Новые перспективы патогенетической терапии рассеянного склероза презентация

лечения
активного РРС

Август 2013
EMEA рекомендует АБАДЖИО для лечения РРС

Март 2013
Аргентина – первая страна Латинской Америки, одобрившая Абаджио

Ноябрь 2013
Абаджио включен в Датские рекомендации как препарат первой линии:
При легком и среднетяжелом РРС
В случае побочных явлений при применении интерферонов или ГА

Ноябрь 2012
Австралия – вторая в мире страна, одобрившая Абаджио

В 2014 году одобрен в России для лечения больных с рецидивирующе-ремитирующим РС

Aбаджио® Инструкция по медицинскому применению препарата, 2014;

Терифлуномид – новый пероральный иммуномодулирующий препарат, принимаемый один раз в день

рецидивирующе-ремиттирующей формой рассеянного склероза
Рекомендованная доза: 14 мг один раз в день перорально
Фармакокинетика препарата не зависит от приема пищи

1. Aбаджио® Инструкция по медицинскому применению препарата 2014

14 мг таблетка

иммуномодулирующий препарат, принимаемый один раз в день1
Одобрен FDA в сентябре 2012 для лечения пациентов с рецидивирующими формами РС
В 2013 одобрен EMEA для лечения больных с рецидивирующе-ремитирующим РС
В 2014 году одобрен в России для лечения больных с рецидивирующе-ремитирующим РС под торговым названием Абаджио®

Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; 2. Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40; 3. Claussen M, Korn T. Clin Immunol. 2011;142:49-56; 4. Davenport L, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P1187.

Терифлуномид селективно и обратимо ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ), ключевой митохондриальный фермент синтеза пиримидина de novo, потребность в котором возрастает в быстро делящихся В и Т лимфоцитах1,2
ДГОДГ не требуется для гомеостатической пролиферации иммунных клеток3, благодаря чему защитный иммунитет не страдает на фоне приема терифлуномида3
В доклинических исследованиях не выявлены генотоксические, мутагенные эффекты терифлуномида4

Механизм действия Абаджио®

Scand. 2011;124:75–84.

ГЭБ

ЦНС

Периферия

Воспаление
Демиелинизация
Нейродегенерация

B

РС – активированные лимфоциты

Пролиферация лимфоцитов

from Gold R and Wolinsky JS. Acta Neurol Scand. 2011;124:75–84.

клинических исследованиях, в том числе в России, у части пациентов продолжительность приема терифлуномида достигает 10 лет и более

TEMSO и TOWER

TEMSO и TOWER - исследования III фазы со схожими дизайнами и популяциями пациентов, что позволяет сделать заключение о достоверности полученных результатов

СЧО, среднегодовая частота обострений; EDSS, расширенная шкала инвалидизации; MРТ магнитно-резонансная томография. TEMSO NCT00134563; TOWER NCT0075188.
1. O’Connor P, et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-303; 2. Freedman MS, et al. Presented at ACTRIMS 2013:P5; 3. Miller AE, et al. Presented at AAN 2013:S01.004; 4. McDonald WI, et al. Ann Neurol. 2001;50:121-7 (TEMSO); 5. Polman CH, et al. Ann Neurol. 2005;58:840-6 (TOWER).

TEMSO & TOWER

характеристики пациентов

SD, standard deviation.
1. O’Connor P, et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-1303; 2. Confavreux C, et al. Lancet Neurol. 2014;13:247-256.

пациентов с ≤1 рецидивом за 2 года до рандомизации в исследовании TEMSO ~80% пациентов в группе терифлуномида 14 мг не имели рецидивов в течение 2х лет

2. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al; TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-1303. 3. Confavreux C, et al. Lancet Neurol. 2014;13:247-256.5. AUBAGIO (teriflunomide) Summary of Product Characteristics. 6. Data on file, Sanofi/Genzyme. TEMSO clinical study report appendix 14.2.6 HMR1726-EFC6049-14.2.6-EN. August 19,2010.

Снижение среднегодовой частоты рецидивов наблюдалось в 2х исследованиях с участием >2200 пациентов

В группе терифлуномида рецидивы были менее тяжелые и реже требовали госпитализации.

P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al; TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-1303. 3. Confavreux C, et al. Lancet Neurol. 2014;13:247-256.5. AUBAGIO (teriflunomide) Summary of Product Characteristics

* Подтвержденная прогрессия инвалидизации – повышение не менее чем на 1 балл по шале EDSS при исходном балле ≤5.5 ( или на 0,5 балла при исходном балле EDSS >5.5) , подтвержденная за 12 недель.

82% пациентов не имели прогрессирования инвалидизации через 2 года приема терифлуномида 14 мг

рецидивами за год до включения в исследование, терифлуномид достоверно снижает риск инвалидизации

Время до (первого) прогрессирования инвалидности определяется как стойкое повышение количества баллов по шкале EDSS как минимум на 1,0 пункт по сравнению с исходным уровнем (0,5 пункта для испытуемых с исходным количеством баллов по шкале EDSS > 5,5), сохраняющееся в течение 3 месяцев

Kappos L, Comi G, Freedman MS, et al. Pooled efficacy data from two phase 3 placebo-controlled trials of oral, once-daily teriflunomide. Poster presented at: 29th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 2-5, 2013; Copenhagen, Denmark. Poster P618.

очаги - число Гд+ очагов на Т1-взвешенных сканограммах или новые или увеличивающиеся очаги на T2-взвешенных сканограммах

O’Connor P, et al; TEMSO Trial Group. N Eng J Med. 2011;365:1293-1303 [supplementary appendix].

с рецидивирующими формами РС
Первичная композитная конечная точка: время до неудачи, определенная как первый эпизод подтвержденного рецидива или постоянный отказ от продолжения терапии по любой причине.
Оценивающие EDSS неврологи не знали, какой препарат принимает пациент.

Исследование TENERE

в сравнении с ИФНβ-1a п/к

Средний период воздействия (все группы): 63,6 недели; действительная максимальная длительность: ~115 недель.

5. Vermersch P, et al. Mult Scler J. November 21, 2013 [Epub ahead of print].

Не выявлено статистически значимого различия до времени неудачи терапии между группами терифлуномида и ИФНβ-1a п/к

Vermersch P, et al. Mult Scler J. November 21, 2013 [Epub ahead of print].

с 7 мг по всем исследуемым параметрам (осложненные обострения и обострения, требующие увеличения затрат на лечение)

FS, Functional System; IV, intravenous. aModified intent-to-treat population.
1. O’Connor P, et al. Presented at AAN 2013:P07.109; 2. O’Connor PW et al. J Neurol. 2013;260(10):2472-80.

TEMSO & TOWER

Отн. снижение риска vs плацебо, %

TEMSO1,2

P=0.0011

P<0.0001

P=0.0003

P<0.0001

P=0.0019

P=0.0705

P=0.0014

P=0.0151

P=0.0021

P=0.0004

P=0.0155

P=0.0002

P=0.0104

P=0.297

P=0.0337

P=0.263

Teрифлуномид 14 мг vs плацебо

Teрифлуномид 7 мг vs плацебо

TOWER1a

Отн. снижение риска vs плацебо, %

между началом продолженного исследования и последним приемом терифлуномида (до 7 лет продолженного исследования).
Freedman MS, et al. Presented at ECTRIMS 2013; P544.

Длительность наблюдения в продолженном исследовании – не менее 7 лет a

Среднегодовая частота обострений оставалась низкой во всех группах, при этом значения в продолженном исследовании были даже ниже, чем в основном
Кроме того, средний балл EDSS оставался стабильным во всех группах в течение продолженного исследования

Продолженное исследование

Основное исследование

Среднегодовая частота обострений

Среднегодовая частота обострений

± СО изменение
Балла по шкале EDSS от исходного

Продолженное исследование Годы

Изменение среднего балла EDSS

*Data presented only for patients who used 14 mg teriflunomide for the core and extension study
Freedman M, et al. Poster. ECTRIMS. 2013 (abstr P544). 1.Data on file, Sanofi/Genzyme. TEMSO clinical study report appendix 14.2.6 HMR1726-EFC6049-14.2.6-EN. August 19, 2010.

89% пациентов с исходным EDSS >3.5 в группе терифлуномида 14 мг не имели прогрессирования инвалидизации после двух лет лечения в исследовании TEMSO1

с таковой в группе плацебо1
Длительный прием терифлуномида в продолженных исследованиях не повышал риск серьезных инфекций2*

Не было выявлено повышения частоты новообразований1,2
Это подтверждает, что терифлуномид обладает иммуномодулирующим, а не иммуносупрессивным эффектом

1. Leist T, et al. Poster. ECTRIMS. 2013 (abstr P633). 2. Confavreux C, et al. Mult Scler. 2012;18:278-289. 3. Kappos L, Comi G, Confavreux C, et al. The efficacy and safety of teriflunomide in patients with relapsing MS: results from TOWER, a phase III placebo-controlled study. Presented at: 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 10-13, 2012; Lyon, France. Oral presentation O153. 13. Data on file, Sanofi/Genzyme. TEMSO clinical study report HMR1726-EFC6049-teriflunomide. January 12, 2011. 14. Data on file, Sanofi/Genzyme. TOWER clinical study report HMR1726-EFC10531-teriflunomide. July 31, 2012.

ВГН – верхняя граница нормы

Kappos L, Comi G, Confavreux C, et al. The efficacy and safety of teriflunomide in patients with relapsing MS: results from TOWER, a phase III placebo-controlled study. Presented at: 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 10-13, 2012; Lyon, France. Oral presentation O153. 13. Data on file, Sanofi/Genzyme. TEMSO clinical study report HMR1726-EFC6049-teriflunomide. January 12, 2011.

≥1% по сравнению с плацебо

2. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al; TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-1303. 3. Kappos L, Comi G, Confavreux C, et al. The efficacy and safety of teriflunomide in patients with relapsing MS: results from TOWER, a phase III placebo-controlled study. Presented at: 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 10-13, 2012; Lyon, France. Oral presentation O153.

ВГН и серьезных нарушений функции печени сравнима во всех группах лечения
Повышение уровня ферментов печени наиболее часто отмечалось в первые 6 месяцев терапии; большая часть случаев разрешилась спонтанно

Частота СНЯ со стороны печени и случаев повышения АЛТ

CНЯ

Пациенты %

AЛT, аланинаминотрансфераза; ВГН, верхняя граница нормы.

Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633.

Объединенные данные

случаев выпадение/истончение волос было легким или умеренным, поддавалось терапии и исчезало при продолжении лечения
В большинстве случаев истончение волос появлялось на ранних стадиях лечения (в течение 6 месяцев)
Средняя продолжительность случаев, в которых явление разрешилось: плацебо, 140,11 дней; терифлуномид 7 мг, 165,66 дней, терфлуномид 14 мг, 224, 11 дней
Лечение было отменено в связи с возникновением НЯВЛ, связанных с выпадением/истончением волос у < 1 % пациентов, которые получали терифлуномид (8/844 пациентов); серьезных НЯВЛ не наблюдалось

Доля от общего числа пациентов с выпадением/истончением волос

Freedman MS и соавт. Представлено на ACTRIMS 2012;P8.

Исследования 2 фазы и Исследование TEMSO

Исходы у пациентов, у которых произошло истончение волос

Плацебо (n=18)
Терифлуномид 7мг (n=49)
Терифлуномид 14 мг(n=63)

Явление сохраняется

Выздоровление с осложнениями

Выздоровление без осложнений

Неизвестно

телогеновой алопецией,1 которая является наиболее распространенной причиной диффузного и транзиторного выпадения волос2
Клинические признаки истончения волос, связанного с применением терифлуномида, характерны для телогеновой алопеции,1 которая является наиболее распространенной причиной диффузного и транзиторного выпадения волос2
Различные физиологические стрессы (травмы, заболевания, применение некоторых препаратов) могут вызывать явление, именуемое телогеновой алопецией, при которой происходит преждевременный переход волос из анагеновой фазы в телогеновую2
Это приводит к значительному увеличению выпадения волос при завершении телогеновой фазы для этих волос - через 2-3 месяца2
При восстановлении фолликулом нормального цикла развития волоса происходит спонтанное восстановление и начинает расти новый волос2

ТЕЛОГЕНОВАЯ АЛОПЕЦИЯ:
(терифлуномид)

1 Freedman et al, ACTRIMS, 2012; 2. Harrison S and Bergfeld W. Cleve Clin J Med 2009;76:361-367

J Med 2011;365:1293–303; 2. Kappos et al. Mult Scler J 2012; 18:9–53

Большинство явлений диареи были легкими или умеренными1

n (%) пациентов с диарей по степени тяжести

уровнем

ДАД, диастолическое артериальное давление; САД, систолическое артериальное давление; СО, стандартное отклонение

Data on file Genzyme/Sanofi.

одного пациента возник туберкулез желудочно-кишечного тракта, в результате чего лечение было отменено и не возобновлялось
У одного пациента развился гепатит с цитомегаловирусной инфекцией и лечение было отменено.
Два пациента умерли от инфекций
1 пациент, получавший плацебо; инфекция дыхательных путей
1 пациент, получавший терифлуномид 14 мг; сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями

*Был выполнен поиск оппортунистических инфекций в соответствии с доступными рекомендациями руководств Центров по контролю и профилактики заболеваний, Национальных институтов здравоохранения и Медицинской ассоциации по ВИЧ Американского общества специалистов по инфекционным болезням.

Data on file Genzyme/Sanofi.

Как и большинство других препаратов для лечения РС, терифлуномид не следует использовать при беременности
Уровень спонтанных прерываний беременности была сравним у пациенток, получавших терифлуномид (18.6%) был сравним с таковым в общей популяции1,2
Среди 26 новорожденных от матерей, получавших терифлуномид в клинических исследованиях, не выявлено структурных либо функциональных аномалий 1

1. Jung Henson L, et al. Presented at AAN 2014.P4.161; 2. García-Enguidanos A, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;102:111-19; 3. Chambers CD, et al. Arthritis Rheum. 2010;62(5):1494-503; 4. AUBAGIO (teriflunomide) EU Summary of Product Characteristics, August 2013.

до достижения концентрации терифлуномида в плазме крови <0,02 мг/л4

1. Miller A, et al. Presented at ACTRIMS, 2012. Poster no. P10; 2. Aubagio® (teriflunomide) Prescribing Information. Genzyme, a Sanofi Company. 2012., EU SmPC 2013

На фоне всех указанных схем плазменная концентрация снижается на >98% в течение 11 дней после начала процедуры ускоренной элиминации1,2

надежных методов контрацепции во время терапии.
Как и большинство препаратов для лечения рассеянного склероза, Абаджио не следует применять у беременных или кормящих женщин.1
Женщина, желающая забеременеть, должна прекратить прием Абаджио. Рекомендована процедура ускоренной элиминации для быстрого достижения плазменной концентрации < 0,02 мг/л.1

Ссылки: 1. Абаджио. Инструкция по медицинскому применению.2014

Возможность назначения Абаджио женщинам с сохранной детородной функцией

+ Тест на беременность до начала терапии

Aбаджио® Инструкция по медицинксому применению препарата; 2014; Хачанова Н.В. Расширение возможностей терапии рассеянного склероза c новым пероральным препаратом Абаджио ЖНИП им. Корсакова, 2015

* Для AЛT допустимо повышение, кратное 2-3 верхним границам нормы, при этом мониторинг должен проводится еженедельно. Терапия терифлуномидом должна прекращаться, если есть подозрение на поражение печени. Рассматривайте необходимость прекращения терапии терифлуномидом при подтверждённом повышении активности печеночных ферментов (более чем в 3 раза от ВГН).

исследованиях с участием пациентов с различным типом течения РС
Единственный пероральный ПИТРС, доказавший способность замедлять прогрессию инвалидизации в 2 клинических плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (TOWER и TEMSO)
Доказана эффективность терифлуномида у пациентов с рецидивирующими формами РС поддерживается в течение длительного времени
Доказано снижение тяжести обострений на фоне терапии терифлуномидом
Преимущества терифлуномида с точки зрения пациентов
Эффективность сопоставима с другими ПИТРС первой линии. Удовлетворенность приемом перорального препарата один раз в день и приверженность к терапии выше.
Хорошо изученный профиль безопасности в обширной программе клинических исследований
Соотношение польза-риск доказывает целесообразность применения терифлуномида в качестве начальной терапии у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС