Липолиз. Обмен кетоновых тел презентация

Суменкова Дина Валерьевна

– энергетического «запаса» в жировой ткани
окисление ВЖК в клетках различных тканей с образованием энергии АТФ
Знание биохимических основ липолиза и связанного с ним обмена кетоновых тел необходимо для понимания метаболических процессов, обеспечивающих организм энергией при различных его состояниях, включая патологию (сахарный диабет)
Нарушение окисления жирных кислот лежит в основе патогенеза ряда заболеваний человека

ВЖК) и метаболизма кетоновых тел в организме человека

Знания о химико-биологической сущности процессов мобилизации жира необходимы для понимания патогенетических основ заболеваний, сопровождающихся нарушением процессов липолиза

ткани. Активация липолиза сопровождает сахарный диабет.
Значение процесса: обеспечение организма энергией (95% энергии, образующейся при мобилизации жира, приходится на ВЖК, 5% - на глицерол)
Ключевой фермент: ТАГ-липаза, или тканевая липаза
Продукты гидролиза: ВЖК и глицерол
Использование продуктов гидролиза:
глицерол → печень (синтез глюкозы), ВЖК → многие ткани (окисление с образованием АТФ)
ВЖК в крови образуют комплекс с альбумином (период полувыведения ВЖК – 5 мин)
глицерол транспортируется в крови без переносчика

осуществляют белки-переносчики – Z-белки
Основной путь катаболизма ВЖК: β-окисление в митохондриях (между атомами углерода α(С2) и β(С3)
Транспорт ВЖК в матрикс митохондрий происходит при участии карнитина
Наибольшая активность процесса окисления в сердечной, скелетной мышцах, печени
ВЖК, образующиеся при гидролизе ТАГ в жировой ткани, не проходят через гематоэнцефалический барьер
ВЖК не окисляются в эритроцитах (нет митохондрий)

(реакция рассмотрена в предыдущих лекциях) и транспорт через наружную мембрану митохондрий путем простой диффузии
Транспорт ацил-КоА в матрикс митохондрий: образование ацилкарнитин-производных
Собственно β-окисление ВЖК

матрикс осуществляется с участием карнитина
Карнитин: γ-триметиламино-β-гидроксибутират
синтезируется в печени и почках из метионина и лизина

Почему карнитина особенно много в мышечной ткани?
С какой целью карнитин как БАД используют в спортивной практике?

(переносит остаток ВЖК с ацил-КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина)
Ацилкарнитин переносится из межмембранного пространства в матрикс митохондрий с участием транслоказы
Карнитинацилтрансфераза II – «работает» в матриксе митохондрий (катализирует обратную реакцию с образованием ацил-КоА и карнитина)

заканчивается образованием ацетил-КоА, NADН и FADН2
После каждого оборота цикла ВЖК становится короче на 2С
Количество циклов и образующихся молекул ацетил-КоА зависит от количества атомов углерода в ВЖК
Каждая молекула ацетил-КоА окисляется в цикле Кребса с последующим окислением восстановленных коферментов в ЦПЭ и способствует, таким образом, образованию 12 АТФ (вспомните, как образуются 12 АТФ за счет полного окисления ацетил-КоА!)
NADH и FADH2 , образующиеся в каждом цикле, окисляются в ЦПЭ, способствуя образованию 5 АТФ (3 + 2)

дегидрогеназа, окисление между α-β-С)
∆2-транс-еноил-КоА + Н2О → β-гидроксиацил-КоА (еноилгидратаза)
β-гидроксиацил-КоА + NAD+ → β-кетоацил-КоА + NADН + Н+ (β-гидроксиацил-КоА дегидрогеназа)
β-кетоацил-КоА + HS-KoA → ацетил-КоА + ацил-КоА (nC-2) (β-кетоацил-КоА тиолаза, тиолитическое расщепление между α-β-С)
Схему реакций цикла см. на след. слайде

включает 3 этапа:
β-окисление с образованием ацетил-КоА, NADН и FADН2 в каждом цикле
Окисление ацетил-КоА в ЦТК с образованием 2СО2, 3NADН, FADН2, АТФ (путем субстратного фосфорилирования)
Окисление восстановленных коферментов (NADН, FADН2), образованных на 1 и 2 этапах, в ЦПЭ

1) · 5] – 1, где
 
n - количество С-атомов в ВЖК
n/2 – количество молекул ацетил-КоА, образованных в процессе β-окисления
12 – количество молекул АТФ, синтезирующихся при полном окислении ацетил-КоА (ЦТК, ЦПЭ)
(n/2 – 1) – количество циклов β-окисления
5 – количество молекул АТФ, образованных в каждом цикле за счет 2-х реакций дегидрирования
1 – затрата 1 молекулы АТФ на активацию ВЖК

пользоваться формулой, следуйте логике событий!)
Подумайте, чем отличается окисление насыщенных и ненасыщенных жирных кислот. Учитывайте, что при окислении ненасыщенных жирных кислот «работает» цис-транс-изомераза, переносящая двойную связь из положения ∆3 в положение ∆2
Рассчитайте энергетический выход полного окисления олеиновой и арахидоновой кислоты

жирами
обеспечивает расщепление ВЖК с количеством атомов углерода более 20
продукт – ацетил-КоА и Н2О2
α-окисление: последовательное отщепление одноуглеродных фрагментов (ткани мозга)
ω-окисление: при участии цитохрома Р-450 с образованием дикарбоновой кислоты, которая далее расщепляется путем β-окисления до адипиновой (С6) и субериновой (С8) кислот, удаляющихся с мочой

гипогликемия (по причине усиленного использования глюкозы в качестве энергетического субстрата и снижения скорости синтеза глюкозы из-за нехватки АТФ)
Ямайская рвотная болезнь (употребеление в пищу незрелых плодов аки, содержащих гипоглицин, который ингибирует ацил-КоА-дегидрогеназу): повышается уровень СЖК в крови, развивается ацидоз, жировое перерождение печени, гипогликемия, связанная с торможением синтеза глюкозы
Болезнь Рефсума – неврологическое заболевание, обусловленное врожденным нарушением α-окисления ЖК
Синдром Цельвегера – наследственное заболевание, связанное с отсутствием пероксисом и окисления ВЖК в них

липолиза
Цикл Рэндла. Взаимодействие углеводного обмена и липолиза

(глюкагон, кортизол), стрессе и физических нагрузках (адреналин, норадреналин и кортизол)
Механизм регуляции кортизолом: индукция синтеза ТАГ-липазы
Механизм регуляции глюкагоном и катехоламинами:
активация ТАГ-липазы и инактивация ацетил-КоА карбоксилазы (ключевого фермента синтеза ВЖК) путем фосфорилирования с участием протеинкиназы А и аденилатциклазного механизма передачи сигнала (см. схему на след. слайде)
Фосфорилирование белка перилипина, покрывающего капли жира. Фосфорилированный белок отделяется от капель жира, и молекулы ТАГ становятся доступными для липазы

(печень)
Ингибиторы: АТФ (мышцы), малонил-КоА (печень)

энергетического обмена углеводов и жиров в тканях
Функция: переключение энергетического обмена с глюкозы при ее недостатке в крови на жирные кислоты, а также активация глюконеогенеза в печени с целью обеспечения глюкозой облигатно гликозилирующих тканей (ЦНС)
Принцип работы цикла заключается в активации катаболизма липидов при снижении концентрации глюкозы в крови и способности ВЖК и ацетил-КоА регулировать активность ключевых ферментов гликолиза, глюконеогенеза и гликогенеза

липолиз (гидролиз ТАГ в жировой ткани) → ↑ β-окисление ВЖК в печени и мышцах → ↓ утилизация глюкозы в печени, мышцах → ↑ глюкоза в крови → ↑ утилизация глюкозы в жировой ткани → ↓ липолиз
Биохимический механизм работы цикла:
↑ β-окисление ВЖК → ↑ ацетил-КоА и цитрат → ↓ ключевые ферменты гликолиза, ПДК, ↑ пируват, ↑ пируваткарбоксилаза (фермент синтеза глюкозы из пирувата) → ↓ гликолиз, но ↑ глюконеогенез → ↑ глюкоза в крови
ВЖК вызывают диссоциацию протомеров гликогенсинтазы, ингибируя гликогенез, что также приводит к повышению содержания глюкозы в крови

гепатоцитов
Условия активации процесса: высокая скорость окисления ВЖК, особенно на фоне недостатка углеводов: голодание, длительная мышечная работа, прием пищи, богатой жирами, сахарный диабет
Значение процесса: КТ – особая транспортная форма ацетил-КоА, образующегося в печени в результате активации процесса окисления ВЖК. Для ацетил-КоА мембраны клеток непроницаемы. Синтезируя КТ, печень таким образом обеспечивает клетки других тканей дополнительным источником энергии
Следствие активации процесса: кетонемия (норма в крови – 1-3 мг/дл), кетонурия; при превышении емкости буферных систем крови – кетоацидоз.
Кетоновые тела (КТ): ацетоацетат, β-гидроксибутират, ацетон
Использование КТ: ацетоацетат и β-гидроксибутират – энергетические субстраты
Ацетон удаляется с мочой, потом, выдыхаемым воздухом

и HS-КоА (тиолаза)
присоединение ацетил-КоА и воды к ацетоацетил-КоА с образованием 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ГМГ-КоА) (ГМГ-КоА синтаза)
отщепление ацетильного остатка, включенного в молекулу ГМГ-КоА в 1-й реакции с образованием ацетоацетата (ГМГ-КоА лиаза)
неферментативное декарбоксилирование части ацетоацетата (при его высокой концентрации) с образованием ацетона
восстановление ацетоацетата с образованием β-гидроксибутирата и NAD+ при условии повышенного содержания NADН в митохондриях (β-гидроксибутират дегидрогеназа)
Схему реакций см. на след. слайде

адреналина приводит к повышению концентрации ацетил-КоА и NADН; АТФ и NADН, который не успевает окисляться в ЦПЭ, ингибируют аллостерические ферменты ЦТК (самый медленный – изоцитратдегидрогеназу)
накапливается ацетил-КоА, который ингибирует ПДК
накапливается пируват, который превращается в ЩУК под действием пируваткарбоксилазы (ацетил-КоА активирует пируваткарбоксилазу)
глюкагон, адреналин, кортизол стимулируют глюконеогенез, индуцируя синтез ФЕП-карбоксикиназы, поэтому возрастает использование ЩУК в этом процессе с образованием фосфоенолпирувата; повышение синтеза ФЕП из ЩУК приводит к снижению образования цитрата и скорости ЦТК
неиспользованный в ЦТК ацетил-КоА идет на синтез КТ; снижение концентрации HS-КоА в митохондриях в связи с активацией β-окисления ВЖК приводит к повышению активности индуцируемого фермента ГМГ-КоА синтазы

Не происходит в эритроцитах (отсутствуют митохондрии)
Энергетика процесса:
полное окисление β-гидроксибутирата → 26 АТФ
ацетоацетата → 23 АТФ

Изучив ход процесса, объясните, почему при окислении кетоновых тел образуется указанное количество молекул АТФ

(β-гидроксибутират дегидрогеназа), который окисляется далее в ЦПЭ с энергетическим выходом – 3 АТФ
активация ацетоацетата с участием метаболита ЦТК сукцинил-КоА и образованием ацетоацетил-КоА и сукцината (сукцинил-КоА-ацетоацетат трансфераза)
тиолитическое расщепление ацетоацетил-КоА с участием HS-КоА и образованием 2-х молекул ацетил-КоА (тиолаза), которые окисляются в ЦТК с энергетическим выходом – 24 АТФ
образование сукцинил-КоА из сукцината с участием HS-КоА и АТФ (сукцинил-КоА синтетаза)
Схему реакций см. на след. слайде

организм энергией при голодании, физической работе, различных стрессовых состояниях (например, при переохлаждении), а также при патологии (сахарный диабет). Мобилизация жиров активно протекает в жировой ткани, мышцах, печени и регулируется глюкагоном, адреналином, кортизолом
Активация процессов окисления ВЖК в печени приводит к образованию кетоновых тел – дополнительного источника энергии для организма

2007. -784 с. (раздел 8 выборочно по изучаемым вопросам)
Биологическая химия с упражнениями и задачами: учебник / ред. С. Е. Северин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 624 с. (С. 361 – 370, 377 – 384)
Биологическая химия: учебник для студентов медицинских вузов / А.Я. Николаев. – М.: Мед. информ. агенство, 2007. – 568 с.