Слайд 1
Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«ПЕРВЫЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П. ПАВЛОВА»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Кафедра иммунологии
Слайд 2«Характеристика некоторых форм первичных иммунодефицитов».
Цикл 2 - клиническая иммунология
Занятие № 3
Слайд 3Фронтальный опрос -вопросы
Дайте определение понятию первичная иммунологическая недостаточность.
Назовите основные клетки врожденного
иммунитета и их основные функции.
Назовите основные рецепторы врожденного иммунитета.
Назовите основные гуморальные факторы врожденного иммунитета.
Какие процессы происходят в тимусе?
Какие процессы происходят в костном мозге?
Какие классы иммуноглобулинов вам известны?
Какие цитокины вам известны?
Что такое сигнал-проводящие пути?
Объясните, почему, ПИД более часто проявляются у мальчиков, если генетические дефекты сцеплены с Х-хромосомой?
Слайд 4Характеристика некоторых форм ПИД
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД).
Болезнь Брутона.
Общая вариабельная иммунная недостаточность
(ОВИН).
Селективный иммунодефицит IgA.
Транзиторная агаммаглобулинемия.
Синдром Луи-Барр.
Синдром Ди-Джорджи.
Синдром Вискотт-Олдриджа
Гипер-IgE-синдром.
Хронический кожно-слизистый кандидоз.
Врожденные дефекты фагоцитоза.
Хроническая гранулематозная болезнь.
Дефекты рецепторов и сигнальных компонентов врожденного иммунитета.
Аутовоспалительные синдромы.
Дефициты системы комплемента.
Особенности проявления симптомов ПИД.
Слайд 5Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)
Возраст: развивается у детей младше 2-х лет.
Генетичекий дефект:
выявлено 93 патогенных точечных мутаций, из них 60% картированы в Xq13. Мутации генов, кодирующих общую часть рецепторов ИЛ-2,4,7,9,15,21.
Наследование: аутосомно-рецессивное.
Заболевают и мальчики и девочки (мальчики-до 75%).
.
Клиника: тяжелые потенциально смертельные инфекции с первых недель жизни.
Характерна триада: пневмония, диарея, распространенный микоз слизистых оболочек.
Патогены: низковирулентная флора.
Прогноз: дети с ТКИД умирают в течение первых 2-х лет жизни, если не попадают в условия строго стерильного режима ( в котором проводится адекватная терапия) и не подвергаются трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или терапии, замещающей дефектный ген или его продукт
Слайд 6ТКИН,
Х-сцепленный
Мутация р.Cys182Tyr
в экзоне 4 гена IL2RG.
Слайд 7
КЛАССИФИКАЦИЯ СИНДРОМОВ ТКИН
Тяжелый комбинированные
иммунодефициты
Слайд 9ТЯЖЕЛЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Клинические проявления развиваются с первых недель жизни:
Персистирующая диарея
Инфекции респираторного
тракта
Оппортунистические инфекции
Грибковые инфекции слизистых оболочек и кожи
Локальная и генерализованная БЦЖ инфекция
Отставание в развитии
Слайд 10ТЯЖЕЛЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ ММУНОДЕФИЦИТЫ
Терапия:
Единственным методом терапии ТКИН является трансплантация костного мозга.
При наличии
HLA-идентичного родственного донора – трансплантация костного мозга, профилактика реакции трансплантат против хозяина (РТПХ).
Перед трансплантацией костного мозга проводится заместительная терапия (внутривенное введение иммуноглобулинов), атибиотикотерапия, противогрибковая терапия, противотуберкулезная терапия(в случае вакцинации БЦЖ), противовирусная терапия.
Слайд 11Болезнь Брутона: описана в 1952 году
Возраст: проявления у детей с первого
полугодия жизни (когда заканчивается действие материнских иммуноглобулинов).
Генетичекий дефект: Х –сцепленная форма вызвана мутацией в гене, кодирующем специфическую для В-лимфоцитов протеинкиназу (названную в честь Брутона Btk –брутоновская тирозинкиназа).
Результат генетического дефекта: задержка созревания В лимфоцитов на уровне пре-В лимфоцитов. Выраженность ПИД может варьировать от полного отсутствия иммуноглобулинов в крови до сниженной их концентрации.
Распространенность
1:50 000 -1 000 000.
Наследование: Х-сцепленный вариант встречается в 85% случаев. Заболевают мальчики.
Клиника: тяжелые бактериальные инфекции с первого полугодия.
Характерны: повторные инфекционные заболевания бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта.
Патогены:Streptococcus, Staphylococcus, Haemophilus.
Прогноз: при своевременной диагностике и назначении пожизненной заместительной терапии иммуноглобулинами- относительно благоприятный.
Слайд 12Иммунодефициты, связанные с преимущественным нарушением синтеза иммуноглобулинов.
Агаммаглобулинемия.
Костный мозг
Периферия
Про В
Переклю
чение изотипов
Пре-В
Миелоид
ный ряд
Лимфоидный
ряд
Незрелый В лимфоцит
Отрицате
льная селекция
Слайд 13Иммунодефициты, связанные с преимущественным нарушением синтеза иммуноглобулинов.
Агаммаглобулинемия.
мутация в
CD-19
Слайд 14АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ С ДЕФИЦИТОМ В-КЛЕТОК
Клинические проявления
ИНФЕКЦИОННЫЕ
Рецидивирующие бактериальные инфекции: ЛОР-органов, легких, ЖКТ, кожи
Менингиты, артриты, остеомиелиты
Вирусные инфекции
НЕИНФЕКЦИОННЫЕ
Гипоплазия лимфоузлов и миндалин (не у всех)
Аутоиммунные проявления:
склеродема, ревматоидный артрит, синдромы, клинически сходные с дерматомиозитом и склередемой,
поражения ЖКТ
Слайд 15Клинические примеры: агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток (Гусева М. Н.,Семенов А. В.,2014)
Пациенты:
однояйцевые сибсы Ш.А. и Ш.В., 2008 г.р.
Предварительный диагноз установлен 07.2013 г.
Клиническая картина:
Данные лабораторного обследования:
Данные лабораторного обследования
Слайд 16Данные лабораторного обследования
(Гусева М. Н.,Семенов А. В.,2014)
Ш.В., 2008 г.р.
Ш.А., 2008 г.р.
Слайд 18Поствакцинальные антитела
(Гусева М. Н.,Семенов А. В.,2014)
Слайд 19Генетический анализ
Проведен генетический анализ образца крови методами ПЦР и SSCP с
последующим секвенированием фрагментов (19 экзонов).
Выявлена точечная мутация в 17 экзоне в положении 1877 C->T.
Данная мутация представляет собой миссенс-мутацию с заменой кодона CGG->TGG (Arg->Trp).
Слайд 20Схема введения в/в иммуноглобулинов (октагам, 5%)
Недели наблюдения
Концентрация IgG, г/л
Насыщение – 4
недели,
далее – поддерживающая доза (1 раз в 3-4 недели).
На фоне терапии:
купирование клинической симптоматики артрита ,
отсутствие пневмоний.
нормальное развитие.
посещение общеобразователь
ной школы.
Слайд 21Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)
Возраст: начало болезни в возрасте старше 2-х
лет. Плохой ответ на вакцинацию.
Генетичекий дефект: мутации в генах 6 хромосомы, кодирующих белки, вовлеченные в В-лимфопоэз и гомеостаз В-клеток (включая CD 19 и др.).
Результат генетического дефекта: снижение в сыворотке крови уровней иммуноглобулинов как минимум 2 изотипов (IgA,IgG и/или IgM) в 2 раза и более по сравнению с возрастными нормами.
.
Распространенность 1:7 000-200 000.
Клиника: рецидивирующие инфекции респираторного и пищеварительного трактов, вызванные бактериями, вирусами, грибами и паразитами.
Характерно: повышение вероятности развития аутоиммунных и онкологических заболеваний.
Прогноз: при своевременной диагностике и назначении пожизненной заместительной терапии иммуноглобулинами- относительно благоприятный
Слайд 22ОВИН: мутации в генах , кодирующих белки, вовлеченные в В-лимфопоэз и
гомеостаз В-клеток (включая CD 19 и др.).
Слайд 23Селективный иммунодефицит IgA
Возраст: встречается у пациентов старше 4 лет.
Генетичекий дефект: результат
генетического дефекта: снижение концентрации IgA менее 0.07 г/л при нормальных уровнях IgM и IgG в сыворотке крови и при допустимом поствакцинальном синтезе IgG.
Распространенность: 1:300-700.
Клиника: бактериальные инфекции.
Характерны: предрасположенность к инфекционным заболеваниям бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта.
Патогены:Streptococcus, Staphylococcus и др.
Прогноз: при своевременной диагностике и назначении адекватной благоприятный
Слайд 24Гипер-IgE-синдром
Характеристики: в крови существенно повышены уровни иммуноглобулина класса Е.
Возраст: врожденные аномалии
строения лицевого скелета.
Генетичекий дефект: предполагают роль гомозиготных делеций в гене TYK2, кодирующем тирозинкиназу человека.
Результат генного дефекта: дефект сигнального пути цитокинов, включая интерфероны 1 типа. ИЛ-6,10,12,23. нарушение ответа Th1 лимфоцитов. Аутосомно-рецессивная форма наследования.
Слайд 25Гипер-IgE-синдром
Описаны также мутации в гене, кодирующем STAT 3 (аутосомно-доминантное наследование). Результат
–полиорганная патология.
Клиника: повторные абсцессы кожи и подкожной клетчатки, пневмонии, атопические дерматиты.
Лечение : заместительная терапия иммуноглобулинами; гормонами тимуса. Лечение антибиотиками, противогрибковыми препаратами.
Слайд 26Транзиторная агаммаглобулинемия
Возраст: диагностируется у пациентов в возрасте от 6 месяцев до
2-3 лет.
Генетичекий дефект: результат генетического дефекта: снижение концентрации IgG не менее, в 2 раза по сравнению с возрастной нормой при нормальных или сниженных показателях IgА и IgМ в сыворотке крови.
Клиника: бактериальные инфекции, предрасположенность к инфекционным заболеваниям ЛОР-органов, бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта.
Патогены:Streptococcus, Staphylococcus и др.
Прогноз: при своевременной диагностике и назначении адекватной терапии - благоприятный.
Купирование транзиторной гипогаммаглобулинемии у детей раннего возраста происходит в период между 18 – и 36 –м месяцем жизни (т.е. к 3-м годам).В большинстве случаев прогноз-благоприятный.
Дифференциальная диагностика: с патологической гипогаммаглобулинемией
Слайд 27Синдром Ди-Джорджи
Возраст: с рождения - гипоплазия или аплазия тимуса, множественные дефекты
артериального ствола,
Генетичекий дефект: гомозиготная делеция хромосомы 22q 11.2 , выявляемая у 90 % больных с синдромом Джорджи, ломкость и разрывы в 7 и 14 хромосомах.
Слайд 28Алгоритм ультразвукового исследования тимуса
осмотр перешейка тимуса
левой доли
правой доли
Слайд 29Синдром Ди-Джорджи
Результат генетического дефекта: стволовые клетки не дифференцируются в Т-лимфоциты.
Т-иммунодефицит: число и активность Т –лимфоцитов резко снижены.
Способность к синтезу антител сохранена, но на более низком уровне. У 70% больных –недостаток иммуноглобулинов класса А.
Наследование: аутосомно-доминантное. Клиника: тяжелые рецидивирующие инфекции.
Характерны: предрасположенность к инфекционным ЛОР – заболеваниям и заболеваниям бронхолегочной системы.
Слайд 30Атаксия –телеангиоэктазия (синдром Луи-Барр)
Характеристики: прогрессирующая мозжечковая атаксия, сочетающаяся с задержкой роста
и отсутствием иммуноглобулинов классов А и М.
Возраст: проявляется у пациентов от 2 до 6 лет (появляются телеангиоэктазии на конъюктиве, открытых участках тела, слизистых оболочках).
Генетичекий дефект: гена, расположенного на длинном плече 11 хромосомы. Результат генетического дефекта: нарушение синтеза белка АТМ, ответственного за контроль клеточного роста, распознавание клеткой поврежденных участков ДНК и репарации поврежденных участков ДНК или блокирование клеточного цикла в таких клетках.
В крови повышено число циркулирующих Т-лимфоцитов с преобладанием незрелых Т-лимфоцитов.
Распространенность: 1:500 000 – 1000 000 (с одинаковой частотой у мальчиков и девочек).
Характерны: предрасположенность к инфекционным заболеваниям бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта.
Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами; гормонами тимуса, лечение антибиотиками, противогрибковыми препаратами
Слайд 31Атаксия –телеангиоэктазия (синдром Луи-Барр)
Характеристики: прогрессирующая мозжечковая атаксия, сочетающаяся с задержкой роста
и отсутствием иммуноглобулинов классов А и М.
Возраст: проявляется у пациентов от 2 до 6 лет (появляются телеангиоэктазии на конъюктиве, открытых участках тела, слизистых оболочках).
Генетичекий дефект: гена, расположенного на длинном плече 11 хромосомы. Результат генетического дефекта: нарушение синтеза белка, ответственного за контроль клеточного роста, распознавание клеткой поврежденных участков ДНК и репарации поврежденных участков ДНК.
Слайд 32Атаксия –телеангиоэктазия (синдром Луи-Барр)
Атаксическая походка (мозжечковая недостаточность прогрессирует)
Слайд 33Синдром Вискотт-Олдриджа
Характеристики: тромбоцитопения.
Врожденные аномалии тромбоцитарного звена: резко выраженное изменение морфологии
тромбоцитов и существенно сниженное их число.
Генетический дефект: сцеплен с Х-хромосмой. Страдают мальчики.
Результат генного дефекта: склонность к кровоточивости из-з сниженного абсолютного числа тромбоцитов.
Нарушена морфология Т-лимфоцитов, нарушены процессы кооперации Т- и В-лимфоцитов, сниженны уровни иммуноглобулинов класса М.
Характерны: экзема, гнойные и оппортунистические инфекции.
Возможно развитие злокачественных новообразований.
Лечение : заместительная терапия иммуноглобулинами.
Лечение антибиотиками, противогрибковыми препаратами.
Слайд 34Хронический кожно-слизистый кандидоз
Генетичекий дефект: не установлен.
Характерны: частые поражения Candida Albicans
кожи и слизистых оболочек.
В 50% случаев обнаруживают сочетание с аутоиммунной полиэндокринопатией в виде патологии паращитовидных, щитовидной, половых желез, гипофиза.
Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами; антибиотики, противогрибковые препараты.
Слайд 35Врожденные дефекты фагоцитоза
В настоящее время выделяют более 20 нозологических форм.
К ним
относятся дефекты числа и функций нейтрофилов, в частности:
Нарушение хемотаксиса.
Нарушения адгезии.
Нарушение эндоцитоза.
Нарушение киллинга.
Нарушения деградации фагоцитированных частиц.
Нарушение секреции цитокинов и др.
Примеры –синдром «ленивых» лейкоцитов (синдром Шварцмана) -дефекты генов мембранных молекул адгезии вследствие чего развивается дефект хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов.
Слайд 36Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)
Характеристики: фагоциты не способны генерировать радикалы кислорода, нарушена
способность к «кислородному взрыву».
Возраст: проявляется у пациентов практически с рождения (1 месяц).
Генетичекий дефект: генов, кодирующих любой из компонентов NADFH, состоящей из 4 субъединиц: gp 91 phox; p22 phox, составляющих цитохром b 558 и двух цитозольных компонентов - p47 phox и p 67 phox.
Наследование: в 70-85% случаев сцеплено с Х-хромосомой (болеют мальчики); в остальных случаях –аутосомно-рецессивное.
Слайд 37Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)
Характерны: рецидивирующие инфекционные заболевания бронхолегочной системы, поражающие также
кожу, лимфатические узлы, печень, почки. Характерно возникновение лимфаденита, BCG, абсцессов с гигантоклеточными гранулемами, гепатоспленомегалия.
Лечение: пожизненная антибактериальная терапия, с включением иммунотерапии (в ряде случаев- препараты интерферона гамма), терапия противогрибковыми препаратами.
Генная терапия- введение в стволовые клетки гена gp 91 phox.
Слайд 38Хроническая гранулематозная болезнь
(Клинический пример) (Гусева М. Н.,
Семенов А. В.,2014)
Б.М., 2010 г.р.
Ребенок от четвертой беременности с токсикозом второй половины (отеки беременных). 1Б- Мальчик 8 лет, здоров. 2Б- мед. аборт, 3Б- мед. аборт. Роды срочные. По Апгар 8/9 баллов. Закричал сразу.
Масса тела при рождении 3250 г.
В 1месяц перенес везикулопустелез.
В 3,5 месяца - вскрывшийся парапроктит. Внутренний ректальный свищ. Дисбактериоз. Анемия легкой степени.
В 4,5 месяца (декабрь 2010 г.)- гнойный лимфаденит подчелюстной области. Хирургическое лечение.
В 7 меяцев - правосторонняя пневмония.
Слайд 39Хроническая гранулематозная болезнь
(Клинический пример) (Гусева М. Н., Семенов А. В.,
2014)
В 1
год – пневмония.
В 1 год 2 месяца – постпневмонический пневмофиброз S5 справа. Локальные бронхоэктазы.
В 1 год 7 месяцев – правосторонняя н/долевая (S8-9) пневмония.
В 1год 8 месяцев - хронический парапроктит.
В 1 год 10 месяцев - аденофлегмона подбородочной области. Аденофлегмона правой подчелюстной области.
В 2 года 3 месяца – бронхит (при поступлении в стационар СПбГПМУ)
В 2 года 4 месяца – положительный квантифероновый тест QuantiFERON-TB test (QFT)
Слайд 40Клинический анализ крови
с 23.10.12 по 20.11.12
Слайд 41Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови в 2 г. 3 мес.
Слайд 43Дефекты рецепторов и сигнальных компонентов врожденного иммунитета
Известны ПИД с нарушениями в
TLR-сигнальной системе, вызванные дефектами:
Киназы IRAK 4 (повышается чувствительность к пневмококковой инфекции).
Трансмембранного белка эндоплазматического ретикулума UNC-93B, участвующего в процессе проведения сигналов с TLR3,7,8,9, вовлеченных в ответ на вирусную инфекцию(повышается чувствительность к герпесвирусной и другим типам инфекции).
Дефицит TLR3 (повышается чувствительность к герпесвирусной инфекции).
Слайд 46Аутовоспалительные синдромы, связанные с дисфункцией врожденного иммунитета за счет изменений в
системе NOD-подобных рецепторов
Группа заболеваний, в основе которых лежит генетически детерминированная активация врожденного иммунитета, и в первую очередь, NOD - подробных рецепторов (NOD - LR).
Основные клинические проявления:
Эпизоды гектической лихорадки, сопровождающиеся высыпаниями, миалгиями, артралгиями.
При некоторых синдромах возможно тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата, центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Следствием этих нарушений является повышенный риск амилоидоза.
(Амилоидоз характеризуется нарушением обмена веществ, в результате чего образуется новое для организма вещество (амилоид), которое откладывается вокруг ретикулярных и коллагеновых волокон и вызывает нарушение функций внутренних органов).
Слайд 47Дефициты системы комплемента
Редкие формы ПИД (в подавляющем большинстве случаев дефекты системы
комплемента являются вторичными).
В клинической практике наблюдаются рецидивирующие пиогенные инфекции, вплоть до сепсиса
Наследование –по аутосомно-рецессивному типу.
Проявления: нарушение опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов.
Наиболее тяжело протекает ПИД с дефектом ингибитора компонента системы комплемента С1.
Наследование - по аутосомно-доминантному типу.
Развитие при такой форме ПИД ангиогенных отека связано с накоплением избыточных количеств С3а и С5а компонентов, которые вызывают повышение проницаемости капилляров.
Слайд 48Особенности проявления симптомов ПИД
Слайд 51Тестовые вопросы
Изолированное снижение уровня IgA в сыворотке крови определяют при:
ТКИД.
Транзиторной
гипогаммаглобулинемии.
Общей вариабельной иммунной недостаточности.
Селективном дефиците IgA.
Атаксии-телеангиоэктазии.
Генетические дефекты в TLR –сигнальной системе характерны для:
ТКИД.
Дефектов врожденного иммунитета.
Общей вариабельной иммунной недостаточности.
Селективном дефиците IgA
Атаксии-телеангиоэктазии.
Слайд 52Тестовые вопросы
Транзиторная гипогаммаглобулинемия диагностируется в возрасте:
С 6 месяцев до 3
лет.
С рождения до 6 месяцев.
С 3 до 5 лет.
В подростковом возрасте.
У взрослых.
Врожденное отсутствие тимуса (синдром Ди Джорджи) сопровождается:
Отсутствием стволовых клеток.
Отсутствием антител в сыворотке крови.
Отсутствием зрелых Т-лимфоцитов.
Отсутствием В-лимфоцитов.
Отсутствием естественных киллеров (NK).
Слайд 53Тестовые вопросы
При аутовоспалительных нарушениях имеет место дисфункция врожденного иммунитета за
счет изменения в системе NOD-подобных рецепторов. Клинически следствием это является:
Онкопатология.
Повышенная ломкость костей.
Хронический пиелонефрит.
Аллергия.
5. Развитие амилоидоза.
Задержка созревания В–лимфоцитов на уровне пре-В клеток за счет генетических нарушений в системе тирозинкиназы имеет место при:
Х-сцепленной агаммаглобулинемии (болезнь Брутона).
Селективном дефиците IgA.
Дефектах врожденного иммунитета.
Общей вариабельной иммунной недостаточности.
Атаксии-телеангиоэктазии.
Слайд 54Тестовые вопросы
С наибольшей частотой в популяции встречается:
Кожно-слизистый кандидоз
Транзиторная гипогаммаглобулинемия.
Общая вариабельная
иммунная недостаточность
Селективный дефицит IgA.
Атаксия-телеангиоэктазия.
Для ПИД с преимущественным поражением В лимфоцитов характерным является:
Редкая заболеваемость грибковыми и вирусными инфекциями (за исключением энтеровирусов).
Частая заболеваемость грибковыми и вирусными заболеваниями.
Гельминтозы.
Онкопатология.
Ангиогенные отеки.
Слайд 55Тестовые вопросы
К врожденным дефектам фагоцитарного звена относятся:
Нарушение хемотаксиса.
Нарушения адгезии.
Нарушение эндоцитоза.
Нарушение
киллинга.
Нарушения деградации фагоцитированных частиц.
Фагоциты не способны генерировать радикалы кислорода, нарушена способность к «кислородному взрыву» при:
ТКИД.
Общей вариабельной иммунной недостаточности.
Селективном дефиците IgA
Атаксии-телеангиоэктазии.
Хронической гранулематозной болезни (ХГБ).
Слайд 58Подготовка к занятию № 4
Предлагается к самостоятельной ознакомительной работе тема:
«Приобретенные
(вторичные) иммунодефициты»