Инфекционная патология у больных гемофилией. Современные подходы к лечению гепатитов презентация

к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней БГМУ

без этиотропного лечения у пациентов с ХВГВ составляет от 8% до 20%;

у пациентов без лечения риск последующей декомпенсации по прошествии 5 лет после формирования цирроза составляет 20%;

пятилетняя выживаемость пациентов с прогрессирующим HBV-ассоциированным циррозом без этиотропной терапии составляет всего 14-35%

Fattovich, G. Natural history and prognosis of hepatitis B / G. Fattovich // Seminars in liver disease. – 2003. – Vol. 23, № 1. – P. 47–58

1 мл крови содержит 1011 вирусных частиц .

детей

инф.у взрослых

Хроничес-кая HBV инфекция

Фульминан-тный гепатит

цирроз

декомпенсированный
цирроз

Прогрессирование

ГЦК

Смерть

заболевания в цирроз, декомпенсации уже имеющегося цирроза, а также снижения риска развития ГЦК.

Однако полное излечение хронической HBV инфекции невозможно вследствие сохранения вируса в ядрах пораженных гепатоцитов в виде ковалентно закрытой кольцевой ДНК (cccDNA).
этот факт может объяснить механизмы реактивации HBV;
интеграция генома HBV в геном хозяина может благоприятствовать онкогенезу, в частности, формированию ГЦК.

EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection /
European Association For The Study Of The Liver // Journal of hepatology. – 2012. – Vol. 57, № 1. – P. 167–185.

следующих трех критериев:

Концентрация ДНК HBV сыворотки
Уровень АЛТ сыворотки
Степень активности процесса в печени

Считается, что лечение следует начинать, если:

концентрация ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл;

АЛТ больше верхней границы нормы;

тяжесть поражения печени характеризуется активным воспалением средней или высокой степени (A2-A3), или проявлениями фиброза умеренной выраженности (F2 и выше по METAVIR).

European Association For The Study Of The Liver EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection / European Association For The Study Of The Liver // Journal of hepatology. – 2012. – Vol. 57, № 1. – P. 167–185

HBV-инфекцией :

курсовое лечение ИФН/ПегИФН

ПегИНФ-α2b не зарегистрирован для лечения ХВГВ в большинстве стран Европы (а также в Беларуси)

длительное, зачастую пожизненное, лечение препаратами нуклеоз(т)идных аналогов:
ламивудин, телбивудин, энтекавир, адефовир, тенофовир

EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012; 57: 167-185.

Lok, A.S. Chronic hepatitis B: update 2009 / A.S. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. – 2009. – Vol. 50. – P. 1–36.

Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. AASLD 2009. Abstract 483.

Нарастание уровня устойчивости к препаратам у пациентов

Поколение
Нуклеотидных Аналогов (НА)

1st

2nd

3rd

Не сравнительные исследования; разные когорты пациентов и дизайн исследования

0%

0%

0%

большой вероятностью развивается резистентость.

Адефовир, при большей стоимости, менее эффективен, чем тенофовир, и обладает более низким барьером формирования резистентности.

Телбивудин обладает высокой способностью к супрессии HBV, однако, из-за низкого барьера формирования резистентности, зачастую не является средством выбора для длительной терапии, особенно у пациентов с исходно высоким уровнем ДНК HBV, а также у тех пациентов, у которых сохраняется виремия после 6 месяцев лечения.
Частота развития резистентности к телбивудину относительна низка в случае небольшой исходной вирусной нагрузки (<2x108 МЕ/мл для HBeAg-позитивных и <2x106 МЕ/мл для HBeAg-негативных), а также в случае снижения ДНК HBV ниже уровня чувствительности после 6 месяцев лечения.

EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012; 57: 167-185.

у пациентов, у которых не ожидается или уже не удалось достигнуть стойкого вирусологического эффекта, например у HBeAg-негативных пациентов, а также в случае отсутствия анти-HBe сероконверсии.
Такая схема также рекомендуется пациентам с цирротическим поражением печени вне зависимости от серологического статуса по HBeAg или наличия/отсутствия анти-HBe сероконверсии.
Тенофовир и энтекавир обладают наиболее выраженным противовирусным эффектом и в то же время оптимальным барьером формирования резистентности, поэтому их можно рекомендовать в качестве препаратов выбора для первичной монотерапии.
Вне зависимости от выбранного препарата, основной целью терапии является достижение и длительное поддержание концентрации ДНК HBV на подпороговом уровне по результатам ПЦР теста в режиме реального времени.

EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012; 57: 167-185.

точками приложения:1,2
вход
процессинг генома
сборка протеина
cccDNA
иммунологические подходы

Большинство новых молекул находятся на начальных стадиях исследования, включая in-vitro и in-vivo модели HBV инфекции.
Наиболее перспективные субстанции, включая Myrcludex B (ингибитор входа) и TLR-7 агонисты, вступили во II-III фазу исследований.
К сожалению, новые терапевтические опции могут быть вероятно доступны после 2018 года3

1. Grimm D. et al. Hepatol Int 2011;5:644-53
2. ADIS R&D Insight. http://adisinsight.com/rd-insight Accessed May 2013
3. George Papatheodoridis, APASL 2014

«БГМУ» в разделе «научно-исследовательская работа»:
http://infectology.ucoz.ru/

без развития резистентности даже в течение 8 лет; наибольшая эффективность с точки достижения авиремии как у HBe-позитивных, так и HBe-негативных пациентов; возможность элиминации HBsAg у HBe-позитивных пациентов, гистологический эффект при длительном применении.
ПЕГ-ИФНα2а
четко ограниченный по времени курс этиотропной терапии; отсутствие вероятности развития резистентности; наибольшая вероятность наступления сероконверсии HBsAg как у HBe-позитивных, так и HBe-негативных пациентов.

инфицированных ежегодно
Как минимум 3.9 миллионов человек инфицированы HCV в США[2]
Из них ~ 12000 ежегодных смертей
~ 7.3-8.8 миллионов человек инфицированных в исследовании, проведенном в 22 странах Европы[3]
86000 смертей были обусловлены HCV в Европе (2002)

Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:453–463.

1. WHO. 2. NIH. NIH Consens State Sci Statements. 2002;19:1-46. 3. Mühlberger N, et al. BMC Public Health. 2009;9:34

детских домов и домов
для престарелых

Основные группы риска инфицирования HCV

Медицинские манипуляции в анамнезе

Больные на
гемодиализе

Реципиенты донорских
органов

что в Европе только 10-40% людей с ВГС знают о своей инфекции1
У двух третей из предполагаемых 37500 лиц с хроническим ВГС в Шотландии заболевание остается недиагностированным2
Даже во Франции, где проводится наиболее активный среди Европейских стран скрининг на предмет выявления ВГС, по крайней мере 40% случаев инфекции по-прежнему не выявлено3
Австралийское исследование образцов крови, собранных между 1996 и 1998гг. оценило распространенность ВГС, как составляющую 2,3%, что приблизительно в 3 раза выше совокупных национальных данных по распространенности ВГС, полученных между 1991 и 1998гг.4

1. Merkinaite S et al. Cent Eur J Public Health. 2008;16(3):106–110. 2. Hutchinson SJ et al. Scott Med J. 2006;51(2):8–15. 3. Mühlberger N et al. BMC Public Health. 2009;9:34. 4. Amin, J et al. Commun Dis Intell. 2004;28(4):517–521.

Consequences of hepatitis C virus (HCV): costs of a baby boomer epidemic of liver disease. May 2009; Milliman, Inc.

$, Миллиарды

hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression, 2010; 138: 513-521.

Изменение «лица» HCV в США

Yr

6,000,000

5,000,000

4,000,000

3,000,000

2,000,000

1,000,000

0

1950

1960

1970

1980

1990

2000

2010

2030

2020

Все инфицированные Все хронические HCV Острая HCV инфекция Циррозы

РНК

заражения

Титры

анти-HCV

АЛАТ

Норма

0

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

Годы

Месяцы

HCVРНК

M.L. J.Infect.Dis.,2000г.)

степень фиброза

P.Marotta et al. AASLD 2005 A. 67524

Coelho HS et al. Ann Hepatol. 2010;9(suppl):54–60.
2. Layden-Almer JE et al. Semin Liver Dis. 2003;23(suppl 1):29–33.

Лучший ответ Худший ответ

≤40 лет >40 years

Европейцы Уроженцы Африки

Женщины Мужчины

Без избыточной М тела С избыточной М тела

22%
Генотипы 4,5,6 – 4%

Генотип 1
74%

Генотипы 2,3
22%

Генотипы 4,5,6 4%

Alter et al. N Engl J Med. 1999. Blatt et al. J Viral Hepatitis. 2000.

около 3,2 миллионов пациентов
с хроническим вирусным гепатитом С1,2,*

1,6 миллиона (50%)
диагностировано3,4

170-200 тысяч (5-6%)
были успешно
пролечены4,5

предотвращения цирроза печени, декомпенсации цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), тяжелых экстрапеченочных проявлений и смерти (A1).

Конечная точка терапии – неопределяемая РНК ВГС чувствительным анализом (≤15 МЕ / мл) (достижение устойчивого вирусологического ответа - УВО) через 12 недель (УВО12) и 24 недели (УВО24) после окончания лечения (A1).

У пациентов с выраженным фиброзом и циррозом печени эрадикация ВГС уменьшает риск декомпенсации и снижает, хоть и не исключает, риск развития ГЦК. У таких пациентов наблюдение за пациентами с целью исключения ГЦК должно быть продолжено (А1).

Долгосрочные наблюдения показывают, что достижение УВО приводит к окончательному излечению от ВГС более чем у 99% пациентов.

Recommendation on Treatmant of Hepatitis C 2015 (EASL CLINICAL PRACTICE GUIDELINE 2015)

Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Рецепторы связывания и эндоцитоз

Слияние и декапсидация вируса

Транспорт и высвобождение

(+) РНК

Трансляция и процессинг полипротеина

RNA replication

Сборка вириона

Мембрана

ER lumen

ER lumen

LD

Репликация РНК

et al. Gastroenterol. 2010; 139: 1593‒601

Все пациенты
N=1343

HCV моноинфекция

HIV–HCV ко-инфекция

средняя продолжительность наблюдения 3.9 лет (от 0.8 до 7.1 лет)

ALT = alanine aminotransferase

Пациенты с отрицательной РНК на последнем визите

работа»: http://infectology.ucoz.ru/

Утверждена 12 марта 2013 года

Утверждена 12 июня 2015 года

основе препаратов с прямым противовирусным действием

Такие препараты имеют определенные преимущества перед используемой терапией как с точки зрения безопасности, лучшей переносимости, уменьшенной вероятности резистентности, так и в плане эффективности.

Будущее внедрение в клиническую практику новых препаратов позволит улучшить оказание лечебной помощи «трудным» пациентам: пациентам с частичным или полным неответом на предыдущую терапию, пациентам с циррозом, ко-инфицированным, а также будет играть значительную роль в трансплантологии.

В настоящее время для некоторых категорий пациентов уже доступны безинтерфероновые схемы лечения, хотя цена такого лечения остается достаточно высокой.

от 6 до 29% инфицирования ВГС составляют медицинские манипуляции

Michael P.Manns, Germany

Вирус гепатита С

ВИЧ

Источник: Исследования ранений иглами среди медработников США

Жан Дробенюк Отдел Вирусных Гепатитов Центры по Контролю и Предупреждению Заболеваний; Атланта, Джорджия, США

наследственные рецессивные Х-сцепленные заболевания.
В основе лечения – очищенный концентрат фактора свертывания или криопреципитат.
Первый случай передачи вирусных частиц при гемотрансфузии был зарегистрирован в 1943 г.¹
Стремительное развитие диагностических стандартов при заборе донорской крови позволило снизить риск заражения вирусным гепатитом С при переливании компонентов крови в США на современном этапе до 0,03 – 0,5 на 1000000.²
_______________________________
¹ Dwyre DM, Holland PV: Hepatitis viruses; in Barbara JAJ, Regan FAM, Contreras MC (eds): Transfusion Microbiology. Cambridge, Cambridge University Press, 2008:9–23
² Zou S, Dorsey KA, Notari EP, et al.: Prevalence, incidence, and residual risk of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections among United States blood donors since the introduction of nucleic acid testing. Transfusion 2010; 50:1495–1504

факторов в середине 80-х почти все инфицированы ВГС.

Исследователи из Великобритании демонстрировали, что смертность от хронического заболевания печени у пациентов с гемофилией выше в 16,7 раз, чем в общей популяции; смертность в исходе рака печени выше в 5,6 раз*

Fried MW. Am J Med. 1999 Dec 27;107(6B):85S-89S

гемофилии А и В превышает 90%1

Кузин С.Н. и соавт., 1999; Снегирева-Давыденко И.Б. и соавт., 2002,
Яценко Е.А. и соавт., 2001; Гарезина О.В., 2004; Posthouwer D. и соавт., 2005.

раннего детства, (в большинстве случаев) характеризуется малосимптомным течением, низкой биохимической активностью в виде минимального повышения уровня АЛТ (в 1,3 раза) при отсутствии значимых изменений других показателей нарушения функции печени, а также преимущественным преобладанием 1b генотипа возбудителя (56,9%) и высокой вирусной нагрузки (58,5%).

Клинико-лабораторные проявления хронического гепатита С не связаны с тяжестью гемофилии по основным показателям гемостаза.

По-видимому, инфицирование ВГС в раннем детском возрасте приводит к вирусной иммунотолерантности, которая усиливается развитием вторичного иммунодефицита вследствие многократных кровопотерь, переливаний крови и ее компонентов.

Стрельцов А.Г., Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 2006

различными видами гемостазиопатий (гемофилия А, В, С, болезнь Виллебранда, редкие виды заболеваний – дефицит XII фактора, гипопроконвертинемия),
в том числе около 500 больных – взрослые пациенты, страдающие различными формами гемофилии.

По данным белорусских гематологов, от 27% до 42% (в зависимости от региона) больных гемофилией в Республике Беларусь инфицированы парентеральными вирусными гепатитами;
в их числе ВГС составляет до 86%.

Процент инфицированности возрастает пропорционально степени тяжести гемофилии1

1. Змачинский В.А., Дашкевич Э.В., Ольховик Ю.В., 2009.

проведении этиотропной терапии ВГС больным гемофилией:
Проведение пункционной биопсии печени сопряжено с большими финансовыми затратами на дополнительное введение факторов свертывания;
введение интерферона производится подкожно, при тяжелых формах гемофилии такие инъекции должны сопровождаться введением фактора свертывания, что также сопряжено с большими финансовыми затратами.

у гематологов областных центров и г. Минска.
У всех больных был установлен вид гемостазиопатии (гемофилия А, В, С, болезнь Виллебранда, редкие виды заболеваний – дефицит XII фактора, гипопроконвертинемия).
Определен возрастной состав: детский возраст – от 0 до 18 лет – 153 человека (21,4 %), взрослый – от 18 лет и старше – 562 человека (78,6 %).
Сведения о заболеваемости гепатитами В и С анализировались на основании данных, полученных от медицинских учреждений:
Процент инфицированности гепатитами В и С составляет 27,5%, среди них инфицированность ВГС имела явное превалирование:
86,2% - инфицированность ВГС у больных гемофилией А.
84,1 % инфицированность ВГС у больных гемофилией В.
Наибольшее число инфицированных выявлено в г. Минске – 42%.
Все больные с гепатитами В и С выявлены среди пациентов с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии.

Дашкевич, Э.В., Змачинский, В.А., Данилов, Д.Е., Ольховик, Ю.В. Гепатиты у больных гемофилией в Республике Беларусь.// Медицина. -2010. -№2. –С.53-55

наличие парентеральных вирусных гепатитов и ВИЧ, а также изучение молекулярно-биологических свойств ВГС для установления источника инфицирования и улучшения качества тестирования при заготовке препаратов крови .

областей Республики Беларусь было предложено сдать кровь на наличие парентеральных вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции.
С целью выявления источников инфицирования была установлены нуклеотидные последовательности вируса гепатита C путём секвенирования РНК, выделенной из крови инфицированных пациентов.

трех областей;
43 из 44 (97,8%) были инфицированы ВГС;
У 2 пациентов (4,5%) в качестве коинфекции к ВГС обнаружен ВГВ;
тестирование на ВИЧ не выявило инфицированных среди обследованной группы.
Лишь 1 пациент (2,3%) оказался не инфицированным ни одним из тестируемых вирусов.

может быть гораздо выше официальной статистики.
Среди больных гемофилией доминирует 1b генотип ВГС, как и в общей популяции.
Множество заготовленных препаратов крови было инфицировано HCV-инфекцией, что говорит о допущенных недостатках в процессе заготовки компонентов крови.

первую очередь на ВГС) можно с удовлетворением отметить отсутствие среди обследованных инфицированных ВИЧ.
Необходимо постоянно проводить молекулярно-эпидемиологический мониторинг для совершенствования системы противоэпидемических мероприятий.