Острые лейкозы презентация

N
При низком количестве лейкоцитов бласты в периферической крови могут не обнаруживаться

Обычно в гемограмме:
Лейкоцитоз, бластемия
Нейтропения, hiatus keukemicus
Нормохромная анемия
Тромбоцитопения

кроветворения: в коже, почках, мозговых оболочках.
КОЖА

ДЕСНЫ

ЦНС

ДРУГИЕ ОРГАНЫ И ТКАНИ

мес 1012 клеток) массой 1 кг и начинаются клинические проявления

в год.
75% всех случаев диагностируется у взрослых.
среднее соотношение ОМЛ и ОЛЛ составляет 6:1.

Встречаемость ОМЛ 2,7 на 100 000 населения и увеличивается с возрастом:
дети 6-8 случаев на 1 000 000 населения в год
взрослые 12-20 случаев на 1 000 000 населения в год
пожилые 40-60 случаев на 1 000 000 населения в год

Средний возраст больных данным заболеванием составляет 65 лет.
Выявлено, что вероятность развития лейкоза
у 50-летнего человека составляет 1 к 50000
у 70-летнего - 1 к 7000.
Острый миелоидный лейкоз наиболее распространен среди мужчин. У женщин данное заболевание встречается намного реже.

изменения - приблизительно у 60-70 % больных. Предполагается, что они возникают под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды:
ионизирующего излучения
электромагнитного поля
химических веществ (бензин, пестициды, гербециды)
химио- и радиотерапии по поводу других опухолей
курение (Ряд исследователей предполагает, что около 20% ОМЛ являются следствием курения)
Генетические заболевания: синдром Дауна, анемия Фанкони, атаксия-телеангиоэктазия, синдром Вискотта-Олдрича, нейрофиброматоз, синдром Кляйнфельтера, синдром Патау, синдром Швахмана, синдром Костмана.

самоподдержанию
Подавление нормального ростка кроветворения
Экстрамедуллярная пролиферация

между собой

морфологическими

цитохимическими

иммунофенотипическими

цитогенетическими

молекулярно-биологическими характеристиками.

% бластов, степень созревания)

O2
окисление различных субстратов. МПО локализуется преимущественно в специфических азурофильных гранулах в цитоплазме гранулоцитов и является маркером клеток миелоидного ряда. В клетках МПО участвует в реакции разрушения токсичной H2 O2 . МПО выявляется в клетках гранулоцитарного ряда начиная с миелобласта. Активность фермента нарастает по мере созревания клеток

Липиды - во всех лейкоцитах, за исключением Лф.
Входят в состав специфической зернистости Нф, Эо и накапливаются по мере созревания клеток.
В миелобластах - небольшое количество гранул, локализующихся в перинуклеарной зоне, в промлц их становится несколько больше, в млц и метамлц содержание суданофильных гранул высокое. Особую информативность реакция с суданом черным В имеет при дифференциальной диагностике острых лейкозов. Обычно липиды выявляются параллельно с MPO, но могут обнаруживаться и в менее зрелых миелобластах при отсутствии МПО, т.е. являются более чувствительным маркером миелоидной дифференцировки.

Положительная реакция на липиды в бластах (М2).

гликолевых групп до альдегидов., которые взаимодействуя с реактивом Шиффа образуют продукт красного цвета (метод Mc Manus). Гликозамингликаны определяются во всех клетках гранулоцитарного ряда. Концентрация PAS-положительного материала нарастает по мере созревания клеток. Диффузное окрашивание - наиболее молодые клетки (миелобласты, промиелоциты, миелоциты).
Миелобласты могут быть либо PAS-отрицательными, либо обнаруживать слабодиффузное окрашивание .
Яркое диффузное окрашивание цитоплазмы наблюдается только при остром промиелоцитарном лейкозе. В монобластах реакция может быть отрицательной, слабо положительной в диффузной или диффузно-гранулярной форме

Неспецифические эстеразы – группа лизосомальных ферментов. Используется для идентификации лейкозных моноцитарных предшественников. Эти клетки проявляют высокую активность неспецифической эстеразы с субстратами бутират, ацетат и AS-D-ацетат, которая в значительной степени ингибируется фторидом натрия. Реакция на нафтол-AS-D-хлорацетатэстеразу по своей надежности выявления гранулоцитарной направленности дифференцировки сравнима с МПО. Реакция на a-нафтилацетатэстеразу является наиболее достоверной для идентификации монобластного и моноцитарного типов лейкозов.

Положительная реакция на неспецифическую эстеразу в бластах (костный мозг) – М4.

Частичное подавление неспецифической эстеразы в бластах фторидом Na (костный мозг) – М4.

мозге или периферической крови

Исключение: ОМЛ с t(15;17), t(8;21), inv(16) и некоторых случаев эритролейкемии. В этих случаях диагноз ОМЛ устанавливается на основании данных цитогенетики

Миелобласты, монобласты и мегакариобласты включаются в подсчет бластов.

В ОМЛ с моноцитоидной или миеломоноцитоидной дифференцировкой, монобласты и промоноциты считаются как эквивалент бластов.

Эритробласты не подсчитываются как бласты, кроме редких случаев эритроидной лейкемии.

Перерасчет процента бластов в костном мозге на неэритроидные ядросодержащие клетки производится, если процент ядросодержащих неэритроидных клеток достигает 50 или более.

миелобластный лейкоз без признаков созревания, >90% бластов

М2 -острый миелобластный лейкоз с признаками созревания, >10% зрелых, <20% моноцитов
M2baso – базофильно-клеточный

М3 - острый промиелоцитарный лейкоз
гранулярный вариант (М3)
гипогранулярный вариант (М3v)

М4 - острый миеломонобластный лейкоз моноцитов - >20% но <80%
M4eos – с >5% эзинофилией

М5 - острый монобластный лейкоз, монобластов >50%
М5а - монобластный без признаков созревания
М5b – монобластный с признаками созревания

М6 - острый эритробластный лейкоз (эритробласты ≥50% и миелобласты ≥30% от неэритроидных клеток)

М7 - острый мегакариобластный лейкоз

морфологии
- цитохимии
- иммунофенотипе
- ЦГ
-предшествующей истории
-молекулярной биологии

на лечение
6) коэкспрессия миелоидных маркеров
7) нейролейкоз

the European LeukemiaNet BLOOD, 21 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 3

В случае невозможности получения аспирата костного мозга («сухой пунктат») – выполнение трепанобиопсии. 
Цитохимическое исследование костного мозга (пероксидаза, гликоген, альфа- нафтилэстераза, PAS реакция) 
Цитогенетическое исследование костного мозга 
Молекулярно-генетическое исследование
Иммунофенотипирование костного мозга 
 Клинический анализ крови + Ретикулоциты, СОЭ 
Биохимическое исследование
Коагулограмма
Микробиологическое, вирусологическое , серологическое исследование  
12-канальное ЭКГ, ЭХО – КГ
УЗИ органов брюшной полости
Рентгенограмма грудной клетки\ КТ органов грудной клетки 
Общий анализ мочи  
Анализ крови на Ф-50, RW, HBs Ag, antiHCV
Группа крови, Rh, определение аутоантител к эритроцитам
Для женщин детородного возраста – тест на беременность.
Диагностическая люмбальная пункция. (гиперлейкоцитоз, М4-М5 варианты ОМЛ по FAB- классификации – лечебно-диагностическая)
Оценка ECOG-статуса, индекса коморбидности. 
УЗДГ сосудов шеи и подключичных сосудов (при наличии в анамнезе катетеризации центральных вен или указаний на анатомические особенности) 
HLA-типирование

залог успеха
Контроль- количественный PCR

BÜCHNER, WOLFGANG HIDDEMANN Haematologica 2004; 89(9):September 2004

ОЛЛ, 1400 смертей от ОЛЛ
Несмотря на высокий процент индукционного ответа, только 30-40% длительных ремиссий

NCI. SEER cancer statistics review, 1975-2013
Paul S. Mayo Clin Proc 2016; 91: 1645-1666

Факторы риска у детей: синдром Дауна, анемия Фанкони, атаксия-телеангиоэктазия, синдром Блума, синдром Ниймеген

(20%)
Нейролейкемия (оболочки, реже ЧМН) 5-8%
Вовлечение медиастинальных лимфоузлов, синдром ВПВ (Т-ОЛЛ)
Яички

Молекулярно-генетическое исследование
Определение маркеров минимальной резидуальной болезни (МРБ)

– морфология, ИФТ, цитогенетика (В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ, лейкоз Беркитта)
WHO, 2008 г. – В-ОЛЛ
- В-ОЛЛ с доп хромосомными аномалиями
- Лейкоз Беркитта перенесен в лимфома/лейкоз Беркитта

Bennet J.M. Br J Haematol 1976;33: 451-458
Harris N. J Clin Oncol 1999; 17: 3835-3849
Vardiman J.W. Blood 2009; 114: 937-951
Arber D.A. Blood 2016; 127: 2391-2405

Oncol 2010; 11: 880-89

стандартный высокий


иммунофенотип common-В-ОЛЛ пре-пре-В,
пре-В-ОЛЛ, ранний Т-ОЛЛ,
тимический Т-ОЛЛ зрелый Т-ОЛЛ,
билинейный

лейкоциты В-ОЛЛ < 30 х 109/л > 30 x 109/л
лейкоциты Т-ОЛЛ < 100 х 109/л >100 х 109/л
ЛДГ < 960 ед > 960 ед

t (9;22), t (4;11) - +

% бластов в КМ / 7д < 25% > 25%

ремиссия 35 день > 35 дня

клеток крови
Тагетная терапия (моноклональные антитела)
Новые цитостатические препараты
Дифференцированные подходы лечения

препаратов в зависимости от миелосупрессии

Интенсивное применение L-аспаргиназы, дексаметазона, винкристина, метотрексата, пури-нетола (6-МР)

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОЛЛ

чувствительность опухолевых клеток к преднизолону определяется у 77% взрослых больных и у 50% подростков с ОЛЛ (ГНЦ МЗ РФ)
ХТ воздействие во время восстановления КМ после агранулоцитоза с помощью ГКС + Аспарагиназы.

поддерживающей терапии рекомендована 19-22 недель
низкодозное ежедневное воздействие на опухолевый клон
важна непрерывность терапии вместо агрессивной консолидации
фоновым препаратом является 6-МР с необходимой модифакации его дозы в зависимости от миелосупрессии
эффективность курсов реиндукции = необходимо на этапе постремиссионной терапии повторить курс терапии с ГКС, антрациклинами и винкристином

на фоне Пуринетола
курс с Цитарабином в высоких дозах ?
курс с Циклофосфаном и Цитарабином (невысокодозным) на фоне Пуринетола
в течение всей консолидации около 6 введений ПЭГ-аспарагиназы
Желательно в первой линии терапии использование ПЭГ- аспарагиназы для уменьшения вероятности развития аллергической реакции

КОНСОЛИДАЦИЯ И РЕИНДУКЦИЯ

облегчения метаболической активации меркаптопурина в клетках
импульсное применение L-аспаргиназы, использование синергизма Аспарагиназы с Метотрексатом на фоне пури-нетола
длительная терапия Аспарагиназой для накопительной суммарной дозы
продолжительность поддерживающей терапии 2 года

время индукционной терапии профилактика нейролейкемии каждую неделю
во время поддерживающей терапии профилактика нейролейкемии каждые 3 месяца
включать ли в профилактику нейролейкемии краниальное облучение? => Необходим анализ случаев нейрорецидивов
При использовании курсов с Метотрексатом и Цитарабином в высоких дозах от краниального облучения можно отказаться

ПРОФИЛАКТИКА НЕЙРОЛЕЙКЕМИИ

Oncol 2010; 11: 880-89

выживаемость при использовании только ХТ ≈ 10%
Общая выживаемость при выполнении ТКМ ≈ 30-35%

Progress in the treatment of ALL. Oct.2009

молекулярных ремиссий с 5% до ≈50%
Снижение смертности в индукции
Смертность в ПР 5-16%

Как ТГСК изменяет результаты терапии?