Biokhimia_lektsia_3 презентация

поли- и гетерофункциональных соединений.

Витамины и коферменты.

Азотсодержащие и гетероциклические соединения.
Низкомолекулярные биологически-активные соединения

важных областей биоорганической химии. Достаточно сказать, что из наиболее известных и широко применяемых лекарственных средств природного и синтетического происхождения более 60% являются гетероциклическими соединениями.

Многообразие гетероциклических соединений обусловлено возможностями вариаций:
1. числа и характера гетероатомов в молекуле;
2. размера цикла;
3. степени ненасыщенности, которая определяет наличие или
отсутствие ароматичности;
4. возможностью существования конденсированных структур.

системы, содержащие вместо одного или нескольких атомов углерода, атомы кислорода, серы, азота.


фуран тиофен пиррол
Ароматическими их называют вследствие того, что они удовлетворяют всем критериям, присущим любой ароматической системе, а именно:
- Система является циклической
- Цикл является плоским
Имеется сопряжение по всему циклу, то есть возможность беспрепятственной делокализации любого из p-электронов по всей системе, благодаря наличию негибридизованных р-орбиталей.
Среди ароматических гетероциклических соединений наиболее широко распространены и, соответственно, представляют наибольший интерес, пяти- и шести-членные гетероциклы, включающие в своем составе азот, серу и кислород, а также эти же системы, конденсированные с бензольным кольцом.

на системе, введенной Ганчем и Видеманом еще в XIX веке. Cовременная версия этой системы опубликована в 1983 г. По этой системе название гетероцикла строится путем объединения стандартного префикса или префиксов, обозначающих гетероатомы, и стандартной основы, указывающей на
размер цикла и на то, насыщенный он или нет.

Префикс
(гетероатом)
- O – окса
- S – тиа
- N – аза

Корень
(размер цикла)
3-ир
4-ет
5-ол
6-ин
7-ен
8-ок

Суффикс
(степень ненасыщенности)
-идин - насыщенный цикл с атомом N
-ан насыщенный цикл без атома N
-ин ненасыщенный цикл с атомом N

гетероциклы с двумя гетероатомами (азолы)





1,2-азолы 1,3-азолы

построен гем (II) – пигмент крови, обеспечивающий процесс дыхания, хлорофилла – зелёного пигмента растений, ответственного за процесс фотосинтеза, витамина В12, пигментов желчи и др.
Гем также входит в состав цитохромов – ферментов, обеспечивающих перенос электронов, а следовательно, процессов окисления и восстановления в биохимических реакциях.

(VII) определяет запах жареного кофе, ранитидин (VIII) – один из наиболее коммерчески успешных медицинских препаратов, используемый для лечения язвы желудка.

собой наиболее важное природное производное тиофеновой кислоты. Он содержится в дрожжах и яйцах.

(взаимопревращения гетероциклов)










Частные
3. Синтез Кнорра – циклоконденсация α-аминокарбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений в щелочных средах с получением пиррола
4. Синтез фурфурола кислотным гидролизом пентозосодержащих полисахаридов → реакция Канницаро с образованием фурана.
5. Метод Фейста-Бенáри – взаимодействие α-галогенкарбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений в присутствии оснований для получения фурана
6. Метод Хинсберга - взаимодействие диэтилтиоацетата 7 с 1,2-дикарбонильными соединениями в присутствии оснований, в том числе и с эфирами щавелевой кислоты для получения тиофена.

является одновременное сочетание у них свойств как ароматического соединения, так и диена. Склонность к реакциям того и другого типов, однако, у них различна и связана с природой гетероатома.

Пиррол, тиофен и фуран представляют собой 6π-электронные π-избыточные ароматические системы. Ароматический секстет электронов образован за счет π-электронов двойных связей и неподеленной пары электронов гетероатома.
Наибольшая электронная плотность сосредоточена на ближайших к гетероатому атомах углерода (a- положения).


Наибольшей ароматичностью обладают
тиофен и пиррол, а в наименьшей степени фуран,
для которого свойства диена (1,4-присоединение, реакция Дильса-Адлера) являются весьма характерными.

отношению к классическим электрофилам.
Электрофильное замещение идет, как правило, по положению 2.

Пиррол более реакционноспособен, чем фуран, тиофен значительно менее реакционноспособен, чем фуран.

ПИРРОЛ > ФУРАН > ТИОФЕН
реакционноспособность

Электрофильное замещение

жидком аммиаке:



2. Пирролнатрий легко вступает в реакции замещения натрия на алкилы с образованием N-алкилпиррола



3. При нагревании N-алкилпиррол изомеризуется в С-алкилпирролы:



4. Амилнитрат реагирует с пирролом в присутствии этилата натрия с образованием натриевой соли 3-нитропиррола:

Электрофильное замещение в пирроле

Нитрование фурана ацетилнитратом с обработкой продукта присоединения пиридином

Электрофильное замещение в фуране

Бромирование при взаимодействии с бромом:


6. Ацилирование в положение 2:

Электрофильное замещение в тиофене

в кислых средах катион атакует следующую молекулу пиррола, вновь образующийся катион снова атакует непротонированную молекулу и т.д. В конечном итоге такой процесс приводит к полимеризации :

Ацидофобность пиррола

основе таких биологически важных соединений, как триптофан, триптамин, серотонин и др.

Конденсированые пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

которого является 3-метилиндол (скатол), имеющий запах фекалий. В небольших количествах скатол добавляли в композицию известных духов «Красная Москва» в качестве стабилизатора запаха.
Биогенный амин (вырабатываемый самим организмом) - триптамин – один из важнейших метаболитов триптофана - ответственен за психическое здоровье человека.

Производные индола: триптофан

а также сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной системах.
Нарушения его метаболизма приводят к расстройству психики.

Производные индола: серотонин

галлюциноген.

Индометацин - широко применяется для
лечения артритов.

Другие производные индола в природе

радикальной димеризации. Именно этими процессами обусловлена неустойчивость индолов на воздухе. Дальнейшее окисление индоксила приводит к индиго – одному из первых индивидуальных органических соединений, полученных человеком еще в глубокой древности.

Индиго

расположению гетероатомов в цикле различают 1,2- и 1,3-азолы.


1,2-азолы





1,3-азолы




Одним из важнейших представителей азолов является имидазол.

Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами. Азолы.

выполняет медиаторные функции. В организме
содержится в связанном виде, высвобождается
при воспалительных и аллергических реакциях,
анафилактическом шоке.

Тиазол входит в состав тиамина
– витамина В1

Азолы в природе.

ПИРИДИН



-конденсированные с одним гетероатомом
ХИНОЛИН и ИЗОХИНОЛИН



- с несколькими атомами азота ПИРИМИДИН

ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ

которые при окислении ароматизуются в пиридины:



Синтез Ганча – конденсация альдегида, 1,3-дикарбонильного соединения и аммиака с образованием 1,4-дигидропиридинов



3. Синтез пиридинов по реакции Дильса-Альдера из 1,3-бутадиенов. Образующееся 3,6-дигидропроизводное легко подвергается ароматизации под действием кислорода воздуха.

Синтез шестичленных гетероциклов.
Пиридин.

мочевины с малоновым эфиром.









Синтез незамещенного пиримидина в лаборатории не имеет существенного практического значения.

Синтез шестичленных гетероциклов. Пиримидин.

трех двойных связей кольца. Неподеленная пара электронов атома азота лежит в плоскости, перпендикулярной плоскости π-системы кольца и не принимает участия в создании ароматического секстета. Отсюда вытекают два очень важных для химии пиридина следствия: во-первых, атом азота обладает основными и нуклеофильными свойствами, во-вторых, за счет большей, чем у углерода, электроотрицательности атома азота ядро пиридина приобретает π-дефицитность, так как электронная плотность в кольце распределена неравномерно и частично локализована на атоме азота.

Наиболее характерными для пиридинов являются реакции нуклеофильного замещения. Нуклеофильное замещение идет по положениям 2 и 4. Механизм процесса – присоединение-отщепление.

Реакции электрофильного замещения для пиридина идут с большим трудом, что обусловлено π-дефицитностью ядра и способностью атома азота образовывать соли с протонными кислотами. Атака электрофила идет по положению 3.

Химические свойства шестичленных гетероциклов. Пиридин.

однако, существуют некоторые особенности, обусловленные наличием аннелированного бензольного кольца.

Нуклеофильное замещение для хинолина идет в положенях 2 и 4, а для изохинолина – в положении 1, по механизму присоединения-элиминирования






Электрофильное замещение в хинолинах и изохинолинах идет только по бензольному кольцу в положения 5 и 8.

Химические свойства шестичленных гетероциклов. Хинолины и изохинолины.

в положениях 2, 4 и 6 легко замещаются нуклеофилами.





Электрофильное замещение в пиримидине еще более затруднено, чем в пиридине.





Бромирование урацила – производного пиримидина

Химические свойства шестичленных гетероциклов. Пиримидин.

общим названием витамин В6.
Никотина (токсичный алкалоид табака)
Никотинамидадениндинуклеотида (NADP), а также многих других биологически активных
природных соединений, синтети-
ческих лекарственных препаратов и
средств защиты растений содержат
ядро пиридина.

Пиридин в природе

из коры хинного дерева еще в XVI веке и использовался в качестве лекарственного средства против малярии.
В небольших количествах хинин добавляют в тоник для придания ему горького вкуса.

Папаверин– один из алкалоидов опиумного мака и известное лекарственное средство нo-шпа содержат в своём составе изохинолиновое кольцо. Оба эти соединения обладают спазмолитическим действием (снимают спазмы) расслабляют гладкую мускулатуру и расширяют сосуды.

Хинолины и изохинолины в природе

барбитуровой кислоты).






Некоторые аналоги урацила используются как соединения, препятствующие синтезу и функционированию нуклеиновых кислот, например – 5-фторурацил – противоопухолевый препарат, азидотимидин (AZT) – средство борьбы со СПИД`ом

Пиримидин в природе

кольцо, а затем последовательно нумеруются атомы фрагмента имидазольного цикла. В отличие от нумерации обычных конденсированных гетероциклических структур, в пуринах нумеруются и узловые атомы.

БИЯДЕРНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ
С НЕСКОЛЬКИМИ АТОМАМИ АЗОТА

такие производные пурина, как кофеин и родственные ему алкалоиды теобромин и теофиллин, возбуждающие нервную систему и повышающие умственную и физическую работоспособность.

Препарат ацикловир служит для борьбы с вирусом Herpes.

Среди изостеров пуринов (производных
с другим расположением атомов азота
в пятичленном цикле) также известны
аллопуринол и виагра.

Пурины в природе

Обладают высокой биологической и физиологической активностью.

Известно более 10000 алкалоидов, из них очень мало метаболитов животных, морских организмов, высших и низших грибов, водорослей.

Иногда присутствуют в виде четвертичных солей или солей органических кислот (лимонной, яблочной, янтарной, щавелевой, реже – уксусной, пропионовой и т.д.)

Различают истинные алкалоиды (как правило, азагетероциклические соединения; биогенетически происходят от аминокислот) и протоалкалоиды (азот не включён в циклический фрагмент молекулы, азотсодержащая функция находится вне основного углеродного скелета молекулы).

Способность алкалоидов к солеобразованию используют для их выделения из экстрактов растительного сырья.

Образуют интенсивно окрашенные соли и комплексы с пикриновой, фосфорномолибденовой, фосфорновольфрамовой и кремневольфрамовой кислотами, что используется для аналитического (качественного) обнаружения алкалоидов.

АЛКАЛОИДЫ

эффектами, стимулирует гладкую мускулатуру, однако в больших дозах вызывает рвоту, запоры, затрудняет диурез, угнетение дыхания и гипотермию. Вызывает привыкание (наркомания).

Выделено более 20 алкалоидов из мака Papaver somniferum . Основной – морфин.

По химической классификации – к группе производных хинолина.

ГРУППА МОРФИНА

применяется при гипертонии, стенокардии, спазмах коронарных сосудов, сосудов мозга, гладкой мускулатуры брюшной полости.

По химической классификации – к группе производных изохинолина (бензилизо-хинолиновые алкалоиды).

Но-шпа – полусинтетический аналог папаверина. Используется как спазмолитик.

ГРУППА МОРФИНА

ивах (Salicaceae), грушанке Gaultheria procumbens, гортензии Hydrangea macrophylla, подмареннике Galium aparine, подорожнике Plantago major .

СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Atropa belladonna), дурмане (Datura stramonium) и белене (Hyoscyanus niger).

Главный источник - Scopolia carniolica (сем. паслёновых).

Блокатор м-холинорецепторов. Снижают тонус гладкой мус-кулатуры желудочно-кишечного тракта, желчного и мочево-го пузыря, бронхов, уменьшает секрецию различных желез и тонус мышц глаза. Применяют при язвах, для стимулирова-ния сердечной деятельности при инфаркте миокарда, в офтальмологии.

Кокаин выделен из листьев кокаинового кустарника Erythro-xylon coca; обладает мощным местным обезболивающим действием, наркотик; используется при хирургических операциях глаз, носа, горла и в зубной практике.

Скополамин по действию близок к атропину, но гораздо сильнее воздействует на ЦНС; используется в качестве успокаивающего средства в психиатрии, наркологии и для лечения морской болезни.

ГРУППА АТРОПИНА

Nicotiana; высокотоксичен, действует на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды, является мощным ганглиоблокатором.

По химической классификации – к производным пиридина, пиперидина и пирролидина.

Гигрин выделен из кокаинового куста, является одним из ядов цикуты. Антиспазмолитик. Оказывает общее стимулирующее действие.

Кониин выделен из семян болиголова крапчатого (Conium maculatum), парализует окончания двигательных и чувствительных осязательных нервов.

ГРУППА НИКОТИНА

сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений, для повышения кровяного давления, при отравлении снотворными и наркотическими веществами.

Капсаицин – алкалоид, содержащийся в различных видах стручкового красного перца Capsicum, жгучий компонент перцев. Не является амином (амид).

Раздражает верхние дыхательные пути и кожу, используется как отвлекающее и обезболивающее средство, а также в мазях от обморожения. Вызывает массовую гибель злокачественных клеток благодаря воздействию на митохондрии.

ГРУППА ЭФЕДРИНА

чая, зёрнах кофе, бобах какао. Может быть получен из теобромина и теофиллина метилированием.

Кофеин является психостимулятором, возбуждает сердечную деятельность и ЦНС, расширяет коронарные сосуды, усиливает двигательную активность и диурез.

ГРУППА КОФЕИНА