляется иктеричность склер, боли в эпигастральной области и в области правого подреберья, гепато-спленомегалия.

IV стадия отравления, (с 4-х суток- 2 недели), характеризуется дальнейшим поражением функции печени с нарушением всех видов обмена, развитием печеночной комы, отеком головного мозга и развитием паралича дыхательного центра.

Молниеносные (фульминантные) формы токсического поражения печени. На 3-4 сутки быстро развивается кома с отеком мозга, смерть на 5 – 7 сутки от отека мозга.

при концентрации парацетамола в крови ниже кривой вероятной гепатотоксичности или при своевременном проведении антидотной терапии.
Легкая. Возможны тошнота, рвота, боли в животе в первые сутки. Лабораторно на 2-3 сутки выявляются какие-либо из следующих отклонений: снижение мочевины крови, незначительное повышение билирубина (не более 25 мкмоль/л), повышение МНО не более 1,5. Нет повышения активности аминотрансфераз. Показатели приходят к норме за 2-3 дня.
Средней тяжести. Кроме симптомов, описанных для легкой формы – активность аминотрансфераз выше 100 ЕД/л. Возможны явления энцефалопатии 1 стадии. Выздоровление в течение 10 дней.

ацидоз, лактат сыворотки >3 ммоль/л, в наиболее тяжелых случаях – кома. На 2- 3 сутки активность аминотрансфераз выше 1000 ЕД/л, МНО > 2. Печеночная энцефалопатия 2 – 4 стадии. При условии адекватной антидотной терапии, начатой в первые 8 ч. после отравления, высока вероятность быстрого регресса симптомов и полного выздоровления.
Крайне тяжелая. Как правило, развивается, если антидотная терапия требовалась, но не проводилась, проводилась после 24 ч. с момента отравления или не в полном объеме. Развивается острая печеночная или печеночно-почечная недостаточность, печеночная энцефалопатия 4 стадии с отеком мозга. Возможны кровотечения. При этом в первые сутки симптомов может и не быть. Варианты:
А) молниеносный (фульминантный) – без трансплантации печени смерть в течение первой недели.
Б) длительный – кома длительностью до 1,5 мес., ОППН. Высокая летальность, но возможно выздоровление без трансплантации.

Классификация по степеням тяжести

(повторная рвота, боли в животе, правом подреберье, нарушение сознания).
больные в возрасте до 6 лет, принявшие неизвестную дозу парацетамола или дозу 150 мг/кг и выше (при меньшей дозе рекомендуется наблюдение участковым педиатром на дому). Прием парацетамола в течение 2х и более дней в дозе 150 мг/кг в сутки или 3х и более дней 100 мг/кг в сутки.
взрослые и дети в возрасте 6 лет и старше, принявшие одномоментно 6 г или 125 мг/кг парацетамола (что меньше). Прием парацетамола в течение 2х и более дней в дозе 6 г или 125 мг/кг в сутки.
больные с неизвестной дозой принятого парацетамола (нуждаются в определении концентрации парацетамола в крови) и неизвестным временем отравления.
суицидальный характер отравления.

увеличить его запасы.
В США был принят 72-часовой пероральный протокол.
Перорально: начальная доза 140 мг/кг, затем по 70 мг/кг каждые 4 часа на протяжении 72 часов (17 доз). общая доза – 1330 мг/кг.
В настоящее время не рекомендуется из-за низкой эффективности по сравнению с внутривенным путем введения, трудностью дозирования из-за возможной рвоты и длительностью пребывания в стационаре. Побочные реакции выявлены в 31,3% случаев перорального назначения антидота и только в 13% случаев внутривенного.
С 2004 г. в США принят внутривенный протокол.

внутривенный протокол (общая доза – 300 мг/кг):
Начальная доза 150 мг/кг в 250 мл 5 % раствора глюкозы в течение 60 минут,
Вторая доза 50 мг/кг в 500 мл 5 % раствора глюкозы в течение 4 часов,
Третья доза 100 мг/кг в 1000 мл 5 % раствора глюкозы в течение 16 часов.

Наилучший эффект достигается при начале антидотной терапии в первые 8 ч. с момента отравления, однако, даже если больной поступает на вторые сутки и имеется повышение активности трансаминаз, показано проведение полного 21-часового протокола.
В США не рекомендовано у людей с весом менее 20 кг.

что если принято 15 г ацетаминофена, и в процессе метаболизма выделяется 4% меркаптуровых кислот, то это значит, что нужно связать с глутатионом 635 мг токсического метаболита NAPQI.
Для расчета дозы АЦЦ были рассмотрены молярные пропорции. АЦЦ с потерей глутатиона соизмеряется приблизительно по принципу молекула за молекулу.
У больных с более серьезным поражением печени обнаружено, что среди метаболитов доля меркаптуровой кислоты больше (13,8-16,5%), а доля глюкуронидов ниже (60,9-68,9%).
Таким образом, при тяжелых отравлениях, возможно, требуется больше АЦЦ.  

– 15 часов после однократной передозировки, выше кривой вероятной гепатотоксичности (см. номограмму).
У больных с факторами риска - алкоголизм, носительство вирусов гепатита, нарушение питания, лечение изониазидом, фенобарбиталом, фенотиазинами - может развиться поражение печени и при концентрации ниже кривой.
Доза однократно принятого парацетамола более 125 мг/кг или 6 г для взрослого, 150 мг/кг для ребенка до 12 лет, 75 мг/кг при наличии факторов риска.
При неизвестной или меньшей дозе принятого парацетамола, повторных приемах в течение суток - наличие любого из клинических признаков: тошнота, рвота, боль в животе, ацидоз, повышение лактата сыворотки.
При экспозиции менее 4 ч. АЦЦ следует назначить не дожидаясь определения его концентрации в крови, если имеются симптомы или анамнестические указания на высокую дозу принятого парацетамола.

после отравления, и получивших полную дозу АЦЦ, от печеночной недостаточности умерли: при внутривенном протоколе 3 из 1632 больных, при пероральном протоколе – 2 из 1513 больных.

Выходные данные исследования ацетаминофена по США, взято из Rumack, 2002. Линии по диагонали: верхняя 200 мкг/мл, нижняя 150 мкг/мл. В каждом участке номограммы обозначен процент больных, у которых АСТ поднялось выше 1000 МЕ/л.

21-часовой схемы определяется повышение активности хотя бы одной из аминотрансфераз выше 100 МЕ/л и сохраняется концентрация парацетамола в крови более 10 мкг/мл.
Доза при продленном введении 6,25 мг/кг/ч до снижения концентрации парацетомола в крови менее 10 мкг/мл.

Clinical Toxicology (2012), 50, 91–98

(1,5 – 70,4% случаев).
Из аллергических реакций чаще наблюдается крапивница. Реже наблюдаются серьезные анафилактические реакции на внутривенное введение ацетилцистеина: профузный пот, сыпь, кожный зуд, бронхоспазм, отек Квинке, гипотензия. Три описанных в мировой литературе случая смерти от анафилаксии за 30 лет применения ацетилцистеина связаны с применением антидота у больного тяжелой гормонзависимой формой бронхиальной астмы и с медицинскими ошибками, в результате которых вводились дозы, в 10 раз выше терапевтических.

с концентрацией парацетамола в крови ниже кривой вероятной гепатотоксичности, чем у больных с высокой концентрацией парацетамола. Предполагают, что именно избыточный глутатион ответственен за стимуляцию продукции свободных радикалов и оксидативный стресс. Другими факторами риска анафилактических проявлений считают женский пол, астму и аллергические реакции в анамнезе.
Описано влияние ацетилцистеина на активность II, VII, IX, X факторов свертывания, в результате в ряде случаев умеренное увеличение МНО (снижение ПТИ) связано с действием ацетилцистеина, а не с печеночной недостаточностью.

риска, у больных с бронхиальной астмой превентивно назначается ингаляция бета-адреномиметиков; наличие факторов риска не может быть противопоказанием к назначению антидота.
Введение первой дозы за 40 – 60 мин, а не за 15 мин.
Введение антидота по показаниям, а не всем больным, употреблявшим парацетамол. Измерение концентрации парацетамола позволяет уточнить показания к назначению антидота.
При расчете дозы антидота и при приготовлении раствора для инфузии возможны ошибки, поэтому врачу следует быть максимально внимательным, в листе назначений писать не только дозу антидота в миллиграммах, но и в ампулах.

после отравления, особенно при массивных отравлениях.
Энтеросорбция – активированный уголь 1 г/кг наиболее эффективно в первые 2 ч. после отравления. Проводится до 8 ч. с момента отравления, если не начата антидотная терапия.
Форсированный диурез не эффективен.
Гемосорбция. Эффективность не подтверждена. В единственном исследовании клиренс на гемосорбенте ВНИИТУ составил 92±3 мл/мин, но концентрация в крови за 1 час процедуры снизилась только на 15,2% от исходной.

(более 500 мкг/мл) начальной концентрации парацетамола. При начальной концентрации парацетамола 716 мкг/мл авторам удалось вывести за 4 ч. гемодиализа всего 9,75 из 75 г.
Гемофильтрация. Единственный случай применения описан в 2010 г. Процедура была начата на фоне введения антидота, через 10 ч. после отравления парацетамолом в дозе 200 грамм, при концентрации в крови 1212 мкг/мл. Больная была без сознания, с гипотензией и выраженным лактат-ацидозом (рН 6,9, лактат 25,1 ммоль/л). Длительность гемодиафильтрации составила 16 ч., ацидоз купировался, но в фильтрат вывелось только 24 г. парацетамола из принятых больной 200 г. В результате у больной не было выраженной печеночной недостаточности, сознание восстановилось на третьи сутки, больная выписана с полным выздоровлением.

интенсивной терапии с возможным использованием экстракорпоральной поддержки печени или трансплантации:
прогрессирующая коагулопатия (протромбиновое время в секундах больше, чем количество часов, прошедших с момента отравления или МНО > 2 через 24 ч., > 4 через 48 ч., > 6 через 72 ч.).
присоединение почечной недостаточности (креатинин > 0,2 ммоль/л.
гипогликемия.
метаболический ацидоз (рН < 7,35)
гипотензия, сохраняющаяся после инфузионной терапии.
энцефалопатия.
выраженная тромбоцитопения.

гемодинамики, при снижении среднего АД до 65 мм рт.ст. и ниже обязателен мониторинг центральной гемодинамики. Если при восполненном ОЦК сохраняется гипотензия, требуется введение симпатомиметиков. Подбор вазопрессоров осуществляется в соответствие с сердечным выбросом и периферическим сопротивлением сосудов, которое часто низкое из-за циркуляции оксида азота и, связанного с ним, генерализованного расширения сосудов. Выведение оксида азота при проведении экстракорпоральной детоксикации может привести к стабилизации гемодинамики.

половины больных с 3-4 стадией энцефалопатии. Необходим перевод больного на ИВЛ, глубокая седация и миорелаксация. Головной конец кровати должен быть приподнят на 10 - 20º. Назначается маннитол 0,5 г/кг. Локальная гипотермия может уменьшить выраженность отека мозга. Тем не менее, без экстренной пересадки печени летальность приближается к 100%.
Лечение коагулопатии.
Викасол (менадион натрия бисульфит) 30 мг внутримышечно 3 – 4 дня.
Апротинин (гордокс) 500 000 КИЕ в сут. внутривенно, при кровотечении дозу увеличить до 2 000 000 КИЕ.
Свежезамороженная плазма только при кровотечении. 

10-20% раствора глюкозы с инсулином, К+ и Mg2+.
Метаболический ацидоз лечится сбалансированной инфузионной терапией, при неэффективности – гидрокарбонат натрия.
Повышение лактата сыворотки более 3 ммоль/л, сохраняющееся после инфузионной терапии, является прогностическим фактором развития тяжелой печеночной недостаточности. Возможно применение гемодиафильтрации.

инфекционных осложнений, которые играют роль в формировании полиорганной недостаточности. Риск бактериальной и грибковой инфекции увеличивается при 2 – 4 стадиях энцефалопатии. Инфекция чаще вызвана грам-отрицательной флорой и candida. Обязательно внутривенное назначение антибиотиков. Селективная деконтаминация пищеварительного тракта может снизить частоту легочных осложнений, но не влияет на выживаемость.

энцефалопатии. Вводится внутривенно капельно в дозе 20 – 40 г в растворе NaCl 0,9% за 4 – 8 ч. Противопоказан при острой почечной недостаточности (креатинин >265 мкмоль/л).
Адеметионин (гептрал). Нет данных об эффективности при печеночной недостаточности, вызванной парацетамолом.
Лактулоза (дюфалак). Уменьшает всасывание аммония и аммиака. Вводится перорально или в виде клизм, 150 мл в сут.

смесями для больных с печеночной недостаточностью. Учитывая длительные нарушения белоксинтетической функции печени, необходимо введение растворов аминокислот (аминопласмаль-гепа или гепасол).

Лечение острой почечной недостаточности.
Показано применение интермиттирующего гемодиализа или продолженного низкопоточного гемодиализа в зависимости от состояния центральной гемодинамики.
 

адсорбцией активированным углем и ионообменными сорбентами с циркуляцией в системе аппарата 20% альбумина (альбуминовый диализ, MARS) или крови больного (Prometheus system). В большинстве случаев данные процедуры рассматриваются как заместительные в период подбора печеночного трансплантата. Однако в некоторых случаях проведение 2 – 3 процедур позволяет значительно улучшить состояние больного, и выздоровление возможно без трансплантации. Показание к экстракорпоральной поддержке печени – энцефалопатия 3 – 4 степени.

Day CJ, Bellamy MC, Paracetamol poisoning. / Care of the critically ill. 2005, V.21, N 2.

(в течение 48 ч.) при острой печеночной недостаточности, вызванной парацетамолом, в большинстве стран приняты критерии больницы Лондонского Королевского колледжа (при обнаружении всех трех критериев в течение суток) [10].:
1. креатинин > 0,3 ммоль/л
2. протромбиновое время > 100 с. или МНО > 6,5
3. энцефалопатия 3 или 4 степени.
При трансплантации выживаемость составляет 72%. Смертность без трансплантации при наличии приведенных критериев 89%.
Трансплантация, как правило, не проводится у больных с нарастающей потребностью в инотропной поддержке, при низком перфузионном давлении в сосудах мозга и при сепсисе. Отек мозга обычно купируется самостоятельно в течение 48 ч. после трансплантации

Day CJ, Bellamy MC, Paracetamol poisoning. / Care of the critically ill. 2005, V.21, N 2.

дозе в течение трех дней, на четвертый день поступила в местную больницу в ажитированном состоянии, еще через 12 ч. развилась кома, переведена на ИВЛ. На следующий день переведена в центр острых отравлений, концентрация парацетамола в крови 30,65 мкг/мл, билирубин 145 мкмоль/л, креатинин 0,23 ммоль/л.
На 7-е сут. проведен первый сеанс MARS-терапии 8 ч., уровень билирубина снизился с 179 до 147,6 мкмоль/л, появилось спонтанное открывание глаз и реакция на боль.
На 8-е сутки больная в сознании, инструкции не выполняет, продолжается ИВЛ; билирубин 147,6 мкмоль/л, АсАТ 1211,3 МЕ/л, АлАТ 1677,1 МЕ/л, креатинин 0,163 ммоль/л, МНО 2,0, фибриноген 1,57 г/л, тромбоциты 78*109/л.

угнетено, проведен второй сеанс MARS терапии 10 ч., уровень билирубина снизился с 404 до 334,4 мкмоль/л, восстановление сознания через сутки.
Гепа-мерц в дозе 30 мг/сут. внутривенно капельно с 4 по 15-е сутки.

Олигурия продолжалась в течение 3-х суток с максимальным уровнем креатинина 0,25 ммоль/л.
ИВЛ проводилась 18 суток.
Больная выписана на 42 сутки при уровне билирубина 57,8 мкмоль/л, МНО 1,15, АсАТ 70,2 МЕ/л, АлАТ 79,8 МЕ/л, клубочковая фильтрация 77,4 мл/мин, канальцевая реабсорбция 98%.
При осмотре через 15 мес. без признаков хронизации.

ОЦОО была доставлена с экспозицией 12 часов с жалобами на тошноту и слабость. Концентрация парацетамола в крови при поступлении 22,3 мкг/мл. Была проведена антидотная терапия. На вторые сутки пребывания в отделении – общий билирубин 14,2 мкмоль/л, АсАТ 1595,7 МЕ/л, АлАТ 705,1 МЕ/л. На третьи сутки пребывания в отделении – отрицательная динамика – наросли явления печеночной энцефалопатии, билирубин общий 55,6 мкмоль/л, билирубин прямой 30,3 мкмоль/л, АсАТ -15432,0 МЕ/л, АлАТ - 7487,7 МЕ/л, МНО - 7,1, лактат - 26,0 ммоль/л, аммиак - 66 мкмоль/л. Были проведены 2 сеанса MARS терапии продолжительностью 10 часов соответственно на третьи и четвертые сутки. Обе процедуры сопровождались прояснением сознания, но концентрация аммиака в течение первого сеанса увеличилась с 66 до 122 мкмоль/л при клиренсе 84,2 мл/мин, в течение второго сеанса – со 106 до 127 мкмоль/л.

Клинический пример № 2

0,506 ммоль/л и мочевины до 28,54 ммоль/л. Кома развилась на пятые сутки, больная переведена на ИВЛ. На рентгенографии легких выявлена правосторонняя базальная бронхопневмония. Третий сеанс MARS терапии был проведен на 8 сутки и не сопровождался клиническим улучшением состояния больной. Уровень билирубина снизился с 327 до 229 мкмоль/л. Кроме сеансов MARS терапии больной были проведены четыре сеанса CVVHDF, три сеанса гемодиализа и три сеанса плазмафереза. На фоне нарастающих явлений ОППН у больной прогрессивно ухудшались показатели коагулограммы – глубокая тромбоцитопения до 48*109/л с нарушением их функции, выраженная гипофибриногенемия до 0,49 г/л с постепенной нормализацией показателя МНО (к 16 суткам МНО 1,46).

Клинический пример № 2

некротические изменения печени, некротические изменения нефротелия.

Клинический пример № 2

На рисунке представлена динамика АсАТ, АлАТ и ЛДГ (ЕД/л)

вне аптек до 8 г. в упаковке, в аптеках до 16 г. в упаковке. В результате средняя доза парацетамола у больных с отравлением уменьшилась на 2 г. (у мужчин с 12,5 до 10 г., у женщин с 10 до 8 г.), однако количество больных, намеренно принявших более 50 г. парацетамола не изменилось.
Ограничение на безрецептурную продажу парацетамола действует и в других странах Европы*.

*Bateman D.N. Limiting paracetamol size: has it worked in the UK?/Clinical Toxicology, 2009.- 47. P. 536–41.

следующие меры (E.P. Krenzelok, 2009):
1. Усиление работы по образованию населения.
2. Улучшение обозначения: увеличить слово «ацетоминофен» на упаковке, предупреждать о гепатотоксичности и опасности совместного использования с другими содержащими парацетамол препаратами, предупреждать об опасности использования у людей, злоупотребляющих алкоголем.
3. Снижение максимальной суточной дозы с 4 до 3,25 г, и еще меньше у людей, выпивающих не менее трех рюмок алкоголя в день
4. Уменьшение содержания парацетамола в быстрорастворимых таблетках с 650 до 325 мг.
5. Ограничение разновидностей жидкого парацетамола для использования в детской практике – выпуск жидкого парацетамола с единственной концентрацией (160 мг/5 мл).
6. Ограничить количество комбинированных препаратов.