Презентация на тему Дизайн и проведение исследований биоэквивалентности ВВЕДЕНИЕ Presented by John Gordon, Ph.D. Consultant to WHO e-mail: john_gordon@hc-sc.gc.ca

Kyiv, 2005-10-05

СЕМИНАР-ТРЕНИНГ ПО КАЧЕСТВУ, НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Дизайн и проведение
исследований биоэквивалентности
ВВЕДЕНИЕ

Presented by
John Gordon, Ph.D.
Consultant to WHO
e-mail: john_gordon@hc-sc.gc.ca

Kyiv, 2005-10-05

Предпосылки: Препарат, впервые вышедший на рынок

Инновационный препарат
Качество
Безопасность и эффективность
Основаны на данных масштабных клинических испытаний
Высокая стоимость
Трата времени

Kyiv, 2005-10-05

Предпосылки: Разные препараты с одинаковым AФИ

Препараты, вышедшие на рынок позднее
Генерические препараты
Многоисточниковые препараты

Каким образом эти препараты получают разрешение на маркетинг?

Kyiv, 2005-10-05

Фармацевтическая эквивалентность

Одинаковое количество одинакового AФИ
Соли, эфиры
Одинаковая лекарственная форма
Сопоставимые лекарственные формы
Напр., таблетки и капсулы
Одинаковый путь доставки

Достаточно ли фармацевтической эквивалентности?

Kyiv, 2005-10-05

Иногда фармацевтической эквивалентности достаточно

Водные растворы
Растворы для внутривенного введения
Внутримышечного, подкожного
Пероральные растворы
Препараты для местного применения
Растворы для назального введения
Порошки для приготовления раствора
Газы

Kyiv, 2005-10-05

Иногда — нет

Фармацевтическая эквивалентность сама по себе не обязательно обозначает терапевтическую эквивалентность
терапевтическая эквивалентность :
Фармацевтическая эквивалентность
Некоторые показатели безопасности и эффективности при приеме одинаковых доз

Kyiv, 2005-10-05

Фармацевтические эквиваленты

Возможные различия
Молекулярная масса
Наполнители
Производственное оборудование или процессы
Параметры линии производства

Испытуемый

Референтный

Может приводить к различиям в свойствах препарата in vivo

Kyiv, 2005-10-05

Требуются дополнительные данные

Пероральные препараты немедленного высвобождения с системным действием
Обычно требуются для пероральных препаратов твердых лекарственных
Использование при серьезных заболеваниях
Узкий терапевтический коридор
Проблемы с биодоступностью AФИ
Проблемный полиморфизм, взаимодействие вспомогательных веществ и воздействие производственного процесса

Kyiv, 2005-10-05

Требуются дополнительные данные

Препараты системного действия для перорального приема с модифицированным высвобождением
Комбинированные препараты с фиксированной дозой системного действия
Если хотя бы один один компонент требует исследования
Не пероральные / не парентеральные препараты системного действия
Препараты не в форме раствора не системного действия

Kyiv, 2005-10-05

Выдача торговой лицензии многоисточниковых препаратов

Масштабные клинические испытания для подтверждения безопасности и эффективности
Взаимозаменяемость?
Подтверждение эквивалентности относительно референтного препарата (сравнения)
Взаимозаменяемость
Терапевтическая эквивалентность

Kyiv, 2005-10-05

Выдача торговой лицензии с помощью эквивалентности

Методы, используемые для оценки эквивалентности:
Сравнительные фармакокинетические исследования
Сравнительные фармакокинетические исследования
Сравнительные клинические испытания
Сравнительные испытания in vitro

Kyiv, 2005-10-05

Сравнительные фармакокинетические исследования

Измерение AФИ in vivo
“Некоторые” взаимосвязи между концентрацией и безопасностью/эффективностью
Ключ — свойства препарата
Сравнительная биодоступность

Kyiv, 2005-10-05

Биодоступность

«Скорость и степень всасывания AФИ из лекарственной формы и поступления в системный кровоток.»

Примечание:
Внутривенный путь доставки = 100% биодоступность

Kyiv, 2005-10-05

Важные фармакокинетические параметры

AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени ⇒ измерение длительности биоэквивалентности
Cmax: зафиксированный пик концентрации лекарственного средства ⇒ измерение как степени всасывания, так и протяженности биоэквивалентности
tmax: время от момента приема препарата до достижения Сmax ⇒ измерение степени всасывания

Kyiv, 2005-10-05

Зависимость концентрации в плазме от времени

Cmax

Tmax

AUC

время

концентрация

Kyiv, 2005-10-05

Биоэквивалентность

Два препарата считаются биоэквивалентными, если
они фармацевтически эквивалентны и
их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффекты будут по существу одинаковыми

Kyiv, 2005-10-05

Терапевтическая эквивалентность

Терапевтическая эквивалентность :
Фармацевтическая эквивалентность
Одинаковый профиль безопасности и эффективности после приема в одной молярной дозе: биоэквивалентны

Взаимозаменяемость

Kyiv, 2005-10-05

Сравнительные фармакодинамические исследования

Не рекомендуются, если:
AФИ всасывается в системный кровоток
есть возможность провести фармакодинамические исследования
Местное действие / не всасывается в системный кровоток

Kyiv, 2005-10-05

Сравнительные клинические исследования

Невозможность определить фармакокинетический профиль
Нехватка походящих фармакодинамических конечных точек
Недостаточная чувствительность

Kyiv, 2005-10-05

Сравнительные исследования in vitro

В некоторых обстоятельствах могут заменять исследования in vivo
Обсуждение требований относительно отмены

Kyiv, 2005-10-05

Когда проводят исследования биоэквивалентности?

Многоисточниковый препарат в сравнении с инновационным
До-регистрационные изменения
Перекрестные исследования
Пост-регистрационные изменения
Существующие препараты в новых дозах

Kyiv, 2005-10-05

Исследования биоэквивалентности: Основные соображения о схеме исследования

Минимизировать вариабельность, не связанную с составом
Не допустить необъективности
ПОМНИТЬ: цель — сравнить свойства двух препаратов

Kyiv, 2005-10-05

«Золотые стандарты» схемы исследования

Одна доза, два периода, перекрестность
Здоровые добровольцы
Субъекты получают каждый препарат однократно
Достаточный период вымывания

Kyiv, 2005-10-05

Исследования с многократной дозой

Клинически предпочтительнее?
Менее чувствительны к различиям в составе

Kyiv, 2005-10-05

Исследования с многократной дозой проводятся, если:

Лекарственное средство сильнодействующее/токсичное при приеме у здоровых добровольцев
Пациенты / отсутствие противопоказаний для лечения
Препарат продленного/модифицированного высвобождения
Кумуляция при использовании рекомендованного междозового интервала
В дополнение к исследованиям с однократной дозой

Kyiv, 2005-10-05

Исследования с многократной дозой проводятся:

Нелинейная фармакокинетика при стат. анализе (или т.н. насыщаемый метаболизм)
Оценка недостаточно специфична для исследования с однократной дозой

Kyiv, 2005-10-05

Перекрестный или параллельная схема исследований

Предпочтительнее перекрестная:
Сравнение на одном испытуемом
Меньше вариабельность
Обычно требуется меньше испытуемых
Параллельная схема может быть полезна, если:
Лекарственные средства с очень продолжительным периодом полувыведения
Перекрестная схема не целесообразна

Kyiv, 2005-10-05

Особенности параллельной схемы исследования

Достаточно испытуемых
Адекватная выборка
Завершение желудочно-кишечного транзита / процесс всасывания
Обычно достаточно 72 часов

Kyiv, 2005-10-05

Схема исследования с приемом натощак или после еды

Предпочтительна схема исследования с приемом натощак:
Минимизация вариабельности, не связанной с составом
Выше способность к определению различий состава

Kyiv, 2005-10-05

Схема исследования с приемом после еды проводятся, если:

прием натощак вызывает сильный желудочно-кишечный (ЖК) дискомфорт
маркировкой предусмотрено условие приема после еды

Kyiv, 2005-10-05

Особенности схемы исследования с приемом после еды

Рацион зависит от используемой диеты и пищевых традиций
Основания для выбора схемы исследования с приемом после еды:
Избежание (ЖК) дискомфорта
Небольшое количество пищи для минимизации воздействия
Требуется в зависимости от особенностей вещества / лекарственной формы
Препараты модифицированного высвобождения

Kyiv, 2005-10-05

Особенности дизайна с приемом после еды (продолж.)

Требуется в зависимости от особенностей вещества / лекарственной формы
Осложненная фармакокинетика
Известное воздействие пищи на лекарственное вещество
Свойства пищи, предусмотренные дизайном как наиболее неблагоприятные
Высокое содержание жиров
Высокий калораж
Горячая

Kyiv, 2005-10-05

Воспроизводимая или невоспроизводимая схема исследований

Стандартный подход:
Невоспротзводимый
Однократный прием каждого препарата
Средняя биоэквивалентность

Kyiv, 2005-10-05

Воспроизводимая схема исследования

Обычно состоит из четырех периодов
Каждый препарат принимают дважды
Вариабельность внутри субъекта
Субъект X взаимодействие ингредиентов
Возможны различные подходы
Средняя биоэквивалентность
Индивидуальная биоэквивалентность

Kyiv, 2005-10-05

Воспроизводимая схема исследования

Преимущества
Больше информации
Возможность различных подходов при оценке
Недостатки
Больше ответственности перед добровольцами
Большее число приемов
Выше стоимость проведения

Kyiv, 2005-10-05

Обсуждение

Вопросы
Комментарии
Мнения