Основы противоопухолевой химиотерапии презентация

Содержание

Определения Карциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия Аденокарциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия и имеющие железистый компонент Саркомы — злокачественные опухоли, происходящие из тканей мезенхимного происхождения (соединительные, костные, хрящевые)

Слайд 1Основы противоопухолевой химиотерапии
Покровский Вадим, к.м.н., РОНЦ им. Н.Н. Блохина


Слайд 2Определения
Карциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия
Аденокарциномы — злокачественные опухоли, происходящие

из эпителия и имеющие железистый компонент
Саркомы — злокачественные опухоли, происходящие из тканей мезенхимного происхождения (соединительные, костные, хрящевые)
Лейкоз ― (от греч. leukós — белый), лейкемия, белокровие, опухолевое системное заболевание кроветворной ткани
Протоонкоген — ген нормального генома человека, участвует в регуляции пролиферации клеток. В результате мутаций протоонкоген может стать онкогеном (вирусным или клеточным)
Онкоген — измененный ген, кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, факторы роста)
Вирусный онкоген — вирусный ген, при встраивании/интеграции в геном вызывает опухолевое перерождение
Онкосупрессор — ген, тормозящий пролиферацию опухолевых клеток. При выключении функции гена возможна опухолевая трансформация

Слайд 3Основные свойства опухолевой клетки
Опухолевая прогрессия — появление и селекция все более

автономных и агрессивных субклонов (результат высокой генетической изменчивости и влияния на опухоль организма)

Самодостаточность в пролиферативных сигналах
Отсутствие (снижение) чувствительности к ростсупрессирующим сигналам
Неограниченность репликативного потенциала
Ослабление индукции апоптоза
Стимуляция неоангиогенеза (в опухоли диаметром более 2–4 мм образуются сосуды)
Изменение морфологии
Инвазия и метастазирование
Блок клеточной дифференцировки
Генетическая нестабильность
Метаболический атипизм

Слайд 4Регуляция клеточного цикла и ее нарушения в опухолевых клетках


Слайд 5Периоды клеточного цикла
G1 (9 ч). Увеличение размеров клетки, принятие «решения» о дальнейшем

делении либо дифференцировке
G0. Необратимый или обратимый отказ от деления
Точка рестрикции — принятие «решения» о вхождении в S-период. В конце G1 или G0 периода
S (10 ч). Удвоение ДНК и хромосомных белков, центриолей
G2 (4,5 ч). Синтез тубулина и белков микротрубочек веретена деления
М (0,5 ч). Митоз

Профаза. Конденсация хромосом. Сестринские хроматиды связаны друг с другом с помощью белков когезинов. Исчезновение ядрышка и ядерной оболочки, ЭПС, аппарата Гольджи. Начало формирование веретена деления
Метафаза. Хромосомы выстраиваются в экваториальной плоскости, образуя материнскую звезду. Разрушение когезиновых комплексов. Завершение формирования веретена деления
Анафаза. Расхождение хроматид к полюсам клетки
Телофаза. Формирование мембранных органелл, деконденсация хромосом, разделение клетки


Слайд 6Регуляция клеточного цикла: циклинзависимые киназы
Молекула киназы (Cdk) состоит из одной неактивной

субъединицы. Для активации необходимо связывание с циклином. В активном димерном комплексе «циклин–Cdk» циклин — активаторная, а Cdk — каталитическая субъединица.
Циклин D–Cdk4/Cdk6 функционирует в начале G1-периода, способствует прохождению клеткой точки рестрикции.
Циклин E–Cdk2 — вторая половина G1-периода.
Циклин А–Cdk2 — S-период.
Циклин В–Cdk2 — S-период.
Циклин В–Cdk1 — G2-период, вводит клетку в митоз (MPF — митозстимулирующий фактор).


Слайд 7Регуляция клеточного цикла: сигнальные пути
Сигнальные пути «нацелены» в большинстве случаев на

комплекс «циклин D–Cdk4/6».
Условия, необходимые для деления клетки:
прикрепление к поверхности
действие ростового фактора
отсутствие контакта с другими клетками
Сигналы:
действие митогенов (от рецепторов эпидермального фактора роста [стволовые клетки эпителия] или антигенпредставляющей клетки [Т-хелперы]))
действие антимитогенов (ФНО, ТФРβ)
прикрепление клетки к матриксу (интегрины)
контактное торможение пролиферации


Слайд 8Механизм действия комплексов «циклин-Cdk»
Комплексы G1-фазы обеспечивают:
образование компонентов комплексов последующих стадий, и

их активацию в нужный момент
образование субстратов и ферментов, необходимых для репликации ДНК
Комплексы S- и G2-фазы обеспечивают:
безошибочную репликацию ДНК
образование компонентов митоз-стимулирующего фактора («циклин В–Cdk1»)
торможение активности митоз-стимулирующего фактора во избежание преждевременного начала митоза


Слайд 9Нарушения контроля клеточного цикла в опухолевых клетках
Генетические изменения, вызывающие перманентную стимуляцию

сигнальных путей, активирующих Cdk4/6, Cdk2. Чаще ― мутации в протоонкогенах
Нарушения в пути передачи сигналов, опосредующих активацию чекпойнтов в ответ на ростингибирующие сигналы. Чаще ― мутации в генах-супрессорах
Блокирование или извращение дифференцировки


Слайд 10Регуляция апоптоза и ее нарушения в опухолевых клетках


Слайд 11Апоптоз: биологическая роль
Уничтожение дефектных клеток.
Уничтожение «ненужных» клеток.
Гибель клеток куколки в ходе

метаморфоза насекомых.
Редукция пронефроса и мезонефрального канала в эмбриогенезе.
Исчезновение межпальцевых «перепонок» при морфогенезе.
Инволюция органов у горбуш после нереста.
Гибель клеток функционального слоя эндометрия накануне менструации.
Гибель лактоцитов молочных желез после прекращения лактации.
Селекция клеток иммунной системы.
Уничтожение аутореактивных клонов Т- и В-лимфоцитов.
Гибель стимулированных антигеном лимфоцитов при длительном отсутствии антигена.
Селекция половых клеток.
Гибель ооцитов атрезирующих фолликулов.
Регуляция численности клеток.


Слайд 12Апоптоз: пусковые факторы
Апоптоз «изнутри»
Чрезмерные (нерепарируемые) повреждения хромосом (разрывы ДНК, нарушения конформации,

сшивки)
Повреждение внутриклеточных мембран (перекисное окисление липидов)
Нарушение питания

Апоптоз «по команде»
Действие негативного сигнала.
Гибель лимфоцитов под действием глюкокортикоидов
Fas-лиганд Т-киллера
Сигнал от кадгеринов при контактном торможении
Прекращение действия подкрепляющего сигнала.
Гибель клеток-предшественников крови при отсутствии КСФ
Гибель клеток эндометрия из-за изменения гормонального фона
Гибель клеток при потере связи с опорой (нет сигнала от интегринов)


Слайд 13Эффекторы апоптоза
Каспазы. Сериновые протеазы, разрывают пептидные связи, образованные с участием остатка

аспарагиновой кислоты. В клетке содержатся в неактивной форме — прокаспазы. Каспазный каскад — разветвлённый процесс последовательной активации каспаз друг другом.
Эндонуклеазы
Ca2+–Mg2+-зависимая эндонуклеаза: активируется под действием каспаз и внутриядерных белков.
Подобная ДНКазе-I ядерная ДНКаза — катализирует начальные стадии распада хроматина на очень крупные фрагменты.
Сильные окислители. При действии на клетку ФНО в ней активируется ген iNO-синтазы, что приводит к увеличению проницаемости мембран, в т.ч. мембран митохондрий. При апоптозе также инактивируются гены ферментов антиоксидантной системы (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза).




Слайд 14Примерная схема апоптоза
1. Повреждение хромосом или мембран.
2. Передача сигналов на белок р53.
3. Повышение проницаемости

мембран митохондрий.
4. Включение каспазного каскада.
5. Частичный протеолиз каспазами белков-мишеней.
→ конденсация хроматина
→ активация ядерных эндонуклеаз
→ изменение липидного состава плазмолеммы
6. Постепенная фрагментация хроматина.
7. Образование апоптозных телец и их фагоцитоз.

Слайд 15Изменения регуляции апоптоза в опухолевых клетках
Потеря экспрессии на поверхности клетки рецептора

смерти FAS
Нарушение проведения апоптогенного сигнала к митохондриям (инактивация p53 и PTEN)
Ингибирование проницаемости митохондриальной мембраны для цитохрома С и AIF из-за изменения экспрессии белков Bcl2
Блокирование активации эффекторных каспаз (потеря экспресии гена Apaf-1 при метилировании)
Резкое уменьшение жизни каспаз при связывании их с белками-ингибиторами


Слайд 16Основные группы противоопухолевых препаратов


Слайд 17Основные пути поиска и разработки новых противоопухолевых агентов
Основные группы мишеней

противоопухолевых препаратов
ДНК и процесс ее синтеза
Белки-посредники на различных путях передачи сигнала (регуляция клеточного цикла, апоптоз)


Слайд 18Классификация противоопухолевых препаратов
Алкилирующие агенты
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Препараты растительного происхождения
Ингибиторы митоза (винкаалкалоиды и таксаны)
Ингибиторы

топоизомераз I и II
Ферментные препараты
Гормональные и антигормональные препараты
Таргетные препараты
Моноклональные антитела к мембранным белкам
Низкомолекулярные соединения
Модификаторы биологических реакций


Слайд 191. Алкилирующие агенты
Механизм действия: образуют положительно заряженные группы, которые связываются с

электроотрицательными нуклеофильными центрами оснований ДНК (чаще с O6 или N7 гуанина). При метилировании происходит изменение структуры азотистого основания, что приводит либо к разрыву ДНК, либо к образованию сшивок между нитями. Нерепарируемые повреждения ДНК приводят к активации апоптоза.

Слайд 20Алкилирующие агенты: хлорэтиламины
Сернистый иприт, sulfur mustard
Эмбихин, 1950 г.
Циклофосфамид
1958 г. ―

клинические испытания



Сарколизин/мелфалан1950 г.


Ифосфамид, 1967 г.



Слайд 21Алкилирующие агенты: этиленимины

Тиофосфамид (тиотэф), 1950 г.

Гексаметилмеламин
(алтретамин), 1960-е гг.


Слайд 22Алкилирующие агенты: эфиры алкилсульфокислот

Бусульфан, 1951 г.
В отличие от типичных алкилирующих

агентов, алкилирует не нуклеиновые кислоты, а тиоловые группы белков. Первый высокоэффективный препарат при хроническом миелолейкозе

Слайд 23Алкилирующие агенты: триазины
Дакарбазин, 1959 г.


Темозоломид, 1984 г.


Слайд 24Алкилирующие агенты: производные нитрозомочевины
Нитрозометилмочевина, 1878 г.


Кармустин, BCNU, 1963 г.
Стрептозотоцин. 1960 г.


Ломустин, СCNU, 1963 г.


Слайд 25Алкилирующие агенты: комплексные соединения платины
Цисплатин, 1968 г.
Карбоплатин

Оксалиплатин

Сатраплатин, 1993 г.


Слайд 262. Антиметаболиты
Механизм действия: клетки их не распознают и утилизируют как обычные

метаболиты, блокируя важнейшие биохимические реакции в клетке.


Слайд 27Антиметаболиты фолиевой кислоты
Метотрексат, 1947 г., Ингибирует дигидрофолатредуктазу (фермент биотрансформации фолиевой кислоты,

превращает дигидрофолиевую в тетрафолиевую кислоту).


Пеметрексед, ингибирует дигидрофолатредуктазу, тимидилатсинтазу, глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу. Тройной антиметаболит (фолиевой кислоты, пуринов, пиримидинов).


Слайд 28Антиметаболиты пуринов
6-меркаптопурин. Серосодержащий аналог гипоксантина.

Флударабин. Производное аденина


Слайд 29Антиметаболиты пиримидинов

5-фторурацил, 1957 г. Метаболизируется в печени в 5-фтордезоксиуридин и 5-фтордезоксиурацил-трифосфат.

5-фтордезоксиуридин ингибирует тимидилатсинтазу, 5-фтордезоксиурацилфосфат встраивается в клеточную РНК

Фторафур, 1967 г. Метаболизм: под действием тимидинфосфорилазы опухоли и цитохрома Р450 печени из него образуется 5-фторурацил
UFT. Фторафур + урацил в соотношении 1:4. Урацил конкурентно связывается с дигидропиримидиндегидрогеназой и уменьшает резистентность к 5-фторурацилу.
S1. Фторафур + оксониковая кислота + 5-хлордигидропимримидин. Оксониковая кислота снижает гастроинтестинальную токсичность 5-фторурацила за счет ингибирования пиримидинфосфорибозилтрансферазы клеток ЖКТ. 5-хлордигидропиримидин ― ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы (в 200 раз более активен, чем урацил).


Слайд 30Антиметаболиты пиримидинов-2

Капецитабин 1995 г. «Селективно-активируемая» форма 5-фторурацила, эфир карбаминовой кислоты. Под

влиянием карбоксилэстеразы печени превращается в 5-дезокси-5-фторцитидин, затем в 5-дезокси-5-фторуридин (цитидиндезаминазы печени и опухоли) и в 5-фторурацил (тимидинфосфорилаза опухоли). После перорального приёма капецитабина концентрация 5-фторурацила в 20−30 раз превышает таковую после внутривенного введения 5-фторурацила

Слайд 31Антиметаболиты пиримидинов-3: аналоги цитидина

Цитозин-арабинозид, 1961 г.
Гемцитабин, 1988 г.


Слайд 323. Противоопухолевые антибиотики
Механизм действия: до конца не изучен
Интеркаляторы
Ингибиторы топоизомеразы II


Слайд 33Флеомицины

Блеомицин. 1956 г.


Слайд 34Антрациклины


Доксорубицин
Идарубицин, 1975 г.
Амрубицин, 1998 г.


Слайд 354. Ферментные препараты
Механизм действия:
ферменты, расщепляющие аминокислоты, необходимые для роста опухолевых клеток

(L-аспарагиназа, аргинин дезиминаза и др.);
ферменты, разрушающие РНК опухолевых клеток (ранпирназа и др.).


Слайд 36L-аспарагиназа


Слайд 375. Препараты растительного происхождения
Механизм действия:
винкаалкалоиды: cвязываются с белком микротрубочек тубулином,

препятствуют его полимеризации и индуцируют остановку клеточного цикла в переходе G2/M;
таксаны: усиливают полимеризацию тубулина, стабилизируя микротрубочки и прерывая процесс деполимеризации;
подофиллотоксины: ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы полимеризации тубулина, приводят к накоплению клеток в поздней S и G2 фазе;
производные камптотецина: ингибиторы топоизомеразы I.




Слайд 38Винкаалкалоиды

Винкристин
Винбластин


Слайд 39Подофиллотоксины

Этопозид, 1968 г.


Слайд 40Производные камптотецина

Иринотекан, 1991 г.,
prodrug SN-38

Топотекан


Слайд 41Таксаны

Паклитаксел, 1971 г.
Доцетаксел, 1986 г.


Слайд 426. «Таргетные» препараты




Слайд 43Моноклональные антитела
Механизм действия
Комплемент-зависимая цитотоксичность
Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность
Индукция апоптоза
Ингибирование сигнальной трансдукции
Блокада рецепторов (антирецепторы)
Особые

виды
Химерные. Содержат 30−35% мышиных и 65−70% антител
Гуманизированные. 90% человеческих, 10% мышиных антител

Основные представители
Ритуксимаб (мабтера). Анти-CD20. Химерное моноклональное
Трастузумаб (герцептин). Гуманизированное моноклональное к Her2/neu
Цетуксимаб. Химерное антитело к EGFR
Бевацизумаб. Гуманизированное моноклональное антитело к VEGF



Слайд 44Ингибиторы тирозинкиназ

Иматиниб (ингибитор BCR/ABL)

Эрлотиниб (ингибитор киназы EGFR)


Слайд 45Ингибиторы ангиогенеза
Прямые ингибиторы ангиогенеза - препараты, блокирующие пролиферацию или жизнеспособность эндотелиальных

клеток.
Авастин (бевацизумаб). Антитела против рецепторов эндотелиального фактора роста (VEGF).
Витаксин. Антитела противо интегринов α2β3.
 Эндостатин. Эндогенный ингибитор.
Скваламин. Ингибитор NHE3.
Непрямые ингибиторы - блокируют синтез ангиогенных белков.
ИФНα. Ингибирует синтез VEGF.
Герцептин. Моноклональные антитела к HER2/neu. Ингибирует синтез TGFβ, ангиопоэтина1, индуцирует синтез тромбоспондина.
Иресса. Блокатор рецептора EGFR. Блокирует продукцию VEGF, TGFα, ИЛ8.
Семаксаниб. Ингибитор рецептора VEGF 2-го типа.

Ингибиторы матриксных металлопротеиназ
Матриксные металлопротеиназы ― ферменты, участвующие в деградации базальной мембраны, стимуляции ангиогенеза и метастазирования.
Маримастат
Приномастат
Талидомид. Ингибирует синтез ИЛ8, ИЛ6. Эффективен при множественной миеломе.


Слайд 46M-TOR ингибиторы
Темсиролимус


Слайд 47Прочие
Бортезомиб,
ингибитор протеасом
Вориностат,
ингибитор гистоновых
деацетилаз


Слайд 48Сравнительная характеристика антител и химически синтезированных таргетных препаратов
Перспективные мишени:
геномная нестабильность;

тканеспецифические гормоны и их рецепторы;
киназы (EGFR/HER1, BCR/ABL, KIT, mTOR, SRC, LCK, YES, FYN, EPHA2…);
процессы ангиогенеза;
и др.

Слайд 497. Индукторы дифференцировки
I. Витамины и их аналоги
Политрансретиноевая кислота: острый промиелоцитарный лейкоз.
Витамин D3.
II. Цитокины
ИФНα2

― волосатоклеточный лейкоз, ХМЛ, меланома.
ФНО: на стадии изучения.
III. Низкомолекулярные соединения
Гексаметилбисацетамд
Форболовый эфир
Бутираты
Пептиды (дикарбамин)
IV. Противоопухолевые антибиотики (в малых дозах)
Актиномицин D
Митомицин С


Слайд 50Эффективность препаратов: зависимость от фаз клеточного цикла


Слайд 51Заболевания, при которых с помощью химиотерапии удается вылечить большинство больных
Лимфома Ходжкина
Опухоли

трофобласта
Герминогенные опухоли яичка, яичников, внегонадные герминогенные опухоли
Острый лимфобластный лейкоз
Острый промиелоцитарный лекоз


Слайд 52Важные онкологические заболевания, слабо подвергающиеся фармакологическому лечению
Практически нечувствительные
Рак поджелудочной железы
Мезотелиома плевры
Рак

пищевода
Гепатоцеллюлярный рак
Саркомы мягких тканей
Рак шейки матки
Существуют чувствительные популяции клеток
Немелкоклеточный рак легкого
Рак желудка
Рак почки
Рак мочевого пузыря
Меланома
Папиллярный рак щитовидной железы
Глиомы низкой и промежуточной степени злокачественности

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.


Для правообладателей

Яндекс.Метрика