- Главная
- Разное
- Дизайн
- Бизнес и предпринимательство
- Аналитика
- Образование
- Развлечения
- Красота и здоровье
- Финансы
- Государство
- Путешествия
- Спорт
- Недвижимость
- Армия
- Графика
- Культурология
- Еда и кулинария
- Лингвистика
- Английский язык
- Астрономия
- Алгебра
- Биология
- География
- Детские презентации
- Информатика
- История
- Литература
- Маркетинг
- Математика
- Медицина
- Менеджмент
- Музыка
- МХК
- Немецкий язык
- ОБЖ
- Обществознание
- Окружающий мир
- Педагогика
- Русский язык
- Технология
- Физика
- Философия
- Химия
- Шаблоны, картинки для презентаций
- Экология
- Экономика
- Юриспруденция
Молекулярные аспекты нейропротекции презентация
Содержание
- 1. Молекулярные аспекты нейропротекции
- 2. НЕЙРОАПОПТОЗ ЧМТ НЕЙРОИНФЕКЦИЯ МОЗГОВЫЕ ИНСУЛЬТЫ
- 3. Стадии апоптоза 1. Инициации (индукции) 2. Эффекторная
- 4. Стадии нейроапоптоза
- 5. NOS NO синтезируется из L-аргинина при
- 6. Проапоптические дериваты NO NO в клетках мишенях
- 7. Наличие L-Arg
- 8. А П О П Т О З
- 9. Митохондриальная дисфункция Транзиторная церебральная ишемия
- 10. Митохондриальная дисфункция - типовой патологический процесс не
- 11. Продукция АФК при митохондриальной дисфункции
- 12. Митохондриальная дисфункция - новый патобиохимический механизм церебральной
- 13. Проявления первичной МД MELAS – митохондриальная миопатия,
- 14. Вторичные МД в качестве звеньев патогенеза
- 15. Открытие пор происходит за счет окисления тиольных
- 16. Апоптоз ( некроз ) Нарушение синтеза
- 17. Митохондриальные дисфункции
- 18. «ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ» C-FOS «НОРМОЭКСПРЕССИЯ»
- 19. Схема работы HSP 70 в митохондриях
- 20. Шаперонная функция HSP70
- 21. Известные антиапоптические механизмы Hsp70 Hsp70 блокирует пусковой
- 22. Тяжелый неврологический дефицит (4 сутки моделирования
- 23. Метод гистоиммунохимии
- 24. Результаты гистоиммунохимического анализа Локализация NOS в митохондриях
- 25. Метод иммуноблотинга
- 26. Результаты иммунодетекции HIF 1а
- 27. Результаты иммунодетекции HSP 70
- 28. Антиапоптическое действие HSP 70 (80 мкг/мл) Hsp70 тормозит домитохондриальный и митохондриальный части сигналинга апоптоза
- 29. Уровень активности сукцинатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы в цитозольной (А)
- 30. Hsh70 стабилизирует HIF-1a в митохондриях в условиях церебральной ишемии
- 31. Результаты регрессионного анализа взаимосвязи HSP и МДГ.
- 32. Молекулярно-биохимические механизмы фрмирования МД Мы предполагаем ,
- 33. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ
- 34. Концепция нейропротекции Концепция нейропротекции позволяет выделить два
- 35. Вторичные нейропротекторы или нейрометаболические церебропоротекторы Вторичная нейропротекция
- 36. Нейрометаболические церебропротекторы – лекарственные средства восстанавливающие когнитивно-мнестические
- 37. Влияние Цераксона (250 мг/кг) на развитие неврологического
- 38. Влияние Цераксона(250 мг/кг) на продукцию энергии в
- 39. Влияние Цераксона (250 мг/кг) на транспорт и
- 40. Влияние Цераксона на характеристику нейронов IV-V слоев
- 41. Влияние Цераксона (250 мг/кг) на открытие
- 42. Окислительная модификация белков в суспензии митохондрий животных,
- 43. Индекс выживших/погибших нейронов на мм2 в IV-V
- 44. Влияние Цераксона(250мг/кг)на экспрессию гена c-fos в IV-V
- 45. ОБУЧЕНИЕ C - FOS
- 46. Влияние Цераксона на эксперессию HSP70 в нейронах
- 47. БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ !
НЕЙРОАПОПТОЗ ЧМТ НЕЙРОИНФЕКЦИЯ МОЗГОВЫЕ ИНСУЛЬТЫ НЕЙРОДЕГЕНАРИТИВНЫЕ ПАТОЛОГИИ ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛИЗМ ПОСТГИПОКСИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ КОГНИТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ
Слайд 1Запорожский государственный медицинский университет
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ
профессор И.Ф. Беленичев
Слайд 2НЕЙРОАПОПТОЗ
ЧМТ
НЕЙРОИНФЕКЦИЯ
МОЗГОВЫЕ ИНСУЛЬТЫ
НЕЙРОДЕГЕНАРИТИВНЫЕ ПАТОЛОГИИ
ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛИЗМ
ПОСТГИПОКСИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
КОГНИТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ
Слайд 3Стадии апоптоза
1. Инициации (индукции)
2. Эффекторная
3. Деградации
Факторы инициирующие нейроапоптоз - цитокины, гормоны,
АФК, дериваты NO, окисленные тиолы, продукты окислительной модификации белков и нуклеиновых кислот . Первичная реакция стадинга нейроапоптоза реализуется генами раннего реагирования
– c-fos
– c-fos
Слайд 5NOS
NO синтезируется из
L-аргинина при участии кислорода, НАДФ,
ионов Са2+ под
действием нитрооксидсинтаз (NOS)
?
nNOS (нейрональная NOS)
iNOS (индуцибельная NOS)
eNOS (эндотелиальная NOS)
mNOS
(митохондриальная
NOS)
Слайд 6Проапоптические дериваты NO
NO в клетках мишенях образует активные дериваты, такие как
нитрозоний (NO+), нитроксил (NO–) и пероксинитрит (ONOO). Исследованиями последних лет установлено, что NO, и особенно продукты его превращения, такие как пероксинитрит (ОNOO–), ион нитрозония (NO+), нитроксил (NO–) и диазоттриоксид (N2O3), являются основними факторами реализации нитрозирующего стресса –реакции взаимодействия NO+ (S, N, Oнитрозирование) с тиольными, фенольными, гидроксильными и аминогруппами белков и ДНК и инициации нейроапптоза
Слайд 8А П О П Т О З
повышение концентрации
Са²+ в матриксе
Ингибирование NOS
(L-NMMA),
поглотителем пероксинитрита
и экспрессией Bcl-2
усиление перекисного
окисления липидов
выход цитохрома С
из митохондрий
Слайд 9Митохондриальная
дисфункция
Транзиторная
церебральная
ишемия
Интрацеребральная
геморрагия
Нейродегенеративные
расстройства
Локальное
термическое
повреждение
мозга
Эпилептогенные
судороги
Слайд 10Митохондриальная дисфункция - типовой патологический процесс не имеющий этиологической специфичности ,
характеризующийся нарушением продукции и транспорта энергии , образованием АФК в «паразитарных» энергетических реакциях, повреждением мембран митохондрий и ДНК , открытием митохондриальных пор, экспрессисией проапоптических белков .
Слайд 12Митохондриальная дисфункция - новый патобиохимический механизм церебральной патологии широкого спектра. Выделяют
два вида митоходриальной дисфункции – первичную, как следствие врожденного генетического дефекта и
вторичную, возникающую под действием различных фактров: гипоксия, ишемия, оксидативный и нитрозирующий стресс, экспрессия провоспалительных цитокинов
вторичную, возникающую под действием различных фактров: гипоксия, ишемия, оксидативный и нитрозирующий стресс, экспрессия провоспалительных цитокинов
Слайд 13Проявления первичной МД
MELAS – митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатный ацидоз, инсультоподобные эпизоды.
CPEO/PEO
– офтальмоплегия, связанная с поражением глазодвигательных мышц, офтальмоплегия плюс синдром.
KSS – ретинопатия, слабость проксимальных мышц, аритмия, атаксия.
MERRF – миоклоническая эпилепсия с обнаружением RRF.
LHON – врожденная нейропатия глазного нерва.
Leig syndrome – инфинтильная подострая некротизирующая энцефалопатия.
NAPR – нейропатия, атаксия и пигментная ретинопатия.
KSS – ретинопатия, слабость проксимальных мышц, аритмия, атаксия.
MERRF – миоклоническая эпилепсия с обнаружением RRF.
LHON – врожденная нейропатия глазного нерва.
Leig syndrome – инфинтильная подострая некротизирующая энцефалопатия.
NAPR – нейропатия, атаксия и пигментная ретинопатия.
Слайд 14Вторичные МД в качестве звеньев патогенеза
интрацеребральная геморрaгия, хроническое нарушение
мозгового кровообращения эпилептогенные судороги, локальное термическое повреждение мозга, нейродегенеративные расстройства, транзиторная церебральная ишемия, синдром хронического утомления, мигрени, кардиомиопатии, алкогольные энцефалопатии, сенильная деменция, нейроинфекции, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и др.
Слайд 15Открытие пор происходит за счет окисления тиольных групп цистеин -зависимого участка
белка внутренней мембраны митохондрий (АТФ/АДФ - антипортер), что превращает его в проницаемый неспецифический канал- пору. Открытие пор превращает митохондрии из «электростанций» в «топку» субстратов окисления без образования АТФ, сопровождается снижением мембранного потенциала, высокоамплитудным набуханием митохондрий, разрывом внешней мембраны и выходом проапоптотических факторов.
Слайд 16Апоптоз
( некроз )
Нарушение
синтеза
белка
de novo
Нарушение
процессов
трансляции и
транскрипции
«Паразитарные»
энергетические
реакции
Нарушение
ионного
транспорта,
генерации
и
проведения
импульса
проведения
импульса
Нарушение
обратного
захвата
медиаторов
( КХА, Ср, ДА, ГЛ )
Митохондриальные дисфункции
АТФ
АТФ
Слайд 17
Митохондриальные дисфункции
Дефицит О2
Окислительная
модификация
м-ДНК
Глутаматная
эксайтотоксичность
Избыток Ca++
Оксидативный
стресс
Гиперпродукция
NO и
нитрозирующий
стресс
Слайд 18«ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ»
C-FOS
«НОРМОЭКСПРЕССИЯ»
АКТИВАЦИЯ ТРАНСЛЯЦИИ, ТРАНСКРИПЦИИ
СИНТЕЗ ПЛАСТИЧЕСКИХ КОМПОНЕНТОВ КЛЕТКИ
ФРАГМЕНТАЦИЯ ДНК, АКТИВАЦИЯ NO-СИНТАЗЫ, НАКОПЛЕНИЕ ПЕРОКСИНИТРИТА
АПОПТОЗ
Кафедра
фармакологии ЗГМУ
Слайд 21Известные антиапоптические механизмы Hsp70
Hsp70 блокирует пусковой рецептор апоптоза Fas/Apo-1
Hsp70 ингибирует апоптоз
в митохондрии на этапе между высвобождением цитохрома с и расщеплением прокаспазы-9
Hsp70 препятствует связи цитохрома С с проапоптическим белком Apaf-1 в митохондрии
Hsp70 препятствует связи цитохрома С с проапоптическим белком Apaf-1 в митохондрии
Слайд 22Тяжелый
неврологический дефицит (4 сутки моделирования ОНМК)
Неврологический дефицит средней степени
тяжести
(животные с ОНМК получавшие нейропротективную терапию)
(животные с ОНМК получавшие нейропротективную терапию)
Слайд 24Результаты гистоиммунохимического анализа
Локализация NOS в митохондриях нейронов сенсомоторной зоны мозга крыс
на 4-е сутки ОНМК , (Texas Red channel, orig. ×200)(а) ; локализация нитротирозина в митохондриях нейронов сенсомоторной зоны мозга крыс на 4-е сутки ОНМК , (FITC, orig. ×200)( (b) ; комбинированное определение NOS и нитротирозина (с)
Слайд 28Антиапоптическое действие
HSP 70 (80 мкг/мл)
Hsp70 тормозит домитохондриальный и митохондриальный части
сигналинга апоптоза
Слайд 29Уровень активности сукцинатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы в цитозольной (А) и митохондриальной (Б) фракциях
нейронов, с моделированием МФП-индуцированной гипоксией in vitro, на фоне преинкубации с HSP70 (80 мкг/мл)
Слайд 32Молекулярно-биохимические механизмы фрмирования МД
Мы предполагаем , что в ответ на формирование
ишемии головного мозга посредством активации гена раннего реагирования c-fos экспрессируется HIF-1a, который инициирует запуск компенсаторных механизмов выработки энергии. В дальнейшем регуляция этих процессов переключается на HSP70 , который «пролонгирует» действие HIF-1a, а также самостоятельно поддерживает экспрессию активности НАД-МДГ-мх, тем самым длительно поддерживая активность малат-аспартатного челночного механизма
Слайд 33ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ
Первичная нейропротекция
1. Антагонисты глутаматных рецепторов (NMDA, AMPA).
2. Агонисты ГАМК.
3. Агонисты глициновых рецепторов.
4. Антагонисты потенциалзависимых Са2+-каналов.
Вторичная нейропротекция (нейрометаболические церебропротекторы)
Модуляторы энергетического метаболизма.
Митопротектры
Антиоксиданты
NO-модуцляторы
Ноотропы
Нейропептиды
Вазоактивные препараты
Эндотелиопротекторы
.
1. Антагонисты глутаматных рецепторов (NMDA, AMPA).
2. Агонисты ГАМК.
3. Агонисты глициновых рецепторов.
4. Антагонисты потенциалзависимых Са2+-каналов.
Вторичная нейропротекция (нейрометаболические церебропротекторы)
Модуляторы энергетического метаболизма.
Митопротектры
Антиоксиданты
NO-модуцляторы
Ноотропы
Нейропептиды
Вазоактивные препараты
Эндотелиопротекторы
.
Слайд 34Концепция нейропротекции
Концепция нейропротекции позволяет выделить два основных направления терапии мозгового инсульта.
Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток – реакций глутамат-кальциевого каскада (антагонисты NMDA и AMPA рецепторов и блокаторы кальциевых каналов
Слайд 35Вторичные нейропротекторы или нейрометаболические церебропоротекторы
Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных
последствий ишемии – на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение оксидативного стресса, нормализацию нейрометаболических процессов, ингибирование апоптоза (антиоксиданты, ноотропы, нейропептиды – цераксон, эмоксипин, тиотриазолин, глицин, пирацетам, тиоцетам, церебролизин, кортексин, цереброкурин и т.д.)
Слайд 36Нейрометаболические церебропротекторы –
лекарственные средства восстанавливающие когнитивно-мнестические функции и снижающие неврологические дефициты,
за счет нормализации продуктивной работы митохондрий, уменьшения продукции АФК биоэнергетическими и нейрохимическими системами нейрона и снижение нейроапоптоза.
( Ю.Б. Белоусов, 2003;
В.И. Мамчур, 2006 )
( Ю.Б. Белоусов, 2003;
В.И. Мамчур, 2006 )
Слайд 37Влияние Цераксона (250 мг/кг) на развитие неврологического дефицита (средний бал по
шкале C.P. Mc Grow) в различные сроки ОНМК
* - p< 0,05 по отношению к контролю
*
*
*
- Контроль (ишемия)
- Цераксон (250 мг/кг)
Слайд 38Влияние Цераксона(250 мг/кг) на продукцию энергии в тканях головного мозга крыс
с моделированием ОНМК
- Контроль (ишемия)
- Цераксон (250 мг/кг)
- Интакт
Слайд 39Влияние Цераксона (250 мг/кг) на транспорт и расход энергии животных с
моделированием ОНМК
- Интакт
- Контроль (ишемия)
- Цераксон (250 мг/кг)
* - p< 0,05 по отношению к контролю
*
*
*
Слайд 40Влияние Цераксона на характеристику нейронов IV-V слоев коры головного мозга крыс
с экспериментальной ишемией
Нейроны IV-V слоев коры головного мозга контрольной группы животных
(4-е сутки экспериментальной ишемит)
Нейроны IV-V слоев коры головного мозга животных с курсовым назначением (4 суток) ЦЕРАКСОН
Слайд 41Влияние Цераксона (250 мг/кг) на открытие митохондриальной поры нейроцитов крыс с
ОНМК (4 сутки)
Влияние Цераксона (1 мкг) на индуцированное Ca2+ (0,6мМ) и глутаматом (100мкМ) открытие митохондриальной поры нейроцитов in vitro
Примечания:
ЦРК – ЦЕРАКСОН
* - p< 0,05 по отношению к контролю (ОНМК; Индукция in vitro)
Слайд 42Окислительная модификация белков в суспензии митохондрий животных,
с моделированием ОНМК
Влияние цераксона(250мг/кг)
на показатели окислительного метаболизма гололвного мозга у крыс, с моделированием ОНМК
* - p< 0,05 по отношению к контролю
*
*
*
*
*
Примечание:
ОНМК- острое нарушение мозгового кровообращения
ЦР - ЦЕРАКСОН
Слайд 43Индекс выживших/погибших нейронов на мм2 в IV-V слое коры головного мозга
у крыс с моделированием ОНМК
Влияние цераксона(250 мг/кг) на содержание bcl-2 белка в нейронах IV-V слое коры головного мозга крыс с ОНМК
Нейроны сенсомоторной зоны фронтальной коры животных интактной группы (А), и у крыс с ишемией (Б) и введением цераксона (В) на 21-е сутки эксперимента (Окраска галлоцианин-хромовыми квасцами, увеличение х 100 ).
А
Б
В
Слайд 44Влияние Цераксона(250мг/кг)на экспрессию гена c-fos в IV-V слое коры головного мозга
крыс с ОНМК
Латентное время захода животных с моделированием ОНМК в темный отсек в тесте УРПИ
Экспрессия гена c-fos в IV-V слое коры головного мозга крыс с ОНМК (А) и у животных с введением Цераксона (Б)
А
Б
Слайд 46Влияние Цераксона на эксперессию HSP70 в нейронах коры на 4-е сутки
ОНМК
Экспрессия белка HSP70 в нейронах сенсомоторной зоны коры крыс
(электрофореграмма).
1- контроль; 2-интакт; 3-Цераксон
