университет
- Главная
- Разное
- Дизайн
- Бизнес и предпринимательство
- Аналитика
- Образование
- Развлечения
- Красота и здоровье
- Финансы
- Государство
- Путешествия
- Спорт
- Недвижимость
- Армия
- Графика
- Культурология
- Еда и кулинария
- Лингвистика
- Английский язык
- Астрономия
- Алгебра
- Биология
- География
- Детские презентации
- Информатика
- История
- Литература
- Маркетинг
- Математика
- Медицина
- Менеджмент
- Музыка
- МХК
- Немецкий язык
- ОБЖ
- Обществознание
- Окружающий мир
- Педагогика
- Русский язык
- Технология
- Физика
- Философия
- Химия
- Шаблоны, картинки для презентаций
- Экология
- Экономика
- Юриспруденция
Гентика в неврологии и психиатрии презентация
Содержание
- 1. Гентика в неврологии и психиатрии
- 2. Понимание ведущей роли генетических факторов в этиологии
- 3. Конец XX века и начало нового тысячелетия
- 4. В
- 5. Введены сотни новых генетических вариантов наследственных заболеваний нервной системы
- 6. Среди нервно-мышечных заболеваний появились такие группы болезней
- 7. Введено новое понятие болезней экспансии, в
- 8. В настоящее время описаны около 30 болезней
- 9. Это самая частая форма Х-сцепленной умственной отсталости
- 10. Причиной заболевания является экспансия CGG-повтора, расположенного
- 11. В дальнейшем было показано, что в основе
- 12. Ведущим проявлением заболевания является миотонический синдром. Миотонические
- 13. Один из симптомов – механический валик: длительное
- 14. В норме количество CTG-триплетов не превышает 50.
- 15. Наиболее вероятным патогенетическим механизмом миотонической дистрофии является
- 16. К болезням экспансии относится наиболее частая аутосомно-рецессивная
- 17. Первые признаки болезни отмечаются в 4-10 лет
- 18. Относительно небольшие экспансии нестабильных CAG-повторов, расположенных в
- 19. Это целая серия спиноцеребеллярных атаксий, хорея Гентингтона,
- 20. Нейродегенеративным процессам при этих болезнях предшествует накопление
- 21. Сходный патогенетический механизм наблюдается при болезнях, вызванных
- 22. К подобным заболеваниям относятся Х-сцепленный синдром Веста,
- 23. Таким образом, патогенетический механизм этих болезней экспансии
- 24. К конформационным болезням относятся болезни Альцгеймера и
- 25. Было доказано, что развитие факоматозов обусловлено
- 26. При наследственных заболеваниях с пароксизмами, гипер- или
- 27. К каналопатиям относятся наследственные миотонии, периодические параличи, многие формы идиопатической эпилепсии и мигрени
- 28. Феномен миотонии заключается во внезапном тоническом спазме
- 29. Известны две клинические формы: аутосомно-доминантная врождённая миотония
- 30. Обе формы миотонии обусловлены мутациями в гене
- 31. Наследственная пароксизмальная миоплегия характеризуется приступами резкой слабости,
- 32. Наиболее распространенной является аутосомно-доминантная гипокалиемическая форма, или
- 33. Краниальная мускулатура, как правило, не страдает, сознание
- 34. Гиперкалиемическая форма пароксизмальной миоплегии, или болезнь Гармстропа
- 35. При гипокалиемическом параличе, обусловленном мутациями в гене
- 36. Мутации в гене SCN4 (17q23.1), кодирующем альфа-4-субъединицу
- 37. В результате дефекта натриевого канала происходит генерация
- 38. Большинство наследственных абсанс-эпилепсий обусловлены повреждением нейрональных каналов, имеющих непосредственное отношение к механизмам поляризации мембраны
- 39. Большинство идиопатических эпилепсий относятся к многофакторным заболеваниям с выраженной генетической компонентой
- 40. В настоящее время найдено сцепление различных форм
- 41. Среди них гены, участвующие в поддержании в
- 42. Значительно более редкими являются моногенные формы эпилепсии,
- 43. Наследственные формы идиопатической эпилепсии обусловлены спецефическими дефектами
- 44. Примерами являются гены нейрональных потенциал-зависимых калиевых каналов
- 45. 4 моногенных формы гемиплегической мигрени обусловлены мутациями
- 46. Таким образом, в конце прошлого века были
- 47. Обсудим преимущества подобной патогенетической системы классификации болезней нервной системы на примере наследственных миопатий
- 48. Клиническая классификация прогрессирующих мышечных дистрофий (ПМД) основана
- 49. Морфологически в мышечных волокнах при миопатиях выявляются
- 50. В сыворотке крови больных увеличено содержание саркоплазматических
- 51. Наиболее распространенной и злокачественной формой нервно-мышечной патологии детского возраста является Х-сцепленная псевдогипертрофическая миодистрофия Дюшенна/Беккера
- 52. Первые признаки миодистрофии Дюшенна появляются в возрасте
- 54. В некоторых случаях дюшенно-подобные миодистрофии наследуются по
- 55. Конечностно-поясные миодистрофии – это гетерогенная группа
- 56. Больные начинают испытывать затруднения при беге и
- 57. Генетическое разнообразие наследственных конечностно-поясных миодистрофий очень велико.
- 58. При некоторых формах конечностно-поясная миодистрофия сочетается с
- 59. В самостоятельную клиническую группу традиционно выделяют врожденные
- 60. Патологические процессы при некоторых врожденных непрогрессирующих миопатиях обусловлены отложением в миофибриллах гистологически идентифицируемых аномальных образований
- 61. При немалиновой миопатии в мышечных клетках пациентов
- 62. Определенные гистологические аномалии выявляются также у больных миотубулярной миопатией и болезнью центрального стержня
- 63. Нерастворимые включения в мышечных клетках характерны и
- 64. В особую группу выделяют медленно прогрессирующие митохондриальные
- 65. Наследственные дефекты различных мышечных ферментов являются причиной
- 66. Белковые продукты многих генов, связанных с наследственными
- 67. Основными функциями подобных белков являются: стабилизация
- 68. К подобным белкам относится дистрофин –
- 69. Дистрофин-ассоциированный комплекс белков
- 70. При миодистрофии Дюшенна/Беккера, также как при аутосомно-рецессивных
- 71. При миодистрофии Дюшенна/Беккера разрушение дистрофин-ассоциированного комплекса
- 72. В 65-70% случаев у больных миодистрофией Дюшенна/Беккера
- 73. Различия заключаются в том, что при миодистрофии
- 74. В гене DMD идентифицированы также относительно небольшие
- 75. Молекулярная диагностика делеций в гене DMD проводится
- 77. Разрушение дистрофин-ассоциированного комплекса белков при
- 78. Мутации в генах дистрогликанов не обнаружены.
- 79. Дистрогликанопатии (5 нозологических форм) Миодистрофия
- 80. Некоторые формы дистальных миопатий обусловлены мутациями в
- 81. Кавеолинопатии (7нозологических форм) Миодистрофия конечностно-поясная,
- 82. Инактивирующие мутации в гене плектина, участвующего в
- 83. Сарколеммные миопатии (20 нозологических форм) Дистрофинопатии (миодистофия
- 84. Матриксные миопатии (4 нозологические формы) Миодистрофия
- 85. Нарушения структуры белков ядерной ламины миофибрилл –
- 86. Мутации в гене ламина A/C, приводят к
- 87. Миопатия немалиновая небулин – интегральный компонент
- 88. Миотилиновые, титиновые и телетониновые конечностно-поясные миопатии 1А:
- 89. Саркомерные миопатии (15 нозологических форм)
- 90. При целом ряде миопатий причиной дистрофических процессов
- 91. Определенные гистологические аномалии характерны для пациентов с
- 92. В первом случае – это рецептор 1
- 93. Конформационные болезни мышц десминовые миопатии, обусловленные
- 94. Биохимическая классификация миодистрофий и миопатий (60 нозологических
- 95. Миодистрофии конечностно-поясные Доминантные 1А
- 96. Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина – третье по
- 97. Преимущественно поражается мускулатура лица, плечевого пояса и
- 98. В области локализации мутантного локуса FSHD1 (4q35-qter),
- 99. В норме количество копий этого повтора варьирует
- 100. Предполагается, что мутации, вызывающие лице-лопаточно-плечевую миодистрофию, нарушают
- 101. Сложные эпигенетические механизмы вовлечены в реализацию этого
- 102. Спинальные амиотрофии – это гетерогенная группа наследственных
- 103. Наиболее распространенной аутосомно-рецессивной формой поражения периферического двигательного
- 104. Основными клиническими проявлениями СМА являются слабость и
- 105. СМА делят на 3 формы: болезнь Верднига-Гоффмана,
- 106. Все клинические типы СМА обусловлены мутациями в
- 107. При инактивации Smn-белка периферические двигательные нейроны теряют
- 108. В непосредственной близости от гена SMN1 идентифицирован
- 109. Ген SMN2 отличается от гена SMN1 всего
- 110. Таким образом, характер экспрессии двух гомологичных генов
- 111. Поэтому присутствие у больных СМА трех и
- 112. От 95% до 98% больных СМА имеют
- 114. Одна из главных стратегий лечения СМА направлена
- 115. Боковой амиотрофический склероз (БАС) характеризуется своеобразным сочетанием
- 116. БАС начинается в среднем возрасте и в
- 117. Для наследственных форм БАС характерна большая генетическая
- 118. Наследственные полиневропатии составляют до 60-70% всех
- 119. Клинически характеризуются прогрессирующей слабостью и атрофией дистальной
- 120. Патогенетически моторно-сенсорная невропатия делится на 2 основных
- 121. Для второго типа характерно первичное поражение аксонов, нормальная скорость проведения импульса, морфологически сохранность структуры миелина
- 122. Из сравнительно редких синдромов, отличающихся от классического
- 123. Для моторно-сенсорных полинейропатий характерна огромная генетическая гетерогенность.
- 124. Наиболее частыми являются аутосомно-доминантные демиелинизирующие полинейропатии, связанные с нарушением синтеза миелина периферических нервов
- 125. Тип 1А, обусловлен гиперпродукцией интегрального белка компактного
- 126. При типе 1B дефектным оказывается структурный белок
- 127. Относительно редкие аксональные формы аутосомно-доминантной болезни Шарко-Мари-Тута,
- 128. Синдром Дежерина-Сотта также генетически гетерогенен, но не
- 129. В настоящее время описаны около 130 Х-сцепленных
- 130. При синдромальных формах умственная отсталость может сочетаться
- 131. Кроме того, в Х-хромосоме идентифицированы 23 гена.
- 132. Описаны также более редкие аутосомные формы заболевания.
- 133. Болезнь Альцгеймера (БА) относится к большой группе
- 134. Семейные случаи БА составляют лишь небольшую часть
- 135. В настоящее время идентифицированы четыре области локализации
- 136. Наследственные формы БА вызваны мутациями в генах
- 137. В локусе AD1 идентифицирован ген АРР, кодирующий
- 138. Основной компонент старческих бляшек Аβ образуется в
- 139. Большинство идентифицированных у больных мутаций в
- 140. Более 50% всех семейных случаев БА с
- 141. Третий ген, ответственный за семейные формы БА
- 142. Гены PS1 и PS2 имеют сходную структуру
- 143. Согласно гипотезе «амилоидного каскада» мутации
- 144. Благодарю за внимание
Понимание ведущей роли генетических факторов в этиологии и патогенезе многих болезней нервной системы и различных форм умственной отсталости сформировалось в первой половине прошлого века, и немаловажную роль в этом сыграли работы
Слайд 1ГЕНТИКА В НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ
В. Н. Горбунова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский
Слайд 2Понимание ведущей роли генетических факторов в этиологии и патогенезе многих болезней
нервной системы и различных форм умственной отсталости сформировалось в первой половине прошлого века, и немаловажную роль в этом сыграли работы выдающегося отечественного невропатолога
С. Н. Давиденкова.
Слайд 3Конец XX века и начало нового тысячелетия ознаменовался бурным развитием молекулярной
генетики человека, важнейшие достижения которой нашли практическое воплощение во многих областях медицины, в том числе и в неврологии
Слайд 4 В 1990-2000 годы, получившие название «Десятилетие
мозга»,
фактически произошла смена фундаментальных концепций, касающихся молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных болезней нервной системы
Слайд 6Среди нервно-мышечных заболеваний появились такие группы болезней как дистрофинопатии, саркогликанопатии и
ламинопатии,
а среди нейродегенеративных болезней – синуклеинопатии и таупатии
Слайд 7Введено новое понятие болезней экспансии, в основе которых лежат динамические мутации,
обусловленные нестабильностью расположенных в значимых областях генов тринуклеотидных сателлитных повторов
Слайд 8В настоящее время описаны около 30 болезней экспансии, большинство из них
затрагивают нервную систему.
Впервые динамические мутации, обусловленные экспансией CGG-повтора, расположенного в промоторной области гена FMR1, были описаны при
синдроме Мартина-Белл
Слайд 9Это самая частая форма Х-сцепленной умственной отсталости у мальчиков. Психопатические и
речевые нарушения в виде двигательной расторможенности и признаков аутизма сочетаются с соматическими аномалиями - выступающий лоб, удлиненное лицо, «оттопыренные» уши, массивный подбородок, макроорхизм
Слайд 10Причиной заболевания является экспансия CGG-повтора, расположенного в промоторной области гена
FMR1.
В норме количество CGG-триплетов не превышает 40.
У больных с тяжелыми формами это число может увеличиваться до 800-1000
Слайд 11В дальнейшем было показано, что в основе миотонической дистрофии лежит экспансия
CTG-повтора, расположенного в
3'-нетранслируемой области
гена DM
Слайд 12Ведущим проявлением заболевания является миотонический синдром. Миотонические спазмы появляются в начале
произвольных движений, главным образом в сгибателях пальцев, жевательной мускулатуре, приводя иногда к трагическим ситуациям
Слайд 13Один из симптомов – механический валик: длительное сокращение мышцы в ответ
на удар молоточком в области возвышения большого пальца. Кроме миотонических реакций характерны мышечные атрофии и парезы скелетной мускулатуры, преимущественно мышц лица
Слайд 14В норме количество CTG-триплетов не превышает 50. У больных это число
значительно больше, а при наиболее тяжёлых врождённых формах заболевания может достигать 3000
Слайд 15Наиболее вероятным патогенетическим механизмом миотонической дистрофии является локальное нарушение структуры хроматина
в области локализации удлинённого СТG-повтора, приводящее не только к инактивации гена DМ, но и возможно нескольких соседних генов
Слайд 16К болезням экспансии относится наиболее частая аутосомно-рецессивная спинальная атаксия Фридрейха, обусловленная
увеличением числа копий GAA-повтора, расположенного в 1-м интроне гена X25 (9q21.11)
Слайд 17Первые признаки болезни отмечаются в 4-10 лет неуверенностью в ходьбе, шаткостью,
частыми падениями, особенно, в темноте.
В дальнейшем появляются атаксические нарушения в руках, дрожание. Летальный исход в возрасте 35-40 лет
Слайд 18Относительно небольшие экспансии нестабильных CAG-повторов, расположенных в кодирующих областях генов, связаны
с группой нейродегенеративных болезней, характеризующихся поздним началом и прогрессирующим течением
Слайд 19Это целая серия спиноцеребеллярных атаксий, хорея Гентингтона, спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди CAG-повторы транслируются
в протяженные полиглютаминовые цепочки, способствующие внутриклеточной агрегации белков
Слайд 20Нейродегенеративным процессам при этих болезнях предшествует накопление в ядрах клеток определенных
нерастворимых включений, устойчивых к протеолизу.
В дальнейшем клетки с подобными включениями подвергаются апоптозу
Слайд 21Сходный патогенетический механизм наблюдается при болезнях, вызванных экспансией GCG-триплетов, кодирующих аланин.
Относительно короткие полиаланиновые треки еще в большей степени, чем полиглютаминовые способствуют внутриклеточной агрегации белков
Слайд 22К подобным заболеваниям относятся Х-сцепленный синдром Веста, при котором тяжелая умственная
отсталость сочетается с эпилептиоформными приступами, и окулофаренгиальная миопатия
Слайд 23Таким образом, патогенетический механизм этих болезней экспансии связан с изменением конформации
белков и внутриклеточным накоплением нерастворимых белковых комплексов с последующей гибелью клеток по типу апоптоза
Слайд 24К конформационным болезням относятся болезни Альцгеймера и Паркинсона, прионные болезни,
синдромы паркинсонизма, связанные с появлением нейрофибриллярных клубков из агрегатов белка тау (таупатии), амилоидные нейропатии, боковой амиотрофический склероз и др.
Слайд 25Было доказано, что развитие факоматозов обусловлено присутствием мутаций в специфической группе
генов супрессоров опухолей, инактивация которых ассоциирована с индукцией и промоцией канцерогенеза
Слайд 26При наследственных заболеваниях с пароксизмами, гипер- или гипо-возбудимостью вовлеченных в патологический
процесс тканей, обнаружены мутации в генах ионных каналов – ионопатии или каналопатии
Слайд 27К каналопатиям относятся наследственные миотонии, периодические параличи, многие формы идиопатической эпилепсии
и мигрени
Слайд 28Феномен миотонии заключается во внезапном тоническом спазме мышцы, возникающем вслед за
произвольным её сокращением. Он может застать больного в любое время – при выполнении рабочих операций, еде, переходе улицы и т.п.
Слайд 29Известны две клинические формы: аутосомно-доминантная врождённая миотония Томсона, характеризующаяся атлетическим телосложением,
и более тяжёлая аутосомно-рецессивная генерализованная миотония Беккера, обычно сопровождающаяся постоянной мышечной слабостью
Слайд 30Обе формы миотонии обусловлены мутациями в гене CLC1 хлорного канала скелетных
мышц.
Известно, что ионы хлора обеспечивают стабилизацию мембранного покоя после акта сокращения
Слайд 31Наследственная пароксизмальная миоплегия характеризуется приступами резкой слабости, вплоть до полного паралича
рук и ног. Выделяют 3 формы заболевания: гипо-, гипер- и нормокалиемический периодический паралич
Слайд 32Наиболее распространенной является аутосомно-доминантная гипокалиемическая форма, или болезнь Шахновича-Вестфаля. Приступы появляются с
детства, от единичных до каждодневных, чаще утром, при этом больные просыпаются обездвиженными
Слайд 33Краниальная мускулатура, как правило, не страдает, сознание сохранено. Длительность приступа от
30 минут до 72 часов, он может провоцироваться обильным приёмом пищи, физической нагрузкой. В момент приступа резко снижается уровень сывороточного калия
Слайд 34Гиперкалиемическая форма пароксизмальной миоплегии, или болезнь Гармстропа отличается слабостью мимической и
артикуляционной мускулатуры, приступ может провоцироваться отдыхом, голоданием
Слайд 35При гипокалиемическом параличе, обусловленном мутациями в гене CACNA1S (1q31-32), дефектным оказывается
кальциевый канал L-типа. При этом происходит уменьшение кальциевого тока внутрь миоцита и его содержание в саркоплазме оказывается недостаточным для инициации мышечного сокращения
Слайд 36Мутации в гене SCN4 (17q23.1), кодирующем альфа-4-субъединицу потенциал-зависимого натриевого канала, обнаруживаются
при гиперкалиемическом периодическом параличе и серии аллельных заболеваний с частично перекрывающимися клиническими проявлениями – парамиотония Эйленбурга, атипичный миотонический синдром и др.
Слайд 37В результате дефекта натриевого канала происходит генерация потенциала действия и деполяризация
(миотонический феномен), а в тяжёлых случаях развивается рефрактерность мышечной мембраны (развитие параличей)
Слайд 38Большинство наследственных абсанс-эпилепсий обусловлены повреждением нейрональных каналов, имеющих непосредственное отношение к
механизмам поляризации мембраны
Слайд 39Большинство идиопатических эпилепсий относятся к многофакторным заболеваниям с выраженной генетической компонентой
Слайд 40В настоящее время найдено сцепление различных форм идиопатической генерализованной эпилепсии со
многими цитогенетическими локусами. В некоторых из этих локусов идентифицированы гены, полиморфные аллели которых повышают предрасположенность к заболеванию
Слайд 41Среди них гены, участвующие в поддержании в ЦНС гомеостаза кальция (CACNA1H,
16p13.3; CACNB4, 2q23.3; CASR, 3q13.3, и EFHC1, 6p12.2), хлора (CLCN2, 3q27.1) и глюкозы (SLC2A1, 1p34), а также гены рецепторов основного тормозного медиатора ЦНС – ГАМК (GABRA1, 5q34; GABRB3, 15q11; GABRG2, 5q31.1 и GABRD, 1p36.3)
Слайд 42Значительно более редкими являются моногенные формы эпилепсии, которые могут входить в
состав наследственных синдромов или быть изолированными
Слайд 43Наследственные формы идиопатической эпилепсии обусловлены спецефическими дефектами генов, контролирующих возбудимость мембран,
в том числе генов нейрональных ионных каналов
Слайд 44Примерами являются гены нейрональных потенциал-зависимых калиевых каналов — KCNQ2 и KCNQ3
— мутантные при двух аутосомно-доминантных формах доброкачественных семейных неонатальных судорог или ген KCNT1 нейронального калиевого канала Т-типа, мутантный при фронтально-лобной эпилепсии с ночными пароксизмами
Слайд 454 моногенных формы гемиплегической мигрени обусловлены мутациями в генах нейрональных
ионных каналов ― кальциевого (CACNA1A2), натриевого (SCN1A), калиевого (KCNK18) или Na+K+-АТФазы, ответственной за поддержание электрохимического градиента ионов натрия и калия на мембране (ATP1A2)
Слайд 46Таким образом, в конце прошлого века были созданы предпосылки для перехода
от классической систематизации неврологических болезней, основанной, главным образом, на клинико-патологических критериях, к молекулярно-генетической, а точнее, биохимической классификации
Слайд 47Обсудим преимущества подобной патогенетической системы классификации болезней нервной системы на примере
наследственных миопатий
Слайд 48Клиническая классификация прогрессирующих мышечных дистрофий (ПМД) основана на характере распространения мышечных
атрофий и парезов – конечностнопоясные, лице-лопаточно-плечевые, дистальные, окулофаренгиальные
Слайд 49Морфологически в мышечных волокнах при миопатиях выявляются дистрофические и некротические изменения,
разрастание соединительной ткани, диффузная разнокалиберность миоцитов. Признаки денервации на ЭМГ отсутствуют
Слайд 50В сыворотке крови больных увеличено содержание саркоплазматических ферментов – креатинфосфокиназы, альдолазы,
лактатдегидрогеназы Эти нарушения свидетельствуют о гибели миоцитов и на 1-1,5 года опережают появление клинических симптомов
Слайд 51Наиболее распространенной и злокачественной формой нервно-мышечной патологии детского возраста является Х-сцепленная
псевдогипертрофическая миодистрофия Дюшенна/Беккера
Слайд 52Первые признаки миодистрофии Дюшенна появляются в возрасте 2-7 лет. При начале
ходьбы отмечаются неловкость в движениях, быстрая утомляемость. Постепенно появляются затруднения при подъёме по лестнице, вставании из положения на корточках, беге, ходьбе
Слайд 54В некоторых случаях дюшенно-подобные миодистрофии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. К подобным
заболеваниям относится, в частности, врожденная прогрессирующая миодистрофия Фукуяма, сочетающаяся с умственной отсталостью
Слайд 55Конечностно-поясные миодистрофии – это гетерогенная группа заболеваний с преимущественной локализацией дистрофического
процесса в мышцах плечевого и тазового пояса
Слайд 56Больные начинают испытывать затруднения при беге и ходьбе в 15-20 лет,
однако способность к самостоятельному передвижению может сохраняться до 30 лет. Клиническая картина соответствует форме Дюшенна
Слайд 57Генетическое разнообразие наследственных конечностно-поясных миодистрофий очень велико. Идентифицированы мутантные гены для
четырех аутосомно-рецессивных и десяти аутосомно-доминантных вариантов этих заболеваний
Слайд 58При некоторых формах конечностно-поясная миодистрофия сочетается с выраженной патологией других систем,
например с буллезным эпидермолизом или контрактурами суставов и кардиомиопатией - миодистрофия Эмери-Дрейфуса
Слайд 59В самостоятельную клиническую группу традиционно выделяют врожденные непрогрессирующие миопатии. Наиболее частой
из них является мерозин-дефицитная миопатия. Характерной чертой врожденных миопатий Бетлема и Ульриха является их сочетание с контрактурами суставов
Слайд 60Патологические процессы при некоторых врожденных непрогрессирующих миопатиях обусловлены отложением в миофибриллах
гистологически идентифицируемых аномальных образований
Слайд 61При немалиновой миопатии в мышечных клетках пациентов присутствуют нитеобразные патологические фибриллярные
структуры, причиной развития которых является латеральная экспансия Z-дисков
Слайд 62Определенные гистологические аномалии выявляются также у больных миотубулярной миопатией и болезнью
центрального стержня
Слайд 63Нерастворимые включения в мышечных клетках характерны и для других миопатий, дебютирующих
в более позднем возрасте.
Примерами являются десминовая миопатия, миопатия с инклюзионными тельцами и локальная окулофарингеальная миопатия
Слайд 64В особую группу выделяют медленно прогрессирующие митохондриальные миопатии, клиническая картина которых
складывается из слабости мышц, начинающейся с мышц тазового пояса, и постепенной их атрофии
Слайд 65Наследственные дефекты различных мышечных ферментов являются причиной развития относительно доброкачественных метаболических
миопатий, таких как мышечный гликогеноз – болезнь Мак-Ардла, миопатия напряжения и другие
Слайд 66Белковые продукты многих генов, связанных с наследственными болезнями мышц, ассоциированы с
мембранами мышечных волокон и часто, хотя и не всегда, выполняют там структурную роль.
Условно их можно отнести к сарколеммным миопатиям
Слайд 67Основными функциями подобных белков являются:
стабилизация сарколеммы мышечного волокна за счет
связывания цитоскелета с внеклеточным матриксом
обеспечение трансмембранного информационного потока
формирование нейромышечного синапса
обеспечение трансмембранного информационного потока
формирование нейромышечного синапса
Слайд 68К подобным белкам относится дистрофин – стержневидный белок, принадлежащий к спектрин/α-актининовому
суперсемейству белков цитоскелета
Слайд 70При миодистрофии Дюшенна/Беккера, также как при аутосомно-рецессивных дюшенно-подобных и некоторых конечностно-поясных
миодистрофиях происходит разрушение
дистрофин-ассоциированного комплекса белков
Слайд 71При миодистрофии Дюшенна/Беккера разрушение дистрофин-ассоциированного комплекса белков происходит за счет мутаций
в гене дистрофина.
Таким образом эти заболевания относятся к
дистрофинопатиям
Таким образом эти заболевания относятся к
дистрофинопатиям
Слайд 72В 65-70% случаев у больных миодистрофией Дюшенна/Беккера диагностируются протяженные внутригенные делеции,
затрагивающие несколько соседних экзонов гена DMD, причем эти делеции характерны для обеих форм заболевания
Слайд 73Различия заключаются в том, что при миодистрофии Дюшенна делеции сопровождаются сдвигом
рамки считывания, и дистрофин у больных вообще не образуется.
При форме Беккера делеции не нарушают рамку считывания, дистрофин синтезируется, но имеет аномалии
Слайд 74В гене DMD идентифицированы также относительно небольшие перестройки и нонсенс-мутации, в
то время как миссенс-мутации встречаются редко
Слайд 75Молекулярная диагностика делеций в гене DMD проводится с использованием мультиплексной ПЦР,
что позволяет во многих семьях высокого риска проводить профилактику заболевания на базе пренатальной диагностики
Слайд 77Разрушение дистрофин-ассоциированного комплекса белков при аутосомно-рецессивных дюшенно-подобных и некоторых конечностно-поясных
миодистрофиях происходит за счет мутаций в генах саркогликанов – SGCG, SGCA, SGCB и SGCD.
Это саркогликанопатии
Слайд 78Мутации в генах дистрогликанов не обнаружены. Но при врожденных миодистрофиях, сопровождающихся
тяжелой умственной отсталостью, найдены мутации в генах ферментов, участвующих в процессинге дистрогликанов.
Это дистрогликанопатии
Слайд 79Дистрогликанопатии
(5 нозологических форм)
Миодистрофия врожденная, прогрессирующая с умственной отсталостью, тип
Фукуяма, аутосомно-рецессивная
Уолкера-Варбурга синдром
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2I
Миодистрофии врожденные 1С и 1D,
с неврологическими аномалиями
Уолкера-Варбурга синдром
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2I
Миодистрофии врожденные 1С и 1D,
с неврологическими аномалиями
Слайд 80Некоторые формы дистальных миопатий обусловлены мутациями в гене кавеолина – основного
белка кавеоловых мембран сарколеммы мышечного волокна и взаимодействующего с ним белка - дисферлина.
Эти миодистрофии получили название кавеолинопатии
Эти миодистрофии получили название кавеолинопатии
Слайд 81Кавеолинопатии
(7нозологических форм)
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-доминантная, 1C
миопатия дистальная
болезнь волнистых
(rippling) мышц
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2B
Миопатия дистальная, Миоши
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2B
Миопатия дистальная, Миоши
Слайд 82Инактивирующие мутации в гене плектина, участвующего в связи цитоскелета мышечного волокна
с мембраной, приводят к необычной форме миодистрофии, сочетающейся с буллезным эпидермолизом
Слайд 83Сарколеммные миопатии
(20 нозологических форм)
Дистрофинопатии (миодистофия Дюшенна/Беккера)
Саркогликанопатии (4 формы конечностно-поясных миодистофий)
Дистрогликанопатии (5
форм миодистофий с неврологическими аномалиями)
Кавеолинопатии (7 форм конечностно-поясных и дистальных миодистофий)
Плектинопатия (миодистофия с буллезным эпидермолизом)
Кавеолинопатии (7 форм конечностно-поясных и дистальных миодистофий)
Плектинопатия (миодистофия с буллезным эпидермолизом)
Слайд 84Матриксные миопатии
(4 нозологические формы)
Миодистрофия врожденная, мерозин-дефицитная, аутосомно-рецессивная
Миопатия врожденная, интегрин
α7 β1D-дефицитная, аутосомно-рецессивная
Миопатия Бетлема, доброкачественная, врожденная с контрактурами
Миодистрофия Ульриха, врожденная, склероатоническая
Миопатия Бетлема, доброкачественная, врожденная с контрактурами
Миодистрофия Ульриха, врожденная, склероатоническая
Слайд 85Нарушения структуры белков ядерной ламины миофибрилл – ламинопатии (3 нозологические формы)
миодистрофия с контрактурами Эмери-Дрейфуса, Х-сцепленная
миодистрофия с контрактурами Эмери-Дрейфуса, аутосомно-рецессивная, аутосомно-доминантная
Слайд 86Мутации в гене ламина A/C, приводят к 13 заболеваниям, включающим наряду
с мышечными дистрофиями различные варианты липодистрофии, полинейропатии, мандибулоакральной дисплазии и целую серию прогерических синдромов
Слайд 87Миопатия немалиновая
небулин – интегральный компонент тонких (актиновых) и толстых (миозиновых)
филамент саркомера
тропомиозин 2 – основной белковый компонент толстых филамент саркомера
тропомиозин 3 – главный белковый компонент латеральных Z-дисков
тропонин T1 - член Ca+-зависимого тропонинового комплекса, взаимодействующего с тропомиозиновым димером саркомера
α-актин – основной белковый компонент тонких филамент саркомера
тропомиозин 2 – основной белковый компонент толстых филамент саркомера
тропомиозин 3 – главный белковый компонент латеральных Z-дисков
тропонин T1 - член Ca+-зависимого тропонинового комплекса, взаимодействующего с тропомиозиновым димером саркомера
α-актин – основной белковый компонент тонких филамент саркомера
Слайд 88Миотилиновые, титиновые и телетониновые конечностно-поясные миопатии
1А: миотилин – гигантский саркомерный белок,
содержащий несколько Ig-подобных доменов, ассоциированный с актиновыми филаментами в комплексе с альфа-актинином
2J: титин или коннектин – гигантский
белок, занимающий половину саркомера между Z- и M-слоями
2А: калпаин-3 – мышечная протеаза, лиганд титина
2G: телетонин – саркомерный 19-кД белок, располагающийся в Z-дисках, субстрат титина
2J: титин или коннектин – гигантский
белок, занимающий половину саркомера между Z- и M-слоями
2А: калпаин-3 – мышечная протеаза, лиганд титина
2G: телетонин – саркомерный 19-кД белок, располагающийся в Z-дисках, субстрат титина
Слайд 89Саркомерные миопатии
(15 нозологических форм)
Немалиновая миопатия
(6 нозологических
форм)
Миотилиновые, титиновые и телетониновые конечностно-поясные миопатии
(9 нозологических форм)
Миотилиновые, титиновые и телетониновые конечностно-поясные миопатии
(9 нозологических форм)
Слайд 90При целом ряде миопатий причиной дистрофических процессов является накопление в цитоплазме
и/или в ядрах мышечных клеток гистологически идентифицируемых включений, молекулярные механизмы формирования которых могут быть совершенно различными
Слайд 91Определенные гистологические аномалии характерны для пациентов с болезнью центрального стержня и
миотубулярной миопатией.
В обеих случаях дефектными оказываются белки, участвующие в контроле дифференцировки
мышечных волокон
Слайд 92В первом случае – это рецептор 1 рионадина – кальций высвобождающего
канала саркоплазматического ретикулума скелетных мышц,
во втором – мышечная тирозин-серин-фосфатаза, участвующая в дифференцировке мышечных клеток
Слайд 93Конформационные болезни мышц
десминовые миопатии, обусловленные накоплением цитоплазматических филаментных включений
миопатии
с инклюзионными тельцами, при которых наблюдается отложения β-амилоида в дегенерирующих мышечных волокнах
конечностно-поясная миодистрофия с ранним началом костной болезни Пагета и деменцией, обусловленная дефектом системы убиквитин-зависимой деградации белков
окулофарингеальная миопатия, при которой
тубулофиламентные включения образуются за счет увеличения длины полиаланиновой цепочки в поли(А)-связывающим белке 2
конечностно-поясная миодистрофия с ранним началом костной болезни Пагета и деменцией, обусловленная дефектом системы убиквитин-зависимой деградации белков
окулофарингеальная миопатия, при которой
тубулофиламентные включения образуются за счет увеличения длины полиаланиновой цепочки в поли(А)-связывающим белке 2
Слайд 94Биохимическая классификация миодистрофий и миопатий
(60 нозологических форм)
Сарколеммные миопатии (20)
Матриксные миопатии (4)
Ламинопатии (3)
Саркомерные миопатии (15)
Дефекты дифференцировки (2)
Конформационные болезни мышц (6)
Митохондриальные миопатии
Метаболические миопатии
Слайд 95Миодистрофии конечностно-поясные
Доминантные
1А - миотилин
1B - ламин A/C
1C - кавеолин-3
Рецессивные
2A - калпаин-3
2B - дисферлин
C,D,E,F – саркогликаны
2G - телетонин
2H -убиквитин лигаза
2I – гликозил-трансфераза
2J - титин
Слайд 96Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина – третье по частоте аутосомно-доминантное заболевание мышц.
Первые признаки заболевания обычно появляются во второй декаде жизни
Слайд 97Преимущественно поражается мускулатура лица, плечевого пояса и проксимальных отделов верхних конечностей.
Слабость мускулатуры лица проявляется неполным смыканием век, бедностью мимики, трудностями при употреблении соломинки, сосании
Слайд 98В области локализации мутантного локуса FSHD1 (4q35-qter), ответственного за развитие заболевания,
расположен высоко полиморфный макросателлитный повтор D4Z4 размером в 3.3 кб.
Слайд 99В норме количество копий этого повтора варьирует от 11 до 100.
У больных наблюдаются гетерозиготные делеции в области D4Z4-повтора, сокращающие число его копий до 1-10, причем размер этих делеций коррелирует с тяжестью заболевания
Слайд 100Предполагается, что мутации, вызывающие лице-лопаточно-плечевую миодистрофию, нарушают не структуру или функцию
какого-то специфического гена, но транскрипционный контроль одного или нескольких генов
Слайд 101Сложные эпигенетические механизмы вовлечены в реализацию этого нарушения. Молекулярная диагностика заболевания
основана на определении величины
D4Z4-повтора
Слайд 102Спинальные амиотрофии – это гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных прогрессирующим разрушением
мотонейронов передних рогов спинного мозга и в некоторых случаях ствола мозга, приводящим к развитию денервационных атрофий и парезов соответствующих мышечных групп
Слайд 103Наиболее распространенной аутосомно-рецессивной формой поражения периферического двигательного неврона является проксимальная спинальная
мышечная атрофия (СМА). Частота заболевания – 1 на 6-10 тысяч новорожденных
Слайд 104Основными клиническими проявлениями СМА являются слабость и гипотония мышц, вялые симметричные
парезы всей поперечно-полосатой мускулатуры, угнетение рефлексов
Слайд 105СМА делят на 3 формы: болезнь Верднига-Гоффмана, острая детская СМА I,
с дебютом до 6 месяцев, хроническая, или СМА II с началом заболевания во втором полугодии жизни и СМА III, известная как болезнь Кугельберга-Веландер, дебютирует после года или позднее
Слайд 106Все клинические типы СМА обусловлены мутациями в гене SMN1 (5q13.2), кодирующем
белок выживания двигательных нейронов – Smn-белок
Слайд 107При инактивации Smn-белка периферические двигательные нейроны теряют способность контролировать образование мРНК,
в результате чего нарушается синтез многих других нейрональных белков
Слайд 108В непосредственной близости от гена SMN1 идентифицирован его гомолог, получивший название
SMN2. У разных индивидуумов ген SMN2 может присутствовать в различном числе копий, варьирующем от 0 до 5 на диплоидный геном
Слайд 109Ген SMN2 отличается от гена SMN1 всего восемью нуклеотидными заменами. Ни
одна из них не приводит к замене какой-либо аминокислоты в Smn-белке, но одна из этих мутаций нарушает сплайсинг и приводит к ошибочному вырезанию экзона 7
Слайд 110Таким образом, характер экспрессии двух гомологичных генов SMN1 и SMN2 в
специализированных тканях организма одинаков, но их продукты различаются. Однако небольшое количество полноразмерного Smn-белка все же образуется при экспрессии гена SMN2
Слайд 111Поэтому присутствие у больных СМА трех и более дополнительных копий гена
SMN2 достоверно коррелирует с более мягким течением заболевания
Слайд 112От 95% до 98% больных СМА имеют гомозиготные делеции различной протяженности,
затрагивающие экзоны 7 и 8 гена SMN1
Слайд 114Одна из главных стратегий лечения СМА направлена на повышение активности гена
SMN2. Первые результаты применения вальпроевой кислоты для лечения больных СМА, полученные в нашей стране доктором В. Г. Вахарловским, внушают определенный оптимизм
Слайд 115Боковой амиотрофический склероз (БАС) характеризуется своеобразным сочетанием поражения периферического и центрального
двигательных невронов. Клиническая картина складывается из мышечных атрофий, патологических стопных знаков при наличии высоких сухожильных и периостальных рефлексов
Слайд 116БАС начинается в среднем возрасте и в дальнейшем прогрессирует. В 10%
случаев заболевание носит семейный характер с чертами аутосомно-доминантного наследования и неполной пенетрантностью
Слайд 117Для наследственных форм БАС характерна большая генетическая гетерогенность, хотя в 20%
случаев у больных обнаруживаются мутации в гене SOD1 (21q22.11)
Cu/Zn-супероксиддисмутазы
Слайд 118Наследственные полиневропатии составляют до 60-70% всех хронических полиневропатий и представляют собой
весьма гетерогенную группу. Самыми распространёнными являются наследственные моторно-сенсорные невропатии, или болезнь Шарко-Мари-Тута
Слайд 119Клинически характеризуются прогрессирующей слабостью и атрофией дистальной (преимущественно перонеальной) мускулатуры; расстройствами
чувствительности по полиневритическому типу; деформацией стоп типа Фридрейха; расстройством походки типа «степпаж» (перонеальная, петушиная походка, обусловленная отвислой стопой)
Слайд 120Патогенетически моторно-сенсорная невропатия делится на 2 основных типа: демиелинизирующие – миелопатии
и аксональные – аксонопатии.
Для первых характерно снижение скорости проведения импульса по нерву, морфологически сегментарная гипертрофическая демиелинизация с образованием «луковочных» головок
Слайд 121Для второго типа характерно первичное поражение аксонов, нормальная скорость проведения импульса,
морфологически сохранность структуры миелина
Слайд 122Из сравнительно редких синдромов, отличающихся от классического фенотипа Шарко-Мари-Тута следует отметить
синдром Дежерина-Сотта, основными клиническими проявлениями которого являются выраженные гипертрофии периферических нервов («гипертрофический неврит»), снижение скорости проведения импульса по двигательным волокнам, ранняя инвалидизация
Слайд 123Для моторно-сенсорных полинейропатий характерна огромная генетическая гетерогенность. В настоящее время идентифицированы
более 20 генов, мутации в которых могут приводить к клинически однородным типам заболевания с различным характером наследования
Слайд 124Наиболее частыми являются аутосомно-доминантные демиелинизирующие полинейропатии, связанные с нарушением синтеза миелина
периферических нервов
Слайд 125Тип 1А, обусловлен гиперпродукцией интегрального белка компактного миелина периферической нервной системы
– pmp22. Гиперпродукция миелинового белка возникает за счет тандемной дупликации гена PMP22 (17p12), которая выявляется у 70-80% больных
Слайд 126При типе 1B дефектным оказывается структурный белок периферического миелина P(0), кодируемый
геном MPZ (1q23.3).
P(0) составляет более 50% всего белка, присутствующего в миелиновых оболочках периферических нервов
Слайд 127Относительно редкие аксональные формы аутосомно-доминантной болезни Шарко-Мари-Тута, промежуточные и аутосомно-рецессивные формы
еще более гетерогенны по количеству молекулярно-генетических типов и функциям дефектных белков
Слайд 128Синдром Дежерина-Сотта также генетически гетерогенен, но не является самостоятельной формой, а
представляет собой аллельные варианты различных генетических типов болезни Шарко-Мари-Тута
Слайд 129В настоящее время описаны около 130 Х-сцепленных синдромов, одним из ведущих
клинических проявлений которых является
умственная отсталость
Слайд 130При синдромальных формах умственная отсталость может сочетаться с миоклонической или абсанс-эпилепсией,
аутизмом, спиноцеребеллярной атаксией, множественными врожденными пороками развития, нарушениями репродуктивной функции
Слайд 131Кроме того, в Х-хромосоме идентифицированы 23 гена. неспецифической умственной отсталости Однако вклад
каждого из этих генов синдромальной или изолированной умственной отсталости в этиологию Х-сцепленных форм заболевания составляет не более 1-2%, и их суммарная частота не превышает частоту синдрома Мартина-Белл
Слайд 132Описаны также более редкие аутосомные формы заболевания. В настоящее время идентифицированы
гены при 12 аутосомно-рецессивных
(MRT-гены) и 16 аутосомно-доминантных (MRD-гены) формах изолированной умственной отсталости
Слайд 133Болезнь Альцгеймера (БА) относится к большой группе дегенеративных расстройств мозга и
является основной причиной старческого слабоумия
Слайд 134Семейные случаи БА составляют лишь небольшую часть патологии (до 10%), в
которую входят моногенные формы, наследующиеся по аутосомно-доминантному типу
Слайд 135В настоящее время идентифицированы четыре области локализации генов, сцепленных с БА
в хромосомах 21, 19, 14 и 1 — локусы AD1-4
Слайд 136Наследственные формы БА вызваны мутациями в генах белков, непосредственно участвующих в
генерации основного компонента амилоидных бляшек – Аβ
Слайд 137В локусе AD1 идентифицирован ген АРР, кодирующий белок амилоидного предшественника —
APP.
Мутации в гене APP объясняют около 5% предстарческих семейных форм заболевания (менее 0,1% всех случаев БА)
Слайд 138Основной компонент старческих бляшек Аβ образуется в результате протеолитического расщепления APP. Аβ
представляет собой короткий пептид (40 − 42 аминокислоты), который является нормальным метаболитом, присутствующим у здоровых людей в крови и спинномозговой жидкости
Слайд 139 Большинство идентифицированных у больных мутаций в гене APP локализованы внутри
или вблизи последовательности, кодирующей Аβ-амилоид. Они изменяют метаболизм APP таким образом, что образуется избыток Аβ и/или более длинные формы Аβ(42). Это и приводит к отложению амилоида в мозге больных
Слайд 140Более 50% всех семейных случаев БА с дебютом в возрасте от
35 до 55 лет связаны с мутациями в гене PS1, продуктом которого является интегральный мембранный белок –
пресенелин 1
Слайд 141Третий ген, ответственный за семейные формы БА — PS2, кодирующий пресенелин
2,
был идентифицирован при генетическом анализе группы родственных волго-германских семей
Слайд 142Гены PS1 и PS2 имеют сходную структуру и экспрессируются во многих
типах тканей, включая мозг.
Пресенилины входят в состав мембранных комплексов, которые непосредственно участвует в образовании Аβ
Слайд 143Согласно гипотезе «амилоидного каскада» мутации в генах APP, PS1 или РS2
приводят к аномальному процессингу Аβ, его повышенной продукции и увеличению секреции Аβ(42)
