Молекулярные механизмы регуляции поведения. Интерфейс между нейронами презентация

и аксон.
Нейрон – секреторная клетка, секретирующая медиаторы при возбуждении.

Нейроны зрительной
коры крысы (Рамон-и-
Кахал, 1888)

Пирамидальный нейрон коры мыши

синапса. Она обеспечивает адресную доставку и высокую эффективность действия медиатора.

При объемной коммуникации медиатор секретируется в межклеточное пространство и взаимодействует с множеством нейронов. Это обеспечивает параллельное управление.

специализированный молекулярный интерфейс.
Молекулярный интерфейс включает сигнальные молекулы, их рецепторы и сопряженные с ними ферменты.
Рецепторы сигнальных молекул являются основным компонентом интерфейса, обеспечивающим декодирование информации, содержащейся в пакете сигнальных молекул.
Различают следующие типы мембранных рецепторов :
Рецепторы трофических факторов и цитокинов (один трансмембранный домен).
Управляемые лигандом ионные каналы (2 или 4 трансмембранных домена).
Сопряженные с G-белками (7 трансмембранных домена).

A) сопряженные с янус тирозинкиназами, B) рецепторная тирозинкиназа, C) рецепторная серин/треонинкиназа, D) рецепторная гуанидилатциклаза и E) рецепторная тирозинфосфатаза.
Присоединение лиганда сопровождается димеризацией с последующей активацией за счет автофосфорилирования.

трансмембранных домена. Субъединицы образуют Ca2+ канал в норме закрытый. Присоединение АТФ вызывает открытие канала и проникновение ионов Ca2+ внутрь нейрона.
Рецепторы глутамата, ГАМК, ацетилхолина и серотонина состоят из 4 (глутамат) или 5 (остальные) субъединиц, включающих 4 трансмембранных домена. Субъединицы образуют ионный канал в норме закрытый. При активации ионный канал открывается и пропускает ионы Na+ (ацетилхолин, серотонин), Cl- (ГАМК-А) или Ca2+ / Na+ (NMDA, AMPA).
Вызывают быструю де- или гиперполяризацию мембраны.
Входящий ток Na+ открывает каналы Ca2+, который является внутриклеточным посредником в трансдукции сигнала.

трансмембранных доменов.
Третья цитоплазматическая петля и COOH конец сопряжены с G-белком.
Механизм трансдукции сигнала определяется природой G-белка.
Отмечена конститутивная активность рецепторов в отсутствии лиганда. Лиганд только усиливает гидролиз G-белка.

γ.
Известны 20 генов для α, 4 - β и 7 - γ субъединицю.
В неактивном состоянии все субъединицы соединены вместе и с GDP.
Активация рецептора приводит к замещению GDP на GTP.
Активированный G-белок распадается на α+GTP субъединицу и βγ фрагмент, каждый из которых имеет регуляторную активность. И пока субъединицы разделены регулируют многие процессы в клетке. Работает как усилитель сигнала.
α субъединица обладает собственной каталитической активностью медленно превращает GTP в GDP. Затем все субъединицы объединяются.
Тип G-белка определяется типом его α субъединицы (Gs, Gi, Gq).

уменьшает концентрацию cAMP.
В мозге экспрессируются аденилатциклазы I и II (АЦ-1 и АЦ-2).
АЦ-1 активируется ионами Ca2+ и может активироваться сигналами с рецепторов, сопряженных с Gq-белком.
Теоретически это позволяет тонко регулировать концентрацию cAMP и может служить механизмом интеграции (cross-talk) сигналов с разных рецепторов.
cAMP стимулирует фосфорилирование ферментов, рецепторов и ионных каналов.
Фермент фосфодиэстераза разрушает сАМФ. Мутация в гене dunce, снижающая активность фермента, нарушат обучение и память у D. melanogaster.

приводит к гидролизу мембранного фосфолипида фосфатидилинозитола 4,5-бисфосфата с образованием активных инозитола 1,4,5-трифосфата (IP3) и диацил глицерола (ДАГ).
IP3 активирует внутриклеточ-ные рецепторы и вызывает освобождение Ca2+.
Вызывает стимуляцию нейрона.

серина/треонина (сериновые киназы) или тирозина (тирозиновые киназы) в молекулах регулируемых белков.
Обычно фосфорилирование активирует белки.
Основные сериновые протеинкиназы:
Протеинкиназа А, регулируемая cAMP.
Протеинкиназа С, регулируемая Ca2+.
Кальций, кальмодулин зависимая протеинкиназа II.

блокируют каталитические.
Присоединение четырех молекул cAMP приводит к диссоциации каталитических субъединиц и их активации.
Активированные каталитические субъединицы фосфорилируют белки-мишени.
Снижение концентрации cAMP в результате ее гидролиза фосфодиэстеразами приводит к воссоединению субъединиц и деактивации фермента.

домен включает сайты для связывания Ca2+ и диацилглицерол (регулятор).
Связывание Ca2+ активирует фермент.
Не обладают субстратной специфичностью.

γ и δ).
Гомо- и гетеромультимеры α и β изоформ встречаются в основном в мозге, а γ и δ - повсеместно (и в мозге).
Каждая субъединица состоит из каталитического и регуляторного домена. В неактивном состоянии регуляторный домен надвинут (закрывает) каталитический.
Присоединение комплекса кальмодулин-(Ca2+)4 смещает регуляторный домен, открывает каталитический и активирует его.
Удаление Ca2+ закрывает каталитический домен.

киназам. Отменяют то, что сделали киназы.
В клетке прикреплены к белковым регуляторам.
Основные фосфатазы в нейроне:
Фосфатаза 1.
Фосфатаза 2А.
Фосфатаза 2B или кальценеврин.

регулируемый фосфопротеин).
Кальценеврин – тетрамер (2А и 2B субъединицы).
Имеет центр связывания Ca2+-КМ комплекса. Частичная активация при присоединении Ca2+, а сильная – при связывании комплекса Ca2+-КМ.
Слабая и низкочастотная стимуляция активирует преимущественно кальценеврин, а сильная и высокочастотная – кальценеврин и ПК-II.

участвует во внутриклеточной интеграции сигналов с рецепторов D1 и NMDA.
Стимуляция D1 рецептора активирует АЦ, увеличивает уровень цАМФ и активность ПКА. Это вызывает фосфорилирование DARPP-32.
Стимуляция NMDA рецептора увеличивает уровень Ca2+ и активирует кальценеврин, который дефосфорилирует DARPP-32-P.
Фосфорилированный белок ингибирует фосфатазу-1 и тем самым регулирует процессы в клетке.

рецепторами и процессами в цитоплазме.
Любой сигнал с рецептора перекодируется в концентрации этих соединений.
Регуляторную функцию вторичные посредники осуществляют через активацию протеинкиназ и протеинфосфатаз.
Активированные киназы и фосфатазы изменяют функциональные свойства и активность ферментов, рецепторов и ионных каналов.
Протеинкиназы и фосфатазы участвуют в клеточных механизмах кратковременной памяти и интеграции.

долговременной памяти, осуществляется через изменение экспрессии генов.
Вторичные посредники, изменяя функцию клетки, не могут непосредственно влиять на экспрессию генов.
Имеется интерфейс, передающий изменения в цитоплазме ядру.
Он включает третичные посредники – белковые транскрипционные факторы.
Эти белки связываются специфическими участками ДНК и взаимодействуя с РНК полимеразой II инициируют транскрипцию.
Наиболее известны транскрипционные факторы CREB и AP-1. Белки быстрого ответа Fos, Fra, Jun.

CREB присоединяется к РНК полимеразе с помощью белка - адаптора CBP.
Активированный CREB способен к дополнительной активации ПК-II, Ras и MAP киназами. Позволяет интегрировать сигналы от разных типов рецепторов.
цАМФ будет активировать транскрипцию генов, имеющих CRE бокс в промоторе.

(AP-1) не способен активироваться ПКА, но способен активироваться ПКС.
Промоторы многих генов содержат CRE и AP-1 элементы.
Такие тандемы осуществляют геномную интеграцию сигналов от cAMP и Ca2+.

связываясь с AP-1 боксом, либо образуя комплексы с CREB.

обеспечивает значительную гибкость: одна и та же молекула может регулировать противоположные процессы.
Сигнальное значение молекулы определяется в ходе эволюции и онтогенеза.
Медиатором может быть любая молекула, для которой в ходе эволюции созданы механизмы синтеза, рецепции и трансдукции, то есть интерфейс.
Функция медиатора определяется стадией онтогенеза и тканью.

нейронов, способных ее синтезировать (отличает медиатор от гормона).
2. Депонирование субстанции в везикулы и транспортировка везикул в места секреции.
3. Секреция субстанции Ca+2 -зависимым экзоцитозом при деполяризации окончания.
4. Воздействие на постсинаптические рецепторы и уровень вторичных посредников (отличает медиатор от модулятора).
5. Удаление субстанции из синаптической щели.

серотонин).
Пептиды (>2000).
Пурины (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ и др.).

и того же нейрона, специфична для данного нейрона и неизменна.
Большинство нейронов секретируют несколько медиаторов, обычно небелковый и белковый. Основная субстанция называется медиатором, а сопутствующая – комедиатором.
Процентный состав смеси медиаторов может варьировать от физиологического состояния нейрона.
Может ли состав смеси медиаторов быть индивидуальным маркером нейрона, выделять конкретный нейрон из множества ему подобных?

о том, что сигнал принят.
Несмотря на то, что обратные медиаторы нарушают большинство из критериев, предъявляемых к медиаторам. Однако эти соединения участвуют в межнейрональной коммуникации и выполняют медиаторную функцию – позволяют одному нейрону управлять процессами в другом.
Наиболее известными и важными обратными медиаторами являются окись азота и производные арахидоновой кислоты.

в везикулы, а синтезируется по как побочный продукт молекулярной реакции на сигнал от другого нейрона. NO является побочным продуктом увеличения концентрации ионов Ca2+, который активирует NO синтазу в тех нейронах, которые экспрессируют данный фермент.
Не выделяется экзоцитозом, а диффундирует в другие нейроны-мишени.
4. Не действует на постсинаптические рецепторы и не изменяет концентрации вторичных посредников. Вместо этого она необратимо связывается со многими белками и модифицирует их активность).
5. Не имеется механизма инактивации окиси азота.

NO-синтазами.
NOS – самые регулируемые ферменты. Используют 3 различных доноров электронов: NADPH, FMN и FAD. Имеют сайт связывания Ca+2-кальмодулина.
Кальмодулин активирует NOS. Фосфорилирование ПКА, ПКС или ПК-II ингибирует NOS.
iNOS (NOS2) индуцибельная NOS резка увеличивает экспрессию при воспалении и стимуляции неспецифического иммунитета.

нейронов в коре, гиппокампе и стриатуме экспрессируют NOS.
В гиппокампе NOS не содержится в пирамидальных нейронах, но в гранулярных.
Многие ГАМК нейроны коры содержат NOS.
NO является активатором растворимой гуанилатциклазы (аналога аденилатциклазы) и вызывает увеличение концентрации вторичного посредника цГМФ (аналогичного цАМФ).
Кроме того NO активирует транскрипционный фактор NF-kB.
Формирование долговременной потенциации в гипокампе. Нитроаргинин блокирует потенциацию.
Нейротоксичность, связанная с глутаматом.

CB1 и CB2 канабиноидных рецепторов. Оба рецепторы сопряжены с Gi белком. CB1 рецептор экспрессируется на нейронах, CB2 – на глии.

генов в молекуле ДНК.
Комплексы мембранных рецепторов с одним трансмембранным доменом активируют факторы транскрипции.
Рецепторы с двумя, четырьмя и семью трансмембранными доменами изменяют концентрацию вторичных посредников и, через активацию протеинкиназ, активируют факторы транскрипции.
Ряд генов быстрого ответа являются транскрипционными факторами.
Взаимодействие регуляторных белков осуществляет интеграцию сигналов на уровне клетки.