Нейроиммунология. Стресс. История проблемы презентация

к редактору” (74 строки).

Сильные агенты (холод, хирургическое повреждение, сильные мышечные упражнения, интоксикация сублетальными дозами различных ядов) вызывают возникновение типичного синдрома, симптомы которого не зависят от природы повреждающего агента.

Синдром в своем развитии проходит три стадии:
Реакция тревоги (alarm reaction) – 6 – 48 час.
Уменьшение размеров тимуса, селезенки, лимфатических узлов, исчезновение жировой ткани, образование острых язв в желудочно-кишечном тракте, отечность.
Стадия резистентности (stage of resistance).
Если повреждающее воздействие не очень сильное – восстанавливается резистентность, и функции органов возвращаются к норме. Если действие повреждающего агента более длительное, резистентность теряется, это приводит к стадии истощения.
Стадия истощения (stage of exhaustion) – срыв адаптации.
Симптоматика напоминает первую стадию тревоги.

СТРЕСС История проблемы

природы обозначена Гансом Селье как
«общий адаптационный синдром»
Общий – вызывает системное защитное явление.
Адаптационный – способствует приобретению состояния привычки (адаптации) и поддерживает это состояние.
Синдром – отдельные его явления координированы и отчасти взаимосвязаны.

Факторы, вызывающие эти стереотипные реакции – стрессоры; состояние организма, вызываемое их действием – стресс.

Стресс по своему характеру является синдромом специфическим, а по своему происхождению – неспецифическим.
Специфичность характера стресса определяется совокупностью постоянных симптомов.
Неспецифичность происхождения определяется тем, что он возникает при действии различных раздражителей (механических, физических, биологических, психических)

Острые изъязвления желудочно-кишечного тракта.

3. Инволюция тимико-лимфатического аппарата.

4. Нейтрофилез

кратковременное охлаждение т.д. – не «повреждающие агенты».

Термин «стресс» до Г. Селье существовал в английском языке, особенно в физике, для обозначения суммы всех сил (независимо от природы), действующих против равновесных состояний.

Например, изменения, вызываемые в резиновом шнурке растяжением или в пружине сжатием, одинаково описывались как явления стресса.

В медицине выражение «нервный стресс» использовался психиатрами для обозначения психического напряжения.

В 1946 году термин «стресс» был представлен в Париже (Колледж де Франс).

природы обозначена Гансом Селье как
«общий адаптационный синдром»
Общий – вызывает системное защитное явление.
Адаптационный – способствует приобретению состояния привычки (адаптации) и поддерживает это состояние.
Синдром – отдельные его явления координированы и отчасти взаимосвязаны.

Факторы, вызывающие эти стереотипные реакции – стрессоры; состояние организма, вызываемое их действием – стресс.

Стресс по своему характеру является синдромом специфическим, а по своему происхождению – неспецифическим.
Специфичность характера стресса определяется совокупностью постоянных симптомов.
Неспецифичность происхождения определяется тем, что он возникает при действии различных раздражителей (механических, физических, биологических, психических)

жизни, снижение веса) являются клиническим проявлением неспецифического стресса

Стадия тревоги
уменьшение размеров тимуса, селезенки, лимфатических узлов, печени, жировой ткани и образование язв желудка

Стадия резистентности
увеличивается кора надпочечников, устраняются признаки стадии тревоги и повышается устойчивость организма к повреждающему фактору

Стадия истощения
Организм теряет приобретенную резистентность и может погибнуть

Три стадии реакции организма на повреждение

ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ

составляющей практически любого патологического процесса. Стресс может вызывать стимуляцию, либо подавление иммунного ответа. Механизмом развития дисфункции иммунной системы при стрессе является нарушение иммуно-нейроиндокринных взаимодействий. Стресс является причиной развития многих видов патологии

*

the secretion of hypothalamic corticotropinreleasing factor (CRF) and the subsequent liberation of pituitary ACTH. The latter induces the secretion of adrenal glucocorticosteroids, which act as a negative feedback, inhibiting the production of adrenocorticotropic hormone (ACTH). Cortisol stimulates the differentiation of lymphocytes toward the T-helper-2 (Th2) profile, favoring the humoral and suppressing the cellular immune response, and also inhibits macrophage
cytokine production with the exception of the mostly immunosuppressing interleukin-10 (IL-10). Bacterial lipopolysaccharides bind to Toll-like receptors on these cells, favoring the secretion of IL-1, IL-6, and tumor necrosis factor (TNF) by macrophages, agents that induce liberation of hypothalamic CRF, triggering the HPA axis in a similar fashion as emotional stressors. Stress also activates the sympathetic system, with the resulting production of catecholamines and neuropeptides

оказывают иммунносупрессивное действие.

Интенсивность действия КС зависит от дозы гормона, причем низкие дозы оказывают стимулирующий эффект на антителообразование, а высокие - наоборот.

Кортикостероиды, оказывая общее иммунносупрессивное действие, могут защищать организм от сильных реакций иммунной системы при различных аутоиммуннных заболеваниях.

В основе супрессорного действия КС лежит их способность подавлять пролиферацию, причем наиболее чувствительными являются начальные этапы пролиферации ИКК клеток (опыты в культуре лимфоидных клеток).

Необходимо отметить, что супрессивный эффект действия кортикостероидов проявляется только при превышении физиологической нормы гормона, при нормальных концентрациях, присутствие кортикоидов является даже необходимым фактором для протекания иммунных реакций.

Разные популяции ИКК реагируют на КС по-разному, что связано, по-видимому, с разной концентрацией рецепторов на них. Наименее чувствительны клетки ККМ, наиболее - Т-киллеры, макрофаги.
Иммуносупрессифный эфффект действия глюкокортикоидов имеет положительный характер при ряде аутоиммунных заболеваний:

Кортикостероиды

ряда, тормозят созревание и дифференцировку как Т-, так и B-субпопуляций лимфоцитов, вызывают апоптоз лимфоидных клеток и тем самым снижают количество лимфоцитов в крови. Глюкокортикоиды также тормозят продукцию антител B-лимфоцитами и плазматическими клетками, уменьшают продукцию лимфокинов и цитокинов разными иммунокомпетентными клетками, угнетают фагоцитарную активность лейкоцитов.

Глюкокортикоиды усиливают нейтрофилопоэз и повышают содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови. Они также усиливают ответ нейтрофильного ростка костного мозга на ростовые факторы G-CSF и GM-CSF и на интерлейкины, уменьшают повреждающее действие лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей на костный мозг

Глюкокортикоиды

Вместе с тем эффекты глюкокортикоидов на иммунную систему неоднозначны. Проявление иммуностимулирующего или иммуносупрессивного эффекта зависит от концентрации глюкокортикоидного гормона в крови.
Дело в том, что субпопуляция T-супрессоров значительно более чувствительна к угнетающему воздействию низких концентраций глюкокортикоидов, чем субпопуляции T-хелперов и T-киллеров, а также B-клетки. Таким образом, в сравнительно низких концентрациях глюкокортикоиды оказывают скорее иммуностимулирующее действие, сдвигая соотношение T-хелпер/Т-супрессор в сторону преобладания Т-хелперной активности. В более высоких концентрациях глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, причём интенсивность иммуносупрессии прямо пропорциональна концентрации в крови и растёт практически линейно вплоть до уровней, в 100 раз превышающих физиологические.

выделяет гормон инсулин (эффектор)

Удаление избытка глюкозы

Увеличение глюкозы в крови

стресс гормоны (регуляторы) катехоламины и кортизол

стрессор

Сенсор
глюкозы в
бета клетках

Нормальный уровень глюкозы

гормоны обладают не только системным воздействием на иммуннологическую реактивность, но и оказывают значительное влияние на состояние местного иммунитета, а именно: защитного иммунитета слизистых половых путей.

В высоких концентрациях эстрогены блокируют развитие Т-клеток в вилочковой железе, обеспечивают угнетение Т-цитотоксиков и активацию Т-хелперов, под воздействием которых активируется созревание В-клеток и, следовательно, увеличивается продукция антител в ответ на антигенную стимуляцию.

Низкие дозы эстрогенов обеспечивают так называемое иммуномодулирующее действие, т.е. способствуют восстановлению упомянутых выше дисиммунных нарушений, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов.

Так, по данным P.W. Kincade et al. (2000) продукция новых В-лимфоцитов повышается при падении системного уровня эстрогенов ниже нормы и, наоборот, снижается, когда их содержание возрастает. Однако установлено, что увеличивается не вся популяция предшественников В-лимфоцитов, а только лимфоцитов определенной степени развития, т.е. отмечено существование гормонально-чувствительной критической точки дифференциации лимфоцитов в костном мозге.

фактор роста 1 (ИФР-1) могут оказывать эндокринное, аутокринное, паракринное воздействие на иммунную систему.

Органом-мишенью для СТГ и ИФР-1 является тимус, т.к. в основном там локализуются рецепторы и связывающие белки для гормонов СТГ и ИФР-1.

К известным воздействиям СТГ относятся усиление выработки в тимусе секреторных продуктов, поддерживающих рост клеток, в частности цитокинов и тимических факторов, усиление пролиферации тимических эпителиальных клеток in vitro, синергизм с анти-CD3 по отношению к стимуляции пролиферации тимоцитов, влияние на перемещение тимоцитов, а также улучшение приживления предшественников Т-клеток в тимусе.

СТГ и/или ИФР-1 могут обеспечивать гомеостаз иммунной системы и снижать восприимчивость к индуцированным стрессом заболеваниям

систем, способным продуцировать гормоны:
Тимопоэтин - блокирует нервно-мышечную передачу, влияет на предшественники Т-лимфоцитов),
Тимический гуморальный фактор - активирует Т-клетки),
Тимический фактор Х - восстанавливает число Т-лимфоцитов),
Тимулин - влияет на этапы дифференцировки Т-лимфоцитов и Т-киллеров),
Тимозин-альфа 1 - влияет на ранние этапы дифференцировки Т-клеток и Т-хелперов,
Тимозин-альфа 3 - оказвает АКТГ-подобное действие,
Тимозин-альфа 7 - влияет на дифференцировку Т- регуляторов и поздние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов.
Тимозин-бета 4 - ранние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов.

Под действием этих гормонов происходит дозревание в тимусе и вне его тимус-зависимых лимфоцитов, ответственных за иммунные реакции клеточного типа. Опосредованно гормоны влияют на активность и созревание макрофагов и естественных киллеров, стимулируют антителообразование.

активность иммунной системы и отдельных популяций иммукомпетентных клеток.
Их действие реализуется через цитоплазматические и ядерные рецепторы.
Тироксин оказывает стимулирующее влияние на фагоцитарную активность лейкоцитов. Также он оказывает активирующее влияние на цитотоксические функции лимфоцитов периферической крови.

Возможно, что в механизмах влияния стимулирующего действия тиреоидных гормонов на функции иммунокомпетентных клеток может играть роль их влияние на количество эпителиальных клеток тимуса. Введение в организм паратгормона приводит к снижению пролиферативной активности тимоцитов
В условиях гипотиреоза развивается иммуносупрессия,.

Тироксин

аспект в понимании защитных и повреждающих эффектов стресс реакции

ACTH

Кортизол

CRH-нейрон

AV-нейрон

При адекватной стресс реакции стимулирует ген гормона роста

подавление секреции гормона роста

при продолжительном стрессе, увеличивают уровень соматостатина

стресс системы – это выброс стресс гормонов

Центральный отдел

Две периферические ветви

Кора надпочечников

ACTH

Кортизол

Катехоламины

гипоталамо-гипофизарно-адреналовая ось

симпатоадреналовая система

CRH-нейрон

NE-нейрон

AV-нейрон

Мозговой слой надпочечников

Гормоны вовлеченные в стресс ответ

Гормоны Источник Физиологические эффекты

регулируют выделение инсулина и глюкагона, увеличивая гликогенолиз, усиливают гликонеогенез, липолиз, протеолиз и снижают захват глюкозы в тканях, увеличивают ЧСС, силу сердечных сокращений, сокращение сосудов и расслабление мускулатуры бронхов.


Стимулирует выброс АКТГ из гипофиза и активность НА-эргических нейронов в мозге.

Усиливает действие адреналина и глюкагона, ингибирует высвобождение и действие репродуктивных гормонов и тиреоид-стимулирующего гормона, снижает активность иммунных клеток и продукцию медиаторов воспаления.

Вызывает вазоконстрикцию и стимулирует высвобождение АКТГ.

Катехоламины: адреналин и норадреналин


КТРФ

Кортизол



Вазопрессин

локус ceruleus, симпатическая нервная система, мозговой слой надпочечников

гипоталамус

кора надпочечников



гипоталамус

Краткосрочный, ожидаемый, естественный стресс

Первые две категории стресс-факторов способны оказывать позитивное влияние. Так, неожиданный краткосрочный стресс в большинстве случаев приносит пользу организму человека, стимулируя работу иммунной системы и повышая сопротивляемость различным инфекционным заболеваниям.
Было также установлено, что кратковременные стрессы способствуют скорому заживлению ссадин, ушибов и порезов.
Отмечена способность таких стрессов повышать количество Т-лимфоцитов – иммунных клеток, которые отвечают за распознавание клеток организма, видоизмененных в результате инфекции или рака. Можно сказать, что краткий стресс мобилизует иммунную систему, делая ее готовой к сопротивлению бактериям и вирусам.
Неглубокий стресс положительно сказывается и на работе так называемых натуральных киллеров (естественных убийц)- NK

как неприятную, но в тоже время имеет надежду на ее решение;

Стресс, как последствие событий в личной жизни или окружающем мире, полагают ученые, может быть довольно слабо связан с различными последствиями для иммунной системы и зависит от характера событий. Этот вид стресса требует дополнительного изучения.

требующий изменения нашей личности без надежды на окончание этой ситуации. К таким стресс-факторам можно отнести потерю дееспособности в результате серьезной травмы, эмиграцию из родной страны по причине войны, хроническая болезнь и т.д.

Доказано, что он значительно подавляет функции иммунной системы, начиная с клеточного уровня и постепенно продвигаясь на «верхние этажи». При серьезных стрессах обнаружено существенное снижение содержания в крови лейкоцитов - клеток, которые играют важную роль в процессе иммунологической защиты организма. При длительном стрессе восстановление количества лейкоцитов до нормы может длиться несколько месяцев. Уровень ИЛ-6 в крови оказался изначально повышен. Подобное же повышение интерлейкина наблюдалось у больных, страдающих от устойчивого тревожного невроза (то есть психического расстройства, обусловленного достаточно длительным психическим перенапряжением либо кратковременным, но сильным стрессом).

то мыши болеют, но не погибают.

2. Если их заразили гриппом на фоне стресса, и все они погибли!
а) Проверили количество интерферона — вещества, появляющегося в крови при действии вируса и стимулирующего защитные функции. Уровень интерферона оказался повышенным, а животные все-таки погибают — при явлениях, для обычного течения гриппа нехарактерных.

б) Посмотрели мозг, и все стало понятным: в мозге нашли вирус в большом количестве. Обычно барьеры мозга непроницаемы для вирусов, но на фоне стресса они слабеют, пропускают вирус гриппа, развивается энцефалит и животные погибают *

в) Активность натуральных киллеров существенно снижается, примерно в три раза.

Характер действия глубокого стресса на организм
(опыт на мышах, зараженных вирусом гриппа)

* Более 40 лет тому назад академик Н. П. Бехтерева наблюдала у своих пациентов изменения электрической активности мозговых структур при развитии гриппозной инфекции, эти изменения были похожи на те, что бывают при энцефалите.

Инволюция тимуса, лимфопения,
выброс адреналина

Захват заложником Усиление фагоцитоза, замедление реакций
гиперчувствительности, активация НК-лим

Шум Усиление пролиферации лимфоцитов,

Шоковое состояние Подавление чувствительности
лимфоцитов,

Экзамены Падение секреции Ig-A и интерферона ИФ-гамма

является:
немотивированная, сильно выраженная общая слабость, возникающая после незначительных умственных или физических нагрузок,

длящаяся не менее 6 месяцев,

не проходящая после сна и отдыха, мешающая человеку жить в привычном для него ритме,

сопровождаемая болезненными соматическими проявлениями, нейропсихическими расстройствами, неврологическими и иммунными дисфункциями.

- при СХУ организм истощен полностью, даже в эмоциональном плане.

Поскольку главными мишенями болезни являются ЦНС и иммунная система, название заболевания изменилось на «синдром хронической усталости и иммунной дисфункции», что полнее отражает патофизиологическую основу заболевания

контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) (Fukuda et al, 1994) Для диагностики синдрома хронической усталости пациент должен отвечать двум критериям:
1.  Наличие хронической усталости и снижение работоспособности на 50% и более у ранее здорового человека, наблюдающееся не менее 6 месяцев при условии исключения другого клинического диагноза. 2.  Одновременно иметь четыре или более из следующих симптомов: - существенное снижение кратковременной памяти и внимания, - боли в горле, фарингит - болезненная лимфоаденопатия - мышечная боль, - полиартралгии без припухлости и покраснения; - головные боли различной локализации; - неосвежающий сон - недомогание после физической нагрузки более чем 24 часа

так и функциональные иммунологические нарушения

Снижается цитотоксическая активность NK ( основных элементов противо
вирусной защиты)
Уровни большинства цитокинов, включая воспалительную иммунную
молекулу интерлейкин-1, были подавлены (увеличены)у людей с синдромом
хронической усталости.
3. Резкое снижение уровня ИТФ-а
4. Снижение пролиферативной активности Т и В – лимфоцитов и
активизация аллергических реакций и увеличение уровня Ig-E
5.Появление специфических противовирусных антител HHV-6, EBV, CMV,
Coxsackie, Herpes simplex), что свидетельствует об их реактивации в
организма

в настоящее время наиболее популярная теория развития СХУ рассматривает болезнь как многопричинное расстройство нейроиммунного взаимодействия, проявляющееся у генетически предрасположенных личностей, вероятно, под воздействием инфекционных агентов (возможно вирусной природы), приводящих к активации или дисбалансу иммунной системы и дисрегуляции центральной нервной системы.

клеток в CD8+ – пoпуляции с повышением числа антигензависимых цитотоксических эффекторных лимфоцитов и естественных клеток–киллеров (рис. 1).

клеток, экспрессируюших поверхностные иммуноглобулины G, содержание IgG крови, тогда как количество IgM снижалось (рис. 2).

активность и толерантность к боли
бессонница, потеря аппетита,
снижение либидо, депрессия и панические расстройства.

системы на один и тот же тип стрессового воздействия:

люди с замкнутым характером (интраверты), склонные к большему индивидуализму, имели меньший уровень активности НК

- люди с более общительным характером (экстраверты), более открытые к положительным эмоциям, имели высокий уровень НК

Реакция иммунной системы очень быстрая – в экспериментах показано, что минимум через 5 минут после воздействия стрессора наступает реакция иммунной системы.

Последствия нарушения иммунной системы сказываются очень долго (недели) и усугубляются рядом сопутствующих факторов (курение, лекарственная или наркотическая зависимость).

supply the vasculature, where they mainly occur as perivascular plexuses, and both NE and NPY, released from these fibers, control blood flow and lymphocyte traffic.

Neuropeptide Y inhibits IL-6 release from splenic macrophages via stimulation of the Y1 receptor. Neuropeptide Y also potentiates CA-induced inhibition and stimulation of IL-6 production by these cells through α2- and β2-ARs, respectively.41 In the presence of NPY, differentiated Th1 cells produce less IFN-γ, but Th2 cells express increased IL-4 production. Additionally, administration of NPY induces inhibition of the ex vivo production of IFN-γ in antigen-specific murine lymphocytes.

Thus, NPY similar to CAs might possess Th2-inducing properties.

variety of emotional stressors can enhance the development of malignant neoplasms; similarly, studies have suggested that stress among other emotional influences can affect the evolution of neoplasms.

A variety of psychosocial interventions such as housing conditions, differential handling, surgical procedures, and other stressors are known to favor the development of experimental tumors in laboratory animals, suppressing lymphocyte proliferation and natural killer cell activity,

Стресс и рак

Уровень смертности от рака в зависимости от
формирования психологической депрессии предракового состояния.

involves the central nervous system’s ability to perceive a threat. This response results in activation of the autonomic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis causing the release of catecholamines, glucocorticoids, and other stress hormones from the adrenal gland, brain, and sympathetic nerve terminals. These factors can alter the activity of various components of the tumor microenvironment. Effects include alteration of DNA repair mechanisms, enhanced tumor growth, increased cell migration and invasion, and stimulation of angiogenesis by increasing production of angiogenic factors. Collectively, thesedownstream effects result in the establishment of a favorable microenvironment that will support tumor initiation, growth, and progression.

на различные ее звенья. Приведем несколько примеров.

Происходит стимуляция пролиферации и миграции клеток-предшественников иммуноцитов из костного мозга в периферические органы иммунной системы и организм при эустрессе получает больше клеток, необходимых для выполнения их работы.

Торможение активности Т-супрессоров. Эти клетки особенно чувствительны к действию глюкокортикоидных гормонов. При стрессе это приводит к понижению их функциональной активности, в результате чего иммуногенез активизируется (при некоторых обстоятельствах такое «снятие торможения» может обусловливать появление чрезмерных аллергических или аутоаллергических реакций).

Неглубокий стресс положительно сказывается и на работе так называемых натуральных киллеров (естественных убийц). При несильном стрессе активируют свою деятельность.

Действие кратковременного стресса на активность иммунной системы

давление
повышалась концентрация глюкозы в крови
происходило перераспределение крови от кишечника и желудка к мышцам
более быстро свертывалась кровь

для того чтобы увеличить приток крови к мозгу, для улучшения принятия решений
для обеспечения энергией работающих мышц
для обеспечения силы в борьбе или скорости при убегании
для предотвращения большой потери крови из ран

помогает справляться со стрессорами физической нагрузки

Физические стрессоры

Древняя форма стресс ответа