Слайд 1Kyiv, 2005-10-05
СЕМИНАР-ТРЕНИНГ ПО КАЧЕСТВУ,
НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ И
БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Дизайн и проведение
исследований биоэквивалентности
ВВЕДЕНИЕ
Presented by
John
Gordon, Ph.D.
Consultant to WHO
e-mail: john_gordon@hc-sc.gc.ca
Слайд 2Kyiv, 2005-10-05
Предпосылки:
Препарат, впервые вышедший на рынок
Инновационный препарат
Качество
Безопасность и эффективность
Основаны на данных масштабных клинических испытаний
Высокая стоимость
Трата времени
Слайд 3Kyiv, 2005-10-05
Предпосылки:
Разные препараты с одинаковым AФИ
Препараты, вышедшие
на рынок позднее
Генерические препараты
Многоисточниковые препараты
Каким образом эти
препараты получают разрешение на маркетинг?
Слайд 4Kyiv, 2005-10-05
Фармацевтическая эквивалентность
Одинаковое количество одинакового AФИ
Соли, эфиры
Одинаковая
лекарственная форма
Сопоставимые лекарственные формы
Напр., таблетки и капсулы
Одинаковый
путь доставки
Достаточно ли фармацевтической эквивалентности?
Слайд 5Kyiv, 2005-10-05
Иногда фармацевтической эквивалентности достаточно
Водные растворы
Растворы для
внутривенного введения
Внутримышечного, подкожного
Пероральные растворы
Препараты для местного применения
Растворы
для назального введения
Порошки для приготовления раствора
Газы
Слайд 6Kyiv, 2005-10-05
Иногда — нет
Фармацевтическая эквивалентность сама по
себе не обязательно обозначает терапевтическую эквивалентность
терапевтическая эквивалентность
:
Фармацевтическая эквивалентность
Некоторые показатели безопасности и эффективности при приеме одинаковых доз
Слайд 7Kyiv, 2005-10-05
Фармацевтические эквиваленты
Возможные различия
Молекулярная масса
Наполнители
Производственное оборудование
или процессы
Параметры линии производства
Испытуемый
Референтный
Может приводить к различиям
в свойствах препарата in vivo
Слайд 8Kyiv, 2005-10-05
Требуются дополнительные данные
Пероральные препараты немедленного высвобождения
с системным действием
Обычно требуются для пероральных препаратов
твердых лекарственных
Использование при серьезных заболеваниях
Узкий терапевтический коридор
Проблемы с биодоступностью AФИ
Проблемный полиморфизм, взаимодействие вспомогательных веществ и воздействие производственного процесса
Слайд 9Kyiv, 2005-10-05
Требуются дополнительные данные
Препараты системного действия для
перорального приема с модифицированным высвобождением
Комбинированные препараты
с фиксированной дозой системного действия
Если хотя бы один один компонент требует исследования
Не пероральные / не парентеральные препараты системного действия
Препараты не в форме раствора не системного действия
Слайд 10Kyiv, 2005-10-05
Выдача торговой лицензии многоисточниковых препаратов
Масштабные клинические
испытания для подтверждения безопасности и эффективности
Взаимозаменяемость?
Подтверждение эквивалентности
относительно референтного препарата (сравнения)
Взаимозаменяемость
Терапевтическая эквивалентность
Слайд 11Kyiv, 2005-10-05
Выдача торговой лицензии с помощью эквивалентности
Методы,
используемые для оценки эквивалентности:
Сравнительные фармакокинетические исследования
Сравнительные фармакокинетические
исследования
Сравнительные клинические испытания
Сравнительные испытания in vitro
Слайд 12Kyiv, 2005-10-05
Сравнительные фармакокинетические исследования
Измерение AФИ in vivo
“Некоторые” взаимосвязи между концентрацией и безопасностью/эффективностью
Ключ —
свойства препарата
Сравнительная биодоступность
Слайд 13Kyiv, 2005-10-05
Биодоступность
«Скорость и степень всасывания AФИ из
лекарственной формы и поступления в системный кровоток.»
Примечание:
Внутривенный путь доставки = 100% биодоступность
Слайд 14Kyiv, 2005-10-05
Важные фармакокинетические параметры
AUC: площадь под кривой
зависимости концентрации от времени ⇒ измерение длительности
биоэквивалентности
Cmax: зафиксированный пик концентрации лекарственного средства ⇒ измерение как степени всасывания, так и протяженности биоэквивалентности
tmax: время от момента приема препарата до достижения Сmax ⇒ измерение степени всасывания
Слайд 15Kyiv, 2005-10-05
Зависимость концентрации в плазме от времени
Cmax
Tmax
AUC
время
концентрация
Слайд 16Kyiv, 2005-10-05
Биоэквивалентность
Два препарата считаются биоэквивалентными, если
они фармацевтически
эквивалентны и
их биодоступность (скорость и степень всасывания)
после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффекты будут по существу одинаковыми
Слайд 17Kyiv, 2005-10-05
Терапевтическая эквивалентность
Терапевтическая эквивалентность :
Фармацевтическая эквивалентность
Одинаковый профиль
безопасности и эффективности после приема в одной
молярной дозе: биоэквивалентны
Взаимозаменяемость
Слайд 18Kyiv, 2005-10-05
Сравнительные фармакодинамические исследования
Не рекомендуются, если:
AФИ всасывается
в системный кровоток
есть возможность провести фармакодинамические
исследования
Местное действие / не всасывается в системный кровоток
Слайд 19Kyiv, 2005-10-05
Сравнительные клинические исследования
Невозможность определить фармакокинетический профиль
Нехватка
походящих фармакодинамических конечных точек
Недостаточная чувствительность
Слайд 20Kyiv, 2005-10-05
Сравнительные исследования in vitro
В некоторых обстоятельствах
могут заменять исследования in vivo
Обсуждение требований относительно
отмены
Слайд 21Kyiv, 2005-10-05
Когда проводят исследования биоэквивалентности?
Многоисточниковый препарат в
сравнении с инновационным
До-регистрационные изменения
Перекрестные исследования
Пост-регистрационные изменения
Существующие
препараты в новых дозах
Слайд 22Kyiv, 2005-10-05
Исследования биоэквивалентности:
Основные соображения о схеме исследования
Минимизировать
вариабельность, не связанную с составом
Не допустить необъективности
ПОМНИТЬ:
цель — сравнить свойства двух препаратов
Слайд 23Kyiv, 2005-10-05
«Золотые стандарты» схемы исследования
Одна доза, два
периода, перекрестность
Здоровые добровольцы
Субъекты получают каждый препарат однократно
Достаточный
период вымывания
Слайд 24Kyiv, 2005-10-05
Исследования с многократной дозой
Клинически предпочтительнее?
Менее чувствительны
к различиям в составе
Слайд 25Kyiv, 2005-10-05
Исследования с многократной дозой проводятся, если:
Лекарственное
средство сильнодействующее/токсичное при приеме у здоровых добровольцев
Пациенты
/ отсутствие противопоказаний для лечения
Препарат продленного/модифицированного высвобождения
Кумуляция при использовании рекомендованного междозового интервала
В дополнение к исследованиям с однократной дозой
Слайд 26Kyiv, 2005-10-05
Исследования с многократной дозой проводятся:
Нелинейная фармакокинетика
при стат. анализе (или т.н. насыщаемый метаболизм)
Оценка
недостаточно специфична для исследования с однократной дозой
Слайд 27Kyiv, 2005-10-05
Перекрестный или параллельная схема исследований
Предпочтительнее перекрестная:
Сравнение
на одном испытуемом
Меньше вариабельность
Обычно требуется меньше испытуемых
Параллельная
схема может быть полезна, если:
Лекарственные средства с очень продолжительным периодом полувыведения
Перекрестная схема не целесообразна
Слайд 28Kyiv, 2005-10-05
Особенности параллельной схемы исследования
Достаточно испытуемых
Адекватная выборка
Завершение
желудочно-кишечного транзита / процесс всасывания
Обычно достаточно 72
часов
Слайд 29Kyiv, 2005-10-05
Схема исследования с приемом натощак или
после еды
Предпочтительна схема исследования с приемом натощак:
Минимизация
вариабельности, не связанной с составом
Выше способность к определению различий состава
Слайд 30Kyiv, 2005-10-05
Схема исследования с приемом после еды
проводятся, если:
прием натощак вызывает сильный желудочно-кишечный (ЖК)
дискомфорт
маркировкой предусмотрено условие приема после еды
Слайд 31Kyiv, 2005-10-05
Особенности схемы исследования с приемом после
еды
Рацион зависит от используемой диеты и пищевых
традиций
Основания для выбора схемы исследования с приемом после еды:
Избежание (ЖК) дискомфорта
Небольшое количество пищи для минимизации воздействия
Требуется в зависимости от особенностей вещества / лекарственной формы
Препараты модифицированного высвобождения
Слайд 32Kyiv, 2005-10-05
Особенности дизайна с приемом после еды
(продолж.)
Требуется в зависимости от особенностей вещества /
лекарственной формы
Осложненная фармакокинетика
Известное воздействие пищи на лекарственное вещество
Свойства пищи, предусмотренные дизайном как наиболее неблагоприятные
Высокое содержание жиров
Высокий калораж
Горячая
Слайд 33Kyiv, 2005-10-05
Воспроизводимая или невоспроизводимая схема исследований
Стандартный подход:
Невоспротзводимый
Однократный прием каждого препарата
Средняя биоэквивалентность
Слайд 34Kyiv, 2005-10-05
Воспроизводимая схема исследования
Обычно состоит из четырех
периодов
Каждый препарат принимают дважды
Вариабельность внутри субъекта
Субъект X
взаимодействие ингредиентов
Возможны различные подходы
Средняя биоэквивалентность
Индивидуальная биоэквивалентность
Слайд 35Kyiv, 2005-10-05
Воспроизводимая схема исследования
Преимущества
Больше информации
Возможность различных подходов
при оценке
Недостатки
Больше ответственности перед добровольцами
Большее число приемов
Выше
стоимость проведения
Слайд 36Kyiv, 2005-10-05
Обсуждение
Вопросы
Комментарии
Мнения
