Х-хромосома и дозовая компенсация. Механизм компенсации дозы Х-сцепленных генов презентация

Содержание

Тельца Барра 1949 г. Мюррей Л. Барр и Эрварт Бертрам исследовали нервные клетки мозга кошки в интерфазе и обнаружили темноокрашенные хроматиновые тельца, которые отсутствовали в клетках кота. Кейт Мур и М.Л.

Слайд 1Х-хромосома и дозовая компенсация
механизм компенсации дозы Х-сцепленных генов.
Черепаховая окраска самок кошек

является видимым примером инактивации X-хромосомы. Чёрный и оранжевый аллели гена окраски меха располагаются на X-хромосоме. Окраска конкретного участка меха определяется тем, какой из аллелей гена активен в данном участке.

Слайд 2Тельца Барра
1949 г. Мюррей Л. Барр и Эрварт Бертрам исследовали нервные

клетки мозга кошки в интерфазе и обнаружили темноокрашенные хроматиновые тельца, которые отсутствовали в клетках кота.
Кейт Мур и М.Л. Барр нашли аналогичные тельца и в клетках слизистой рта женщин, но не у мужчин.
Тельца Барра - сильно конденсированный хроматин диаметром около 1 мкм, локализованный неподалеку от ядерной мембраны, который ярко окрашивается по Фельгену.

Ядро фибробласта женщины, окрашенное флуоресцентным красителем. Стрелкой указано тельце Барра

Слайд 3тельце Барра, или половое хроматиновое тельце – это инактивированная Х-хромосома.
Независимо от

общего количества Х-хромосом, все они, кроме одной, инактивируются и обнаруживаются в виде телец Барра.
В клетках пробандов с синдромом Тернера (45,Х) телец Барра не выявляется
при синдроме Клайнфельтера (47,ХХХУ) – два,
при синдроме 48,ХХХХ – три тельца Барра.
количество телец Барра в клетке равно N – 1, где N – число Х-хромосом в клетке.

Слайд 4если в женских клетках одна из Х-хромосом инактивируется, то почему не

вполне нормальны женщины с синдромом Тернера, несущие одну Х-хромосому?

за счет инактивации одной Х-хромосомы пробанды с кариотипом 47,ХХY (синдром Клайнфельтера) должны быть как мужчины с нормальным кариотипом (46,ХY).

Слайд 5Возможно, что не все добавочные хромосомы инактивируются в виде телец Барра.

Слайд 6Гипотеза Лайон
В 1961 г. Мери Лайон и Лиан Рассел независимо друг

от друга предположили, что инактивация Х-хромосом в соматических клетках происходит случайным образом на ранних стадиях эмбрионального развития.

Слайд 7Гипотеза Лайон основана да данных о наследовании Х-сцепленного гена окраски у

гетерозиготных самок мыши.

Сходная мозаичная окраска шерсти наблюдается и у кошек.

Слайд 8Прямые доказательства в пользу гипотезы Лайон были получены при исследовании экспрессии

генов в клонах человеческих фибробластов.

Из биоптата кожи были изолированы единичные фибробласты, которые затем культивировали in vitro.

Таким образом, каждая культура, или клон, происходила из одной клетки.

Слайд 9У человека известно множество мутаций Х-сцепленного гена глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФДГ).

Согласно гипотезе

Лайон, у гетерозиготной по гену Г6ФДГ женщины случайным образом могут инактивироваться обе Х-хромосомы.

В 1963 г. Рональд Девидсон с сотрудниками исследовали экспрессию Г6ФДГ в 14 клонах фибробластов, полученных от гетерозиготной по гену G6PD женщины.

Слайд 10Иногда инактивацию Х-хромосом в виде телец Барра называют лайонизацией.

Слайд 11Механизм инактивации хромосом
исследован участок Х-хромосомы, обозначенный XIC (от X-inactivation center), расположенный

на проксимальном конце короткого плеча только в инактивированной хромосоме, но не в ее гомологе.

Слайд 12На участке XIC локализован ген, обозначенный XIST (от X-inactive specific transport).

Сходный

участок XIC и ген Xist были обнаружены также у мыши.

Оказалось, что протяженность мышиного гена Xist довольно большая, но он не содержит открытой рамки считывания (ОРС), необходимой для трансляции белковой молекулы.

Считается, что длинные молекулы этой РНК – продукты человеческого или мышиного генов (XIST или Xist) образуют своего рода молекулярный футляр, что приводит к инактивации хроматина.

Слайд 131996 г. группа исследователей под руководством Грема Пенни показала, что для

инактивации Х-хромосомы необходима транскрипция гена Xist.

Эти исследователи обнаружили крупную делецию размером 7 т.п.н., причем хромосома с делетированным геном Xist никогда не инактивировалась.

Слайд 15Хромосомные мутации: количественная и структурная изменчивость

Слайд 16хромосомные мутации или хромосомные аберрации – изменчивость хромосом по числу и

структуре.
делеции и дупликации генов или участков хромосом,
внутри- и межхромосомные перестройки

передаются потомству в соответствии с законами Менделя и могут привести к появлению мутантных фенотипов.

Слайд 17Количественные изменения хромосом: обзор
Анеуплоидия – в клетках имеется одна или более

добавочных хромосом или же отсутствует одна или несколько хромосом (но не весь гаплоидный набор),
потеря одной хромосомы – моносомия,
наличие одной добавочной хромосомы –трисомия.

Слайд 18Нерасхождение хромосом – причина анеуплоидии
Нерасхождение хромосом приводит к неравномерному распределению их

в дочерние клетки

Слайд 19Моносомия
Наиболее часто встречается анеуплоидия с утратой или прибавлением к гаплоидному набору

одной хромосомы, или моносомия.

Слайд 20Моносомия по Х-хромосоме у человека (45,Х) приводит к синдрому Шерешевского-Тернера.

У дрозофилы

моносомики по маленькой четвертой хромосоме развиваются медленнее, имеют меньшие размеры и сниженную жизнеспособность (мухи гапло-IV).

Мухи – моносомики по более крупной второй или третьей хромосомам погибают
ни разу не обнаруживали в популяции дрозофилы.

Слайд 21У растений последствия анеуплоидии менее ощутимы.

Моносомия по отдельным аутосомам обнаружена у


кукурузы
табака
энотеры
Дурмана

Моносомики у растений менее жизнеспособны, чем диплоиды.
Отсутствие одной из хромосом набора в клетках спермиев, как правило, влияет на рост пыльцы и нарушает процесс оплодотворения.

Слайд 22Трисомия
У дурмана (Datura) описаны трисомики по каждой из 12 хромосомных пар

в кариотипе.

В каждом из этих случаев наблюдаются аномалии семенной коробочки, но сохраняется способность к размножению семенами.

Слайд 23У риса посевного (Oryza sativa) также описаны трисомики по всем 12-ти

парам хромосом.
нарушается облиственность, анатомическое строение листьев стеблей, морфология зерновок, изменяется высота растений.

Слайд 24Синдром Дауна
Синдром Дауна – это единственный случай трисомии у человека, которая

встречается довольно часто, а пробанды живут сравнительно долго.
Это заболевание было описано в 1866 г. Л. Дауном.
Трисомия по хромосоме 21 (47, 21+)
обнаруживают у 1 из 800 новорожденных.

Слайд 25Пробанды с синдромом Дауна очень похожи друг на друга.
выражена короткая складка

эпиканта у внутренних углов глаз
лицо круглое, уплощенное
выдающийся вперед язык с характерными бороздками на поверхности часто немного высунут изо рта
широкие кисти рук с характерным пальцевым узором.
характерна задержка психического, психомоторного и умственного развития,
слабый мышечный тонус.

Слайд 26немногие доживают до 50 лет
страдают респираторными заболеваниями,
пороками сердца
заболевают лейкозом

в 15 раз чаще, чем здоровые
Чаще всего смерть таких людей наступает от болезни Альцгеймера, то есть от дегенеративных изменений нервной системы

Слайд 27причина синдрома Дауна – нерасхождение хромосом 21-й пары в анафазе первого

или второго деления мейоза.

Слайд 28обнаружена зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери.

Несмотря

на это, более половины детей с синдромом Дауна рождаются у матерей в возрасте ниже 35-ти лет, поскольку в этой возрастной группе рождаемость намного выше.

Слайд 29генетическое консультирование.

Врач генетик говорит потенциальным родителям о вероятности появления у них

ребенка с синдромом Дауна.
пренатальное диагностическое исследование кариотипа плода с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона.

Слайд 30Синдром Дауна обусловлен случайным нерасхождением хромосом 21-й пары во время мейоза

в материнских или отцовских половых клетках

Поэтому это заболевание не наследуется,
за исключением семейного синдрома Дауна, который ассоциирован с транслокацией по хромосоме 21.



Слайд 31Жизнеспособность анеуплоидов у человека
Пробанды с синдромом Патау (47, 13+) или с

синдромом Эдвардса (47,18+) страдают тяжелыми аномалиями и умирают вскоре после рождения.

Слайд 32Большинство трисомий летально еще на ранних стадиях эмбрионального развития.

Не менее 15

– 20% зачатий кончается спонтанными абортами, около 30% из которых ассоциированы с хромосомными аномалиями плода.

Вследствие спонтанных абортов в популяцию людей не попадает примерно 90% хромосомных аномалий.

Слайд 33Среди абортусов наиболее часто встречается кариотип 45,Х.

Дожившие до рождения дети с

таким кариотипом страдают синдромом Шершевского-Тернера (синдром Тернера).

Слайд 34Анализируя эти данные, Дэвид Х. Карр пришел к выводу, что значительная

доля абортусов приходится на трисомию по одной из групп хромосом.

Случаи моносомии среди абортусов встречаются гораздо реже, хотя гаметы с кариотипом (n – 1) должны формироваться с такой же частотой, как и гаметы (n + 1).

Слайд 35Полиплоидия и ее происхождение
Кариотип содержит более двух гаплоидных наборов хромосом.
В зависимости

от их числа, различают
триплоидию (3n)
тетраплоидию (4n)
пентаплоидию (5n)
Среди животных встречается редко
ящерицы
земноводные
рыбы
Распространена среди растений.

Слайд 36Существует два способа образования полиплоидов:

добавление одного или более добавочных наборов

хромосом, идентичных кариотипам родительских видов – аутополиплоидия (автополиплоидия);

комбинация хромосомных наборов разных видов в процессе гибридизации – аллополиплоидия (от греческого алло – другой).

Слайд 37А – это гаплоидный набор хромосом любого организма, тогда

А = а1

+ а2 + а3 + а4 + …. + аn

Где а1, а2 и т.д. – отдельные хромосомы, а n – гаплоидное число хромосом.

кариотип диплоида – АА.

Слайд 38Аутополиплоидия
При аутополиплоидии каждый из дополнительных хромосомных наборов идентичен кариотипам родительских видов:


ААА (триплоидия),
АААА (тетраплоидия) и т.д.

Слайд 39неправильное расхождение хромосом в мейозе -> формируются диплоидные гаметы.
После их

оплодотворения гаплоидной гаметой развивается триплоидный организм.

одна яйцеклетка оплодотворяется двумя спермиями, что приводит к триплоидности зиготы.

Триплоиды могут появиться в потомстве от скрещивания диплоидных и тетраплоидных организмов, то есть в результате слияния гамет n и 2n.

Слайд 40Если после репликации хромосом родительская клетка не делится, то ее кариотип

удваивается.
подвергая клетки, вступающие в мейоз, тепловому шоку
культивируя их при низкой температуре.
воздействовать колхицином.
Колхицин блокирует веретено деления и хромосомы не могут разойтись в анафазе к полюсам.
После прекращения колхицина клетки вновь делятся, однако в ядрах содержится удвоенное число хромосом (4n).

Слайд 41-полиплоиды крупнее
-Увеличение клеточных размеров
-цветки и плоды крупнее
В культуре известно несколько триплоидных

видов
картофеля (Solanum),
яблони,
бананов,
бессемянных арбузов,
а также триплоидная тигровая лилия Lilium tigrinum.
-размножаются вегетативным путем.
тетраплоидные сорта
люцерны,
кофе,
арахиса,
яблоки тетраплоидного сорта Макинтош
октоплоидная земляника

Слайд 42Аллополиплоидия
гибридизация двух генетически близких видов
Если гаплоидная яйцеклетка вида с кариотипом АА

оплодотворяется спермием вида ВВ, то кариотип гибрида АВ, где

А = а1, а2, а3 … аn
В = b1, b2, b3, … bn

Слайд 43стерильны, т.к. недостаточно гомологии между хромосомами двух родительских видов, поэтому в

мейозе они не формируют синапс и ошибочно расходятся в гаметы.

если воздействовать на предшественники гамет у такого гибрида агентами, удваивающими число хромосом или такое удвоение произойдет случайным образом, то в мейозе у каждой из хромосом появится полный гомолог и образуются гаметы АВ.

После слияния таких гамет появится тетраплоид с кариотипом ААВВ, или аллотетраплоид.
Если известны оба родительских вида, то гибрид называют амфидиплоидом.

Слайд 44амфиплоидии у растений – американский культурный хлопчатник (Gossypium).
26 пар хромосом: 13

пар крупных и 13 пар очень мелких
у хлопчатника из Старого Света только 13 пар очень мелких хромосом.

Дж.О. Бэсли скрестил хлопчатник из старого света с диким американским, а затем обработал гибрид колхицином.
фертильный амфиплоидный гибрид с 26 парами хромосом, который очень сильно напоминал американский культурный хлопчатник.

Слайд 45У амфидиплоидов часто проявляются признаки обоих родителей
гибрид редьки (Raphanus sativus) и

капусты (Brassica oleracea), который был получен в 1927 г. Г.Д. Карпченко.
оба вида имеют по 9 хромосом, при их скрещивании образуются стерильные гибриды, т.к. в гаметы попадают различные случайные комбинации хромосом
небольшая часть гамет может содержать полные наборы хромосом родителей и при оплодотворении дает фертильных амфиплоидов: 2 Х (9R + 9B) = 18R + 18B.
не имеет практического значения, поскольку корень напоминает капустный, а листья – как у редьки.

Слайд 46гибридизация пшеницы и ржи

Гаплоидный набор пшеницы (Triticum) представлен 7 хромосомами.

Культурные твердые

пшеницы имеют 28 хромосом (4n = 28), а мягкие гексаплоидны (6n = 42).
Культурная рожь (Secale ceredale) имеет в кариотипе 14 хромосом (2n = 14).

Слайд 47F1 от скрещивания тетраплоидной пшеницы и диплоидной ржи были обработаны колхицином,

а затем отобраны гексаплоидные растения, получившие название тритикале (Triticale).
фертильные сорта тритикале скрещиваются между собой, а также с родительскими видами, давая множество различных форм.
одна из форм тритикале обладает высоким содержанием белка и лизина.
Содержание лизина в пшеничном зерне невелико, однако урожайность выше.
рожь может произрастать на сравнительно бедных почвах и в худших климатических условиях
В Triticale эти полезные качества объединяются, что делает эту культуру очень перспективной, особенно в развивающихся странах, население которых недоедает.

Слайд 48Структурная изменчивость хромосом: обзор
второй класс хромосомных аберраций включает структурные перестройки, в

результате которых утрачиваются, добавляются или перестраиваются участки одной или нескольких хромосом

делеции,
дупликации,
транслокации
инверсии.

Слайд 49связаны с одним или несколькими разрывами хромосом с последующей потерей или

перегруппировкой генетического материала.

хромосомные разрывы могут быть как спонтанными, так и индуцированными химическими реагентами или радиацией.

концы хромосом – теломеры – не соединяются с точками разрывов, однако, при разрыве хромосомы образуются тупые концы, которые могут соединяться друг с другом.

Слайд 50Делеции
Если разрыв хромосомы происходит в одном или более местах и потом

часть хромосомы утрачивается, то наблюдается делеция, или нехватка.
Делеции могут затрагивать как концевые – терминальные, так и внутренние районы хромосом – интеркалярные.
Синапс между нормальным гомологом и другой хромосомой пары, несущей интеркалярную инверсию, приводит к появлению петли на первой хромосоме, компенсирующей делетированный участок.

Схема, иллюстрирующая принцип делеции.

Слайд 51Для проявления делеции в виде тяжелых симптомов она должна захватывать довольно

протяженный участок хромосомы (синдром кошачьего крика).

Слайд 52Синдром кошачьего крика
У человека случаи обнаружения моносомии по аутосомам после рождения

ребенка не известны.
Описаны случаи рождения детей с делециями участков хромосом в кариотипе (сегментными делециями).
Один из них – синдром кошачьего крика – описал в 1963 г. Джером Лежен.
Это заболевание ассоциировано с потерей части короткого плеча хромосомы 5, поэтому в кариотипе пробандов имеется, как и в норме, 46 хромосом, но без маленького участка пятой хромосомы: 46,5р-.

Особенности строения лица у пациентов с синдромом кошачьего крика в возрасте 8 мес (A), 2 года (B), 4 года (C) и 9 лет (D)

Слайд 53Нарушения функций сердечно сосудистой системы, желудка и кишечника, умственная отсталость.
Аномалии носоглотки.

Слайд 54Встречается у 1 из 50 000 новорожденных.

Слайд 55Дупликации
Когда какой-нибудь локус или целый участок хромосомы представлен в гаплоидном геноме

дважды, то говорят о дупликации этого локуса или хромосомного участка.

Дупликации появляются
в результате неравного кроссинговера между конъюгирующими в процессе мейоза хромосомами
в результате ошибки репликации в интерфазе.

Схема, иллюстрирующая принцип дупликации

Слайд 56Последствия дупликаций

могут привести к избыточности генов

2) обуславливают фенотипическую изменчивость

3) считаются важным

источником генетической изменчивости в процессе эволюции

Слайд 57Избыточность генов и амплификация генов рРНК
Для поддержания синтеза белков требуется, чтобы

геном содержал избыток генов рРНК
Оказалось, что рРНК кодируется множеством копий генов, входящих в состав рДНК – избыточность генов.
У Esherichia coli (E.coli) рДНК занимает около 0,4% гаплоидного генома, что соответствует 5 – 10 копиям рибосомных генов.
У Drosophila melanogaster рДНК занимает 0,3% гаплоидного генома, это эквивалентно 130 копиям рибосомных генов.

Слайд 58В овоцитах шпорцевой лягушки, Xenopus laevis, высокая избыточность хромосомных генов достигается

путем их амплификации.

Слайд 59Гены, кодирующие рРНК, расположены в районе ядрышкового организатора (ЯОР), который ассоциирован

с ядрышком, где формируются рибосомы.

каждый из ЯОР в овоцитах Xenopus содержит 400 копий рибосомных генов.

Слайд 60Дальнейшая амплификация рибосомных генов происходит путем избирательной репликации рДНК в составе

ЯОР.

Поэтому вокруг ЯОР в овоцитах формируется множество (1500) мелких ядрышек.

Слайд 61Мутация Bar у Drosophila
Дупликации генов могут проявляться в фенотипе наподобие генных

мутаций, как например, фенотип Bar у Drosophila.
У мух с фенотипом Bar вместо овальных глаз нормального размера имеются узкие щелевидные глаза.
Наследование этого признака напоминает Х-сцепленное наследование доминантных мутаций.

Слайд 62В начале 20-х годов XX века этот фенотип был открыт и

исследован Альфредом Х. Стервантом и Томасом Х. Морганом.
У самок с нормальным фенотипом (В+/В+) каждый глаз имеет по 800 фасеток,
у гетерозиготных самок (В/В+) – всего 350 фасеток,
у гомозиготных (В/В) – около 70 фасеток.
Были обнаружены также самки с фенотипом ультра-Bar (double Bar – BD/B+), имеющие глаза лишь из нескольких фасеток.

Слайд 63Почти десять лет спустя, Кальвин Бриджес и Герман Меллер сравнили картину

полос на политенных Х-хромосомах мух с фенотипом Bar и мух дикого типа.

Каждая из политенных хромосом имеет специфичный рисунок чередования темных и светлых хроматиновых дисков.

Оказалось, что у мух с фенотипом Bar район 16А Х-хромосомы представлен дважды, а у мух с фенотипом ультра-Bar – даже трижды.

Слайд 64Роль дупликации генов в эволюции
1970 г. – монография Сусумо Оно «Эволюция

путем дупликации генов», в которой ученый предположил, что дупликации ведут к появлению новых генов.

Оно не касался механизмов генетической изменчивости, но его предположения скоро нашли подтверждение.

Слайд 65Оказалось, что существуют гены, близкие по нуклеотидному составу, но кодирующие различные

продукты.

К ним относятся гены, кодирующие
трипсин и хемотрипсин,
миоглобин и гемоглобин

Слайд 66Кроме того, были обнаружены семейства генов, которые кодируют продукты с одинаковыми

функциями.

К таким генам относятся гены, кодирующие
разные полипептидные цепи человеческого гемоглобина,
Т-клеточные рецепторы,
антигены большого комплекса гистосовместимости.

Слайд 67Инверсии
Инверсии – это такие хромосомные аберрации, при которых фрагмент хромосомы поворачивается

по отношению к ее оси на 180 ͦ.
Инверсии возникают вследствие разрывов в двух точках с последующим встраиванием инвертированного фрагмента.
Если инвертированный фрагмент не содержит центромеры, то инверсия называется парацентрической, если содержит центромеру – перицентрической.

Типы инверсий

Слайд 68Обычно инверсии не влияют заметным образом на фенотип, однако у гетерозигот

по инверсии могут формироваться аберрантные гаметы, что проявляется в потомстве.

Слайд 69Последствия инверсий в процессе гаметогенеза
Организмы, несущие одну инвертированную и одну нормальную

гомологичную хромосому называются инверсионными гетерозиготами.
Синапсис между такими гомологами возникает только при формировании инверсионной петли.

Слайд 70В отсутствие кроссинговера в инверсионной петле гомологи расходятся в гаметы в

виде двух нормальных хроматид с инверсией.

Однако, при кроссинговере в пределах инверсионной петли формируются аномальные хроматиды.

Слайд 71В случае кроссинговера внутри парацентрической инверсии образуются две рекомбинантных хроматиды:

одна

дицентрическая (с двумя центромерами)
одна ацентрическая (без центромеры)

Слайд 72Обе эти хромосомы несут дупликации и делеции.

В анафазе второго мейоза

ацентрическая хроматида либо случайным образом попадает к одному из полюсов клетки, либо теряется, а дицентрическая – растаскивается сразу к дум полюсам клетки, образуя конфигурацию в виде дицентрического моста.

Часто это приводит к разрыву дицентрика и к распределению получившегося фрагмента в разные гаметы.

Слайд 73Подобная картина наблюдается и в случае кроссинговера между хроматидой, несущей перицентрическую

инверсию, и нормальной сестринской хроматидой.

В результате, рекомбинантные хроматиды несут дупликации и делеции.

Слайд 74у растений, и животных инверсия запирает кроссинговер, и кроссоверные гаметы не

передаются потомству.

у инверсионных гетерозигот инверсия запрещает выживание кроссоверных гамет после оплодотворения, если кроссинговер происходит в пределах инверсионной петли.

Когда рекомбинация затрагивает парацентрическую или перицентрическую инверсию, то 50% гамет оказываются абортивными, поэтому численность выживших зигот резко сокращается.

Слайд 75Транслокации
Перемещение участка одной хромосомы на другую называется транслокацией.
Реципрокная транслокация между хромосомами

4 и 20

Слайд 76При оплодотворении несбалансированных гамет, несущих транслокации, дупликации или делеции, обычно формируются

нежизнеспособные зиготы, а выживают 50% зигот, гетерозиготных по реципрокной транслокации.

Таким образом, у носителей транслокации наблюдается полустерильность.

Слайд 77Транслокации у человека: семейный синдром Дауна
Начиная с 1959 г., в человеческой

популяции было обнаружено множество транслокаций, среди которых часто встречаются транслокации с одним разрывом, затрагивающие короткие плечи негомологичных акроцентрических хромосом.

При этом фрагменты коротких плеч утрачиваются, а длинные плечи соединяются, формируя одну большую субметацентрическую или метацентрическую хромосому.

Такие транслокации, а также сами рекомбинантные хромосомы называют робертсоновскими.

Слайд 78Одна из робертсоновских транслокаций была описана в семье с синдромом Дауна.

Более

95% случаев этого заболевания связаны с трисомией по хромосоме 21.

В этих случаях вероятность появления в одной и той же семье второго ребенка с синдромом Дауна чрезвычайно мала.

Слайд 79семейный синдром Дауна связан с тем, что один из родителей несет

транслокацию 14/21.
У носителей такой транслокации хромосома 21 группы G транслоцированна на хромосому 14 группы D.
Такая транслокация не проявляется в фенотипе носителей, но в результате мейоза у них формируется 1/4 гамет с двумя хромосомами 21: одной нормальной и одной транслоцированной на хромосому 14.
После оплодотворения таких гамет зигота несет три хромосомы 21, что обуславливает синдром Дауна.
в кариотипе пробандов с семейныс синдромом Дауна и фенотипом, типичным по трисомии по хромосоме 21, содержится 46 хромосом.

Слайд 80Сайты ломкости хромосом у человека
В начале 70-х годов прошлого века при

исследовании метафазных хромосом в культуре человеческих клеток было обнаружено, что некоторые области хромосом в клетках, полученных от отдельных индивидов, не окрашивались специальными красителями.
В зависимости от линии клеток, неокрашенные промежутки встречались в разных участках хромосом.
Оказалось, что при культивировании клеток в отсутствие фолиевой кислоты или других необходимых веществ в этих районах наиболее часто происходят хромосомные разрывы, поэтому их назвали сайтами ломкости.

Схематическое изображение ломкого сайта FRAXA, связанного с синдромом Мартина — Белл

Слайд 81Природа повышенной ломкости не вполне ясна.

Возможно, в этих районах хромосом хроматин

не конденсирован.

Фактически все исследования сайтов ломкости выполнены на делящихся клетках in vitro, при этом выявилась корреляция между некоторыми заболеваниями, включая умственную отсталость и рак, и наличием определенных сайтов ломкости хромосом.

Слайд 82Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла)
Большинство сайтов ломкости не связано с какими-либо

заболеваниями.
у больных с синдромом ломкой Х-хромосомы, или синдромом Мартина-Белла такая ассоциация очевидна.
поражает около 1 из 1250 мужчин и 1 из 2500 женщин и наследуется по доминантному типу.
Для заболевания характерна умственная отсталость, которая проявляется у 80% мужчин-носителей ломкого сайта и у 30% женщин, несущих хотя бы одну ломкую Х-хромосому из двух.
Кроме умственной отсталости, для пораженных мужчин характерно узкое лицо, выдающийся вперед подбородок, увеличенные ушные раковины и яички.

Слайд 83В сайте ломкости Х-хромосомы локализован ген FMR-1 – один из генов,

нуклеотидная последовательность которых содержит многократно повторяющийся тринуклеотид.
Такие тринуклеотидные повторы характерны, например, и для хореи Генингтона.
Ген FMR-1 содержит повтор СGG в нетранслируемой области, примыкающей к кодирующей последовательности на 5’-конце.
У здоровых людей число повторов колеблется от 6 до 54,
у «носителей» синдрома – от 55 до 200.
У больных число повторов CGG превышает 200.

Слайд 84Считается, что при большом числе этих повторов (более 200) происходит метилирование

последовательности самого повтора и смежных с ним сайтов, что приводит к инактивации гена.

В норме ген FMR-1 кодирует РНК-связывающей белок, который обнаружен в головном мозге.

Расположени FMR1 гена

Слайд 85Интересно, что повторы CGG в сайте ломкости Х-хромосомы довольно нестабильны.
Индивиды, несущие

6 – 54 повтора, передают их своим потомкам равно как и носители из группы риска, имеющие 55 – 200 повторов, что увеличивает численность повторов у потомства.
Это явление антисипации приводит к тому, что проявление болезни в последующих поколениях тяжелее, чем в предыдущих, поскольку численность тринуклеотидных повторов из поколения в поколение нарастает.

Слайд 86Хотя точные механизмы тринуклеотидной экспансии не вполне ясны, уже известно несколько

факторов, влияющих на нестабильность таких повторов.

Оказалось, что экспансия повторов у больного ребенка (свыше 200 повторов CGG) происходит при передаче гена от матери-носителя (55 – 200 повторов), но не от отца.

Слайд 87Сайты ломкости хромосом и рак
В 1996 г. Карло Кроци и Кей

Хюбнер со своими коллегами обнаружили ассоциацию между аутосомным сайтом ломкости и заболеваемостью раком.

Они показали, что в клетках из опухоли легкого часто мутирует ген FHIT (fragile histidine traid), локализованный в ломком сайте хромосомы 3.

В линиях клеток, полученных из таких опухолей, были обнаружены делеции этого гена, возникшие в результате разрывов-воссоединений ДНК, которые приводят к его инактивации.

Слайд 88Ген FHIT находится в локусе FRA3B, который задействован также при раке

пищевода, прямой кишки и желудка.

Вследствие своей локализации в ломком сайте, ген FHIT особенно чувствителен к разрывам ДНК, индуцированным, например, канцерогенами.

Ошибки репарации этих разрывов могут привести к появлению специфических для рака мутаций.

Похожие презентации

Зоология позвоночных 497
Грибы. Где и чем живут 423
Птицы луга 277
Биогеоценозы, созданные человеком. Агроценоз 682
Рекорды в мире животных 358
Наша история. Сибирский хаски 220

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое ThePresentation.ru?

Это сайт презентаций, докладов, проектов, шаблонов в формате PowerPoint. Мы помогаем школьникам, студентам, учителям, преподавателям хранить и обмениваться учебными материалами с другими пользователями.

Для правообладателей

Яндекс.Метрика